楊宏梅,王燕燕

(1.三峽大學第一臨床醫(yī)學院藥劑科,宜昌 443003;2.湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院藥劑科,宜昌 443003)

四逆湯的藥理作用及其機制研究進展

楊宏梅1,2,王燕燕1,2

(1.三峽大學第一臨床醫(yī)學院藥劑科,宜昌 443003;2.湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院藥劑科,宜昌 443003)

四逆湯是《傷寒論》中著名方劑,在中醫(yī)臨床上已被廣泛應用。隨著醫(yī)藥學科的發(fā)展,對四逆湯的藥理作用及作用機制的研究也逐漸深入。該文從四逆湯對心血管的作用、抗休克作用、對糖尿病并發(fā)癥的作用、抗腫瘤作用、抗動脈粥樣硬化作用、對神經(jīng)系統(tǒng)的影響等藥理作用及其機制進行綜述,以期為以后的科研及臨床應用提供幫助。

四逆湯;藥理作用

四逆湯是漢代張仲景《傷寒論》中用于治療少陰虛寒證的主方,由附子、干姜、甘草組成。具有溫中祛寒、回陽救逆之效。在傳統(tǒng)中醫(yī)治療中,常用于危急重癥的治療。近年來,隨著現(xiàn)代醫(yī)學及藥理學技術的發(fā)展,四逆湯也被用于臨床常見病及疑難病的治療,并取得良好的效果。筆者就近年來有關四逆湯及加味四逆湯藥理作用及其機制研究作一綜述。

1 對心血管的作用

自古以來,四逆湯被公認為是溫補心腎陽虛的代表方劑?，F(xiàn)代臨床研究顯示四逆湯對改善心肌缺血-再灌注造成的損傷、治療心力衰竭、對抗急性缺血性心肌梗死、增強心肌收縮力以及治療冠心病、心絞痛方面具有良好的療效。

心肌舒縮功能下降是導致心排出量不足,不能滿足機體需要的重要原因,進而誘發(fā)心絞痛、冠心病及心力衰竭等,研究發(fā)現(xiàn)四逆湯含藥血清能明顯提高心肌收縮力。倪建新等[1]研究發(fā)現(xiàn)灌胃給予四逆湯后,含藥血清能顯著增強體外蛙心的心肌收縮力。其中末次給藥后90 min,采血分離的血清對體外蛙心的作用最強,表明四逆湯能增強體外蛙心的心肌收縮力。心肌收縮性下降與心肌興奮-收縮耦聯(lián)障礙關系密切,心肌的興奮是電活動,而收縮是機械活動,將兩者耦聯(lián)在一起的是鈣離子(Ca2+),心肌細胞內Ca2+濃度的變化在心臟舒縮功能方面起著重要作用。四逆湯可通過抑制鈣調磷酸酶-活化T細胞核因子3(CaN-NFAT3)信號轉導通路,降低鈣調磷酸酶活性,明顯提高心肌細胞內的鈣含量而起到抗心力衰竭的作用[2]。缺血后的心肌組織長期負荷易出現(xiàn)纖維化而進一步降低心肌收縮力,因此對抗心肌纖維化是預防心力衰竭進一步惡化的重要前提。廖火城等[3]利用背部皮下注射異丙腎上腺素5 mg·kg-1復制心肌纖維化大鼠模型,通過免疫組化法和實時-聚合酶鏈反應(real time-polymerase chain reaction,RT-PCR)法研究四逆湯對心肌纖維化大鼠Smad 2和Smad 7蛋白及基因表達的影響,研究表明四逆湯可以顯著下調Smad 2和上調Smad 7蛋白及基因表達,從而達到抗心肌纖維化的作用。同時,在心肌缺血-再灌注時,也應減輕缺血-再灌注對心肌的損傷,缺血-再灌注心肌損傷發(fā)生機制主要與自由基的產(chǎn)生有關。大量自由基的產(chǎn)生,如一氧化氮(nitrogen monoxidum,NO)、氯自由基、甲基自由基等會破壞膜的正常結構,損傷肌纖維蛋白、破壞核酸及染色體,因此清除自由基可有效防治缺血-再灌注損傷。錢國強[4]以正交設計法篩選當歸四逆湯中甘草酸、阿魏酸、芍藥苷、肉桂酸4種單體抗心肌缺血-再灌注損傷大鼠心肌微血管內皮細胞損傷的最佳組合:甘草酸50 mg·kg-1,阿魏酸400mg·kg-1,芍藥苷100 mg·kg-1,肉桂酸400 mg·kg-1,并且發(fā)現(xiàn)其抗心肌缺血-再灌注損傷的機制是通過增強內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)蛋白磷酸化,激活eNOS/NO信號通路,并上調eNOSmRNA的表達,下調誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)mRNA和iNOS蛋白的表達,調節(jié)缺血-再灌注損傷模型中微血管內皮細胞損傷功能來實現(xiàn)的。藺建軍[5]以急性心肌梗死大鼠模型為研究對象,探討四逆湯抗大鼠急性心肌缺血動態(tài)藥理效應,結果顯示四逆湯可顯著降低急性心肌梗死大鼠模型血漿中肌酸激酶(creatine kinase,CK)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的含量,同時可提高血漿中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的活性。表明四逆湯能夠有效地清除氧自由基,減少自由基損壞性因子,減輕脂質過氧化反應,減少心肌酶的釋放,改善缺血心肌的灌流,對大鼠缺血心肌具有積極明顯的保護作用,并且通過各組間相關分析顯示,降低炎性因子TNF-α含量也是四逆湯抗心肌缺血的重要機制之一。在臨床試驗中,朱晨[6]通過128例臨床樣本比較四逆湯與阿魏酸鈉治療冠心病心絞痛的療效。四逆湯治療后的心電圖顯示:缺血段下移,治療后T波超過50%變淺或上升＞0.1 mV,心絞痛的發(fā)作次數(shù)較治療前縮減至50%～90%,心絞痛癥狀及體征基本消失;四逆湯組射血前期/左室射血期、心輸出量和左室射血分數(shù)值遠遠優(yōu)于對照藥物阿魏酸鈉組,并且整個治療過程未出現(xiàn)明顯不良反應,治療總有效率亦明顯提高,表明四逆湯可明顯抑制冠心病心絞痛的發(fā)作且能改善心功能狀況。

2 抗休克作用

四逆湯是《傷寒論》中回陽救逆的著名方劑,厥陰病之表熱里寒、下利、大汗、手足厥冷等,均可使用四逆湯治療。多項臨床及藥理研究亦表明,四逆湯對多種休克具有一定的治療作用,其作用機制相關的藥理研究主要集中于改善微循環(huán)、糾正下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)軸的抑制狀態(tài)、促進內皮細胞釋放前列環(huán)素(prostacyclin,PGI2)、抑制細菌移位等方面。

休克是一種或多種原因誘發(fā)的組織灌注不足所導致的臨床綜合征,按其病因分類可分為過敏性休克、感染性休克等。休克的治療原則上應盡早去除病因、迅速恢復有效循環(huán)血量、糾正微循環(huán)障礙、增強心肌功能,恢復人體正常代謝。代蓉等[7]通過皮下注射10 mg·kg-1皮質酮造成HPA軸抑制大鼠模型,在HPA軸抑制模型基礎上皮下注射脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)4 mg·kg-1造成感染性休克模型,觀察四逆湯對感染休克小鼠休克前后血壓變化。研究發(fā)現(xiàn),給予四逆湯后,大鼠平均動脈壓下降率顯著低于模型對照組(P＜0.05),與陽性藥物地塞米松相當。其作用機制與改善HPA軸抑制大鼠腎上腺被膜皺縮,球狀帶細胞、束狀帶細胞體積縮小、數(shù)目減少,胞質內脂滴空泡增多的狀況有關。陳蘭英等[8]通過定血量放血的方法建立失血性休克模型,研究四逆湯對失血性休克大鼠腸黏膜損傷及菌群移位藥效學影響。結果顯示,與模型對照組相比給予四逆湯后休克大鼠腸黏膜病理學改變得到顯著改善,細菌培養(yǎng)計數(shù)、內毒素及D-乳酸含量顯著減少,血漿總一氧化氮合成酶(t-NOS)顯著減少,TNF-α有降低趨勢。結果表明,四逆湯能夠抑制腸道菌移位,減輕腸黏膜損傷,其作用機制可能與抑制t-NOS,TNF-α有關。葛迎春等[9]體外培養(yǎng)家兔血管內皮細胞,用125I標記6-酮-PGF1α濃度的放射免疫方法,在低氧條件下,測定四逆湯對內皮細胞釋放的前列環(huán)素代謝產(chǎn)物6-酮-PGF1α的含量的影響,結果顯示在病理狀態(tài)下,四逆湯對內皮細胞釋放PGI2表現(xiàn)出良好的配伍增效關系,從而對休克狀態(tài)下PGI2產(chǎn)生減少有一定的改善作用。由此可見,四逆湯抗休克作用主要與恢復有效循環(huán)(升高血壓)、去除病因(減輕感染)、改善微循環(huán)有關。

3 對糖尿病并發(fā)癥的作用

糖尿病的周圍神經(jīng)病變是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一,起病隱匿,進展緩慢,臨床表現(xiàn)不一,處理較為困難。近年來有關研究報道了當歸四逆湯對治療糖尿病周圍神經(jīng)病變有著良好的療效。

目前,當歸四逆湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究多停留于臨床觀察,商鐵剛等[10]通過計算機檢索1970年至2010年間當歸四逆湯與西藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的有效性的相關文獻,納入臨床隨機對照試驗10篇,共有患者759例。結果表明:在臨床總有效率方面,當歸四逆湯與甲鈷胺(商品名:彌可保)比較[RR=1.35,95%CI(1.19,1.54)],差異有統(tǒng)計學意義。表明當歸四逆湯單用或與其他西藥聯(lián)用比單用西藥在臨床總有效率上有一定優(yōu)勢。張雪英等[11]將58例患者按隨機法分為對照組和治療組。對照組予以胰島素治療及飲食控制運動鍛練治療,治療組加用當歸四逆湯。4周后對兩組臨床癥狀積分及踝肱指數(shù)進行比較。結果發(fā)現(xiàn)治療組的臨床癥狀積分較對照組有明顯改善(P＜0.05),證實當歸四逆湯對改善糖尿病下肢血管病變患者的臨床癥狀,提高生活質量,有較好的效果,優(yōu)于單純進行西醫(yī)治療者。李旭[12]將68例患者分為對照組和治療組,對照組給予維生素B1和維生素B6各100 mg,肌內注射,治療組在對照組的基礎上加用加味當歸四逆湯,在給藥15 d后通過觀察腱反射、膝反射、自覺證狀、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓淺神經(jīng)傳導速度、血液流變學指標,血、尿、便常規(guī)及肝、腎功能,不良反應等指標,評價加味當歸四逆湯聯(lián)合西藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效。結果發(fā)現(xiàn),加味當歸四逆湯聯(lián)合西藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變優(yōu)于單純西藥治療,能改善降低血液流變學指標,改善血管內皮功能及神經(jīng)營養(yǎng),未見明顯不良反應,安全、有效,有臨床推廣及科學研究價值。房顯輝等[13]選取80例糖尿病患者,在糖尿病基礎治療同時,給予口服當歸四逆湯,以甲鈷胺片為對照藥物,通過總有效率、神經(jīng)傳導速度、血液流變學、紅細胞醛糖還原酶活性(RBC-AR)、鈉鉀泵(Na+-K+-ATPase)的指標分析,發(fā)現(xiàn)當歸四逆湯治療前后血中呈現(xiàn)RBC-AR明顯下降,Na+-K+-ATPase明顯上升(P＜0.05),與對照組治療前后RBC-AR、Na+-K+-ATPase比較,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05),表明當歸四逆湯能影響多元醇通路,有效改善糖尿病周圍神經(jīng)病變的代謝紊亂,對糖尿病周圍神經(jīng)病變治療有顯著療效。而當歸四逆湯改善糖尿病周圍神經(jīng)病變的其他機制仍有待研究。

4 抗腫瘤作用

現(xiàn)代中醫(yī)腫瘤學的研究認為“陽虛毒結”是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的一個重要機制,四逆湯作為溫陽法的代表方,對Hepa1-6肝癌細胞、Lewis肺癌細胞、S180鼠肉瘤細胞株等具有明顯的抑制作用,并且對化療期間免疫系統(tǒng)亦具有一定的保護作用。

目前抗腫瘤藥物主要通過誘導腫瘤細胞凋亡、細胞毒作用、抑制腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移而發(fā)揮抗腫瘤作用。而四逆湯抗腫瘤作用主要是通過提高宿主免疫力、抑制腫瘤細胞增殖并誘導其凋亡實現(xiàn)的。陳嘉璐等[14-15]利用細胞培養(yǎng)技術、四甲基偶氮唑鹽[3-(4,5)-dimethylthiahiazo(-z-y1)-3,5-diphenytetrazoliumromide,MTT]法、整體小鼠移植瘤實驗等從整體及細胞水平評價四逆湯對肝癌細胞增殖的抑制作用,結果發(fā)現(xiàn)四逆湯治療后,肝癌荷瘤小鼠體質量無明顯下降,胸腺指數(shù)與化療小組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。四逆湯對小鼠肝癌實體瘤生長抑制率大于30%,單純從抑瘤率來看,中西結合組更具優(yōu)勢。四逆湯對Hepal-6肝癌細胞的抑制作用在濃度50 mg·kg-1達到最大,濃度增加,作用變化不大,對Hepal-6肝癌細胞的抑制率＞88%,并且能阻滯肝癌細胞于G2/M期。通過Tunnel法檢測細胞凋亡、Western blot測定p53蛋白的表達,表明四逆湯對肝癌的抑制作用以及降低腫瘤惡性程度的作用與上調肝癌組織p53蛋白的表達,促進肝癌細胞凋亡有關。文志勇等[16]以S180荷瘤小鼠為載體,通過腫瘤質量、荷瘤小鼠細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic lymphocyte,CTL),自然殺傷(natural kill,NK)細胞殺傷活性以及荷瘤小鼠血中白細胞介素(interleukin,IL)-23、TNF-α含量評價四逆湯抗腫瘤的作用。研究發(fā)現(xiàn)四逆湯70%醇提物組與復方環(huán)磷酰胺組在瘤重抑制率方面差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);四逆湯70%醇提物組小鼠CTL細胞活性及NK細胞殺傷活性明顯高于模型對照組(P＜0.05),四逆湯組中IL-23和TNF-α含量亦明顯高于模型對照組,表明四逆湯能明顯提高荷瘤小鼠的免疫功能。高靜東等[17]采用正交設計確定四逆湯中附子、干姜、炙甘草的不同配伍,將Lewis肝癌小鼠分為17組,連續(xù)15 d給予四逆湯,通過抑瘤率、肺表面轉移瘤結節(jié)數(shù)、血清血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)變化研究四逆湯對Lewis細胞抑制作用的影響。結果表明四逆湯抗肺癌機制與抑制Lewis肺癌小鼠肺表面轉移瘤結節(jié)數(shù),降低血清中VEGF的表達有關。并且當四逆湯中附子、干姜、炙甘草以3∶1∶6的比例配伍時對Lewis肺癌小鼠細胞增殖抑制最明顯。

5 抗動脈粥樣硬化作用

動脈粥樣硬化是導致心腦血管疾病的重要危險因素,是危害人類身體健康及生活質量的主要疾病之一。目前關于四逆湯抗動脈粥樣硬化的研究主要集中在氧化損傷方面。

陳選等[18]通過高脂飼料喂養(yǎng)及免疫損傷法建立兔高脂血癥并發(fā)動脈粥樣硬化模型,以阿托伐他汀為陽性對照,運用原位雜交法檢測四逆湯對兔動脈粥樣硬化斑塊中基質金屬蛋白酶(matrixmetallo proteinases,MMP)-2和MMP-9 mRNA表達的影響。結果顯示四逆湯各劑量組和阿托伐他汀組動脈粥樣硬化斑塊中MMP-2、MMP-9 mRNA的表達明顯低于模型對照組(P＜0.05),表明四逆湯各劑量組和阿托伐他汀組均能清除氧自由基及抑制脂質過氧化反應,抑制兔動脈粥樣硬化斑塊中MMP-2、MMP-9 mRNA的表達,從而達到穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的作用。黑子清等[19]研究也顯示四逆湯可顯著降低動脈粥樣硬化新西蘭大耳白兔小主動脈斑塊面積與及厚度,降低血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglycerides,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(lowdensitylipoprotein cholesterol,LDL-C)、載脂蛋白B(apoB),降低MDA的含量,與模型對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。黃河清等[20]運用喂飼高脂飼料造家兔實驗性動脈粥樣硬化模型,通過分析各組主動脈粥樣斑塊面積、脂代謝及血管內皮氧化損傷指標,如SOD活性、MDA含量、NO含量、內皮素(endothelin,ET)濃度,比較四逆湯與維生素E抗血管內皮功能氧化損傷與防治家兔實驗性動脈粥樣硬化的作用。結果表明:四逆湯中劑量與大劑量治療組則能顯著提高血漿SOD活性、血清NO含量,降低血漿MDA含量和血漿ET濃度(P＜0.05),維生素E組雖能降低血漿ET濃度和血漿MDA含量,提高血清NO含量,但對血漿SOD活性無影響。研究顯示四逆湯對實驗性動脈粥樣硬化抗血管內皮的氧化損傷、減輕主動脈脂質斑塊的綜合作用優(yōu)于抗氧化劑維生素E。

6 對神經(jīng)系統(tǒng)的影響

四逆湯有明顯的抗大腦老化及抗氧自由基作用,對學習記憶能力的改善以及精神病的治療有著積極的作用。

李建華等[21]通過腹腔注射硝普鈉后反復夾閉及再通雙側頸總動脈復制血管性癡呆大鼠模型。連續(xù)給予四逆湯28 d后進行Y-迷宮、水迷宮實驗對大鼠進行行為學檢測,并進行腦組織中NOS,NO含量及谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)活性的測定。結果發(fā)現(xiàn):四逆湯組與模型對照組比較錯誤反應次數(shù)明顯減少,全天總反應時間明顯縮短(P＜0.05),潛伏期和總路程均縮短。四逆湯組與模型對照組比較大腦皮質及海馬區(qū)NOS和NO的含量顯著下降(P＜0.01),GSH-Px活性明顯升高(P＜0.01)。研究表明四逆湯改善血管性癡呆大鼠大腦功能的機制可能與提高腦組織GSH-Px活性,降低NOS及NO含量,增強抗氧化能力有關。張鵬等[22]探討四逆湯含藥血清治療早老性癡呆的作用機制,結果提示四逆湯含藥血清能夠改善快速老化小鼠(SAM-P/8)的學習和記憶能力,減少早老性癡呆模型小鼠的包涵體數(shù)量,增加大腦皮質及海馬區(qū)神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF)的含量,對早老性癡呆具有較好防治作用。丁德正[23]從中醫(yī)理論分析精神分裂癥、分裂情感性精神病、強迫性神經(jīng)癥、隱匿性憂郁癥以及腦外傷性精神病的病例,認為當歸四逆湯養(yǎng)血通脈,溫經(jīng)散寒,對血虛寒凝,血脈不暢之精神疾病效果顯著。

7 其他

四逆湯對改善硬皮病癥狀、提高抗缺氧及抗寒能力、鎮(zhèn)痛等方面也具有明顯的作用。

王振亮等[24]在小鼠背部皮內注射200 mg·kg-1博來霉素溶液,每天1次,連續(xù)3周復制硬皮病模型,通過分析小鼠背部注射區(qū)皮組織中結締組織生長因子(connective tissue growth factor,CTGF)和轉化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)的含量及病理結構探討四逆湯抗硬皮病作用機制。結果顯示,給予當歸四逆湯后硬皮病小鼠膠原纖維排列較疏松,真皮層變薄,血管壁較薄,毛囊增加,脂肪層出現(xiàn),炎性細胞明顯減少,且CTGF和TGF-β的含量顯著低于模型對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。研究表明四逆湯防治皮膚纖維化的作用與降低硬皮病小鼠皮膚組織中CTGF和TGF-β的含量有關。

范林乾等[25]給予小鼠灌胃四逆湯測定小鼠在常壓缺氧條件下的存活時間和冰水持續(xù)游泳時間,并測定常壓缺氧條件下小鼠血漿SOD活性,血漿MDA含量以及冰水游泳后小鼠血漿中NO和ET的含量。研究發(fā)現(xiàn)四逆湯都能提高小鼠耐缺氧和抗寒冷能力,其作用與陽性對照藥諾迪康相當,而其機制與在常壓缺氧條件下提高血漿SOD活力,降低MDA含量,減少自由基對肌體的損傷;在低溫條件下,增加血漿中NO含量,減少ET含量,從而維持小鼠血壓穩(wěn)定有關。當歸四逆湯在臨床上還被用于治療原發(fā)性痛經(jīng)。

齊峰等[26]通過股部皮下注射己烯雌酚及縮宮素復制痛經(jīng)模型大鼠,連續(xù)10 d給予四逆湯,以布洛芬緩釋膠囊(商品名:芬必得)作為陽性對照,用放免法檢測各組大鼠脾臟NK細胞活性和子宮內膜中PGE2和PGF2a含量。結果表明,四逆湯組與模型對照組比較,大鼠脾臟NK細胞活性差異有統(tǒng)計學意義(P＜0. 01),提示各治療組均有提高大鼠NK細胞活性的作用;四逆湯可降低大鼠子宮內膜中PGE2a含量,并增加大鼠子宮內膜中PGE2含量,與模型對照組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。研究顯示當歸四逆湯治療原發(fā)性痛經(jīng)的機制與提高脾臟NK細胞活性、降低子宮內膜中PGE2a含量和增加PGE2含量的作用有關。

8 結束語

綜上所述,雖然四逆湯具有多種藥理活性,有較高的藥用和保健價值,但在臨床應用時,仍應嚴格遵循中醫(yī)辯證施治的原則,以促進四逆湯的合理應用,減少藥物不良反應。同時,應進一步加強對四逆湯藥理作用的機制研究,如對糖尿病周圍神經(jīng)病變的藥理作用機制等。隨著中藥藥理學的不斷發(fā)展及藥理與植化研究的有機結合,對四逆湯的藥理研究將逐步深入到分子、細胞、亞細胞、基因水平,將為臨床應用提供重要參考,也將進一步拓寬四逆湯的臨床應用范圍。

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DOI 10.3870/yydb.2014.10.026

R289

A

1004-0781(2014)10-1348-05

2013-09-26

2013-12-19

楊宏梅(1972-),女,湖北宜昌人,主管藥師,學士,主要從事中草藥化學。電話:0717-6487925,E-mail:YangHMei2012@163.com。

王燕燕(1964-),女,湖北宜昌人,主任藥師,碩士生導師,博士,主要從事中藥藥效學、醫(yī)院藥學研究。電話: 0717-6487741,E-mail:wangyy1001@163.com。