李立青，宋瑞華，趙春海，王曉玲(綜述)，祝 揚(yáng)(審校)

(解放軍第二六一醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100094)

精神分裂癥是破壞性很強(qiáng)的精神疾患，每1000人中有7人存在患病風(fēng)險(xiǎn)，每1000人中有4個(gè)終生患病，精神分裂癥發(fā)病多始于青春期和成年早期，兒童期和>50歲的人群發(fā)病極少[1-2]。盡管男女發(fā)病率相似，但是男性發(fā)病更早且更嚴(yán)重[3]。精神分裂癥人群的病死率是一般人群病死率的2.6倍，主要原因與患病早期患者自殺及晚期患者存在心血管疾病并發(fā)癥有關(guān)[4]。

精神分裂癥的發(fā)生通常是一個(gè)慢長(zhǎng)的過程，認(rèn)知障礙在大多數(shù)病例中會(huì)出現(xiàn)，主要以幻覺、錯(cuò)覺等陽性體征為特點(diǎn)，還存在感情淡漠，少言寡語，對(duì)任何事都沒興趣等消極癥狀，語言和行為紊亂，嚴(yán)重情緒癥狀還包括躁狂和抑郁。目前還沒有精神分裂癥的診斷性試驗(yàn)，其診斷依賴于臨床觀察和自我敘述。值得注意的是，20世紀(jì)開始的流行病學(xué)研究以及新研究成果和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的出現(xiàn)，都顯示出精神分裂癥遺傳因素的重要性。

1 表型難題

雙相障礙、精神分裂癥樣紊亂以及精神分裂癥在一些表型方面是相同的，其癥狀與治療藥物也大致相同。區(qū)分三者的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前并不可靠，區(qū)分特殊時(shí)期的情感障礙與精神分裂樣癥狀的標(biāo)準(zhǔn)也不易界定，且在不同分類系統(tǒng)中，診斷標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同[5-6]。

2 遺傳復(fù)雜

目前對(duì)于精神分裂癥分子機(jī)制的研究還很不完善。精神分裂癥的生物學(xué)內(nèi)容要比想像中復(fù)雜，其與簡(jiǎn)單的遺傳學(xué)疾病無法比較。用一個(gè)或幾個(gè)常見基因解釋其遺傳性，并通過基因組的掃描檢測(cè)證實(shí)是不現(xiàn)實(shí)的。人類應(yīng)該驚訝精神分裂癥如此復(fù)雜，因?yàn)榇竽X比身體上任何其他器官都要復(fù)雜[7]。在人體中，神經(jīng)元及其連接的數(shù)量是巨大的。特殊的顯微病理生理學(xué)研究的缺乏，導(dǎo)致無法進(jìn)入精神分裂癥分子水平的研究。

精神分裂癥作為一種多基因遺傳病，存在許多病理學(xué)變化。隨著研究的深入，對(duì)復(fù)雜遺傳疾病的理解進(jìn)一步加深。如果多個(gè)基因與一種疾病相關(guān)的話，那么其中一個(gè)基因就與疾病的一種小的顯性改變有關(guān)。個(gè)人患病風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)無診斷預(yù)測(cè)價(jià)值，許多風(fēng)險(xiǎn)判斷可能隨著大量流行病學(xué)研究而發(fā)生變化。相關(guān)基因之間、其產(chǎn)物之間以及與環(huán)境危險(xiǎn)因子之間的相互作用是無確定性的?；蚪M研究的數(shù)據(jù)顯示，遺傳學(xué)方面相互作用的研究結(jié)果還不明確，目前的證據(jù)僅提示精神分裂癥突變譜由常見突變和稀有突變組成[8]。復(fù)雜疾病并非來自于個(gè)體基因功能的不正常，而是來自于整個(gè)分子網(wǎng)絡(luò)的功能障礙，這種理論是否適用于精神分裂癥還有待于驗(yàn)證。

傳統(tǒng)觀念上，DNA序列的變化是造成精神分裂癥的唯一原因，但雙胞胎研究顯示，可能存在外在原因?qū)е戮穹至寻Y[9]。實(shí)驗(yàn)胚胎學(xué)研究顯示，一些顯性的變化不能用DNA序列變化來解釋，通過單卵雙胞胎精神分裂癥的研究得出了一些解釋，但因?yàn)榉椒▽W(xué)上的困難還不能證實(shí)[10]。

3 環(huán)境因素影響

精神分裂癥的發(fā)病率不受時(shí)間、地點(diǎn)的影響，這一長(zhǎng)期被廣泛接受的理論近期被證明是錯(cuò)誤的[11]。新的病理生理學(xué)研究顯示，特殊的環(huán)境因素使患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，這些因素包括各種產(chǎn)科綜合征、在城市出生或居住、饑餓、遷徙生活以及季節(jié)作用[11-12]。病理生理學(xué)證據(jù)提示，出現(xiàn)過大腦缺氧或圍生期綜合征者，年齡增長(zhǎng)也是危險(xiǎn)因素[13]?？傊?，環(huán)境危險(xiǎn)因素非常多，而且還在增加，大量危險(xiǎn)因素在病情發(fā)展早期起作用，但環(huán)境危險(xiǎn)因素甚至災(zāi)難性事件(如饑荒)對(duì)個(gè)人的影響相對(duì)很小。盡管環(huán)境危險(xiǎn)因素和精神分裂癥之間的病理生理學(xué)聯(lián)系還不確定，特殊的環(huán)境因素與精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加很可能相關(guān)，但這一點(diǎn)還需證實(shí)[14]。對(duì)基因與環(huán)境相互作用的理解是揭示精神分裂癥生物學(xué)特點(diǎn)所必須的。

4 家族性是精神分裂癥的典型特征

Gejman等[15]指導(dǎo)了精神分裂癥第一次系統(tǒng)的家族研究，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不能用簡(jiǎn)單的單基因孟德爾遺傳規(guī)律分析，研究顯示，如果一個(gè)孩子的父母患有精神分裂癥，那么他比普通人患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)提高10倍。

5 雙胞胎研究

雙胞胎研究揭示了單卵雙胞胎之間的差異來源于環(huán)境，雙受精卵雙胞胎之間的差異來源于遺傳與環(huán)境。上一代雙胞胎患病后，下一代雙胞胎患病的符合率和可能性是相同的。遺傳就是遺傳因子變化的比例[16]。單卵雙胞胎患精神分裂癥的符合率為40%～50%，而遺傳學(xué)評(píng)估是80%[17]。需要注意的是，遺傳本質(zhì)上不是疾病原因而是特殊人群疾病變異的原因。德國(guó)、英國(guó)和日本同時(shí)期的研究顯示，患精神分裂癥和患精神分裂癥相關(guān)障礙的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于未感染的和感染的單卵雙胞胎的后代是相似的，這提示攜帶可遺傳的精神分裂癥基因感染的雙胞胎雖存在風(fēng)險(xiǎn)，但不表達(dá)疾病[18]。最近有研究認(rèn)為，DNA甲基化的差異可能是單卵雙胞胎差異的原因，提示精神分裂癥受環(huán)境危險(xiǎn)因素的影響[18-19]。

6 收養(yǎng)研究

收養(yǎng)研究可以在方法學(xué)上撇開環(huán)境對(duì)基因的影響，研究被精神分裂癥父母收養(yǎng)的子女的患病風(fēng)險(xiǎn)是否升高。研究顯示，無論子女是在父母發(fā)病前被收養(yǎng)還是發(fā)病后被收養(yǎng)，也不管是養(yǎng)父母還是父母，這類人群的患病風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)升高[20]。風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移是生物學(xué)上的關(guān)系，而不是收養(yǎng)關(guān)系。研究顯示，未患精神分裂癥的養(yǎng)父母收養(yǎng)患病子女與患精神分裂癥父母的子女的患病風(fēng)險(xiǎn)相似；而且如果父母無精神分裂癥而養(yǎng)父母患病，子女患病風(fēng)險(xiǎn)也不會(huì)升高[21]。研究被收養(yǎng)的精神分裂癥患者和被收養(yǎng)的正常人，對(duì)照研究結(jié)果提示，被收養(yǎng)的精神分裂癥患者的親生父母家與正常對(duì)照的親生父母家相比，精神分裂癥和精神分裂癥樣癥狀發(fā)生率高；另外，在收養(yǎng)家庭中患病的被收養(yǎng)者與正常的被收養(yǎng)者的發(fā)病率相似，且都較低[22-23]。

7 與達(dá)爾文遺傳理論相悖

8 相關(guān)基因研究

大約有800個(gè)基因與精神分裂癥相關(guān)，這使精神分裂癥成為用候選基因研究最多的一種精神障礙[27]。不幸的是，到目前為止沒有一個(gè)被認(rèn)為是完全確定的結(jié)果。由于樣本經(jīng)常缺乏充分統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或研究結(jié)果不能復(fù)制而使其價(jià)值不高。在一個(gè)全面研究最重要的候選基因的試驗(yàn)中，1870例樣本作了DISC1、DTNBP1、NRG1、DRD2、HTR2A COMT等基因的基因分型，并與2002例歐洲血統(tǒng)標(biāo)本進(jìn)行對(duì)照研究[28]，789個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)通過研究未發(fā)現(xiàn)與精神分裂癥相關(guān)，有些位點(diǎn)只在小樣本研究中與精神分裂癥相關(guān)。用少量標(biāo)本和比較寬的統(tǒng)計(jì)門檻很可能導(dǎo)致不可復(fù)制的觀察結(jié)果。

9 基因組范圍相關(guān)研究

基因組范圍研究已被證實(shí)，對(duì)于處理復(fù)雜顯性疾病具有非常重要的意義。基因組范圍研究涉及所有的基因區(qū)及非基因區(qū)，而不管它們是否包含在所猜測(cè)的某些基因區(qū)中。因?yàn)閷?duì)人類整個(gè)基因組具有更廣泛的覆蓋，因此較以前的方法在尋找復(fù)雜疾病易患性位點(diǎn)上更成功。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)732個(gè)基因在基因組水平被報(bào)道與一個(gè)或多個(gè)復(fù)雜疾病顯性相關(guān)，部分相關(guān)性已經(jīng)被證實(shí)?；蚪M范圍相關(guān)研究基于遺傳連鎖規(guī)律，在兩個(gè)或多個(gè)非任意等位基因的統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)相關(guān)，特征性的在短距離的遺傳標(biāo)記之間相關(guān)[29]。延伸到大的范圍，人類基因組計(jì)劃使得基因組范圍相關(guān)研究成為可能，在單核苷酸多態(tài)性分型與DNA測(cè)序中，大的進(jìn)步是人類基因組計(jì)劃的延續(xù)，微陣列使得可以快速和準(zhǔn)確地在基因組范圍分型，做出一幅遺傳變異的圖譜，包括歐洲、亞洲和非洲血統(tǒng)[30]。

10 小 結(jié)

遺傳因素在精神分裂癥的病因中具有重要意義，而環(huán)境因素對(duì)精神分裂癥的發(fā)病中亦起著不可忽視的作用，在精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要作用。精神分裂癥的致病基因目前還沒有明確,可能涉及到多個(gè)基因。一般認(rèn)為精神分裂癥符合多基因遺傳規(guī)律，但個(gè)別家系中表現(xiàn)出不完全顯性的遺傳方式。環(huán)境因素如精神、營(yíng)養(yǎng)等在發(fā)病中也有一定的影響。因此，精神分裂癥還無法通過基因檢測(cè)來診斷或排除。

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