張 珺，程月發(fā)

(河北聯(lián)合大學(xué)冀唐學(xué)院，河北唐山063300)

1 指紋圖譜技術(shù)應(yīng)用于丹參制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的重要性

質(zhì)量控制是中藥現(xiàn)代化的重要內(nèi)容，也是中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸問(wèn)題?，F(xiàn)行的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要包括性狀鑒別、顯微鑒別、理化鑒別及對(duì)某些藥材的1～2個(gè)指標(biāo)成分進(jìn)行含量測(cè)定［1］。然而，中醫(yī)理論強(qiáng)調(diào)整體效應(yīng)，重視多個(gè)化學(xué)成分在藥效上的協(xié)同作用，僅以少數(shù)成分作為定性、定量的指標(biāo)遠(yuǎn)不能從整體上反映藥材的質(zhì)量，因此建立從整體上綜合評(píng)價(jià)中藥質(zhì)量的方法是尤為重要的。近年來(lái)，將中藥指紋圖譜用于中藥質(zhì)量控制已成為人們的共識(shí)［2～4］。如美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐盟醫(yī)藥管理局(EMA)均在有關(guān)植物草藥指南中將指紋圖譜作為混合物的質(zhì)量控制方法［5，6］;我國(guó)國(guó)家藥典委員會(huì)發(fā)布的“2010年版《中國(guó)藥典》中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究制定技術(shù)要求”，明確將中藥指紋圖譜作為中藥鑒別和質(zhì)量評(píng)價(jià)的一種方法，并對(duì)中藥指紋圖譜分析方法的建立、方法的驗(yàn)證、數(shù)據(jù)處理和計(jì)算分析等提出了具體要求(見(jiàn)國(guó)藥典中發(fā)［2008］349號(hào)文件)。由此可見(jiàn)，采用指紋圖譜質(zhì)控技術(shù)，有望顯著改善中藥現(xiàn)代化的內(nèi)涵，提高中藥生產(chǎn)的現(xiàn)代化程度。

丹參作為傳統(tǒng)中藥，具有活血化瘀、涼血消癰和清心除煩的功效。其中有效成分主要包含兩大類:具有水溶性的酚酸類成分和脂溶性的二萜醌類成分，其成方制劑在臨床上應(yīng)用廣泛。目前，市場(chǎng)上的丹參劑型品種較多，主要分為兩大類，一類是只以丹參藥材入藥，包括丹參片、丹參注射液、丹參膠囊和丹參顆粒等;另一類以丹參為君藥，由丹參、三七等中藥組成，包括復(fù)方丹參片、復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方丹參顆粒、香丹注射液、丹參粉針劑、冠心丹參片和冠心丹參膠囊等?！吨袊?guó)藥典》2010年版(一部)收錄的丹參制劑有丹參片、復(fù)方丹參片、復(fù)方丹參滴丸和復(fù)方丹參顆粒，其中丹參片、復(fù)方丹參片和復(fù)方丹參顆粒是以丹參酮IIA和丹酚酸B的含量作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的，而復(fù)方丹參滴丸以丹參素的含量為質(zhì)控指標(biāo)［1］。然而現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明丹參制劑中很多化學(xué)成分藥效都十分顯著［7～9］，不能忽略其中各種不同性質(zhì)成分的藥效作用，因此很難從一種或幾種指標(biāo)成分的含量來(lái)評(píng)價(jià)丹參制劑的質(zhì)量。另外，近幾年由于丹參制劑的無(wú)序開發(fā)加大了其質(zhì)量監(jiān)管難度，在調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)同一種指標(biāo)成分在不同廠家或同一廠家生產(chǎn)的不同批次的丹參制劑中含量差別較大。在本實(shí)驗(yàn)室的研究中也發(fā)現(xiàn)丹參膠囊中的一些成分如丹酚酸B、丹參素等在不同或同一廠家生產(chǎn)的不同批次的藥品中含量存在一定差異［10，11］。顯然，現(xiàn)行的丹參制劑相關(guān)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)是亟需改進(jìn)的，建立一種新方法來(lái)全面有效評(píng)價(jià)丹參制劑的質(zhì)量體系是十分必需的。現(xiàn)今公認(rèn)中藥指紋圖譜技術(shù)是在現(xiàn)有條件下對(duì)中藥材、中成藥進(jìn)行質(zhì)量控制的最好解決方法，尤其在現(xiàn)階段中藥的有效成分絕大多數(shù)沒(méi)有明確，采用中藥指紋圖譜的方式，可以有效地表征中藥質(zhì)量和穩(wěn)定性，還能夠反映不同批次藥物制品間質(zhì)量的穩(wěn)定性和一致性［12］。該項(xiàng)技術(shù)已逐漸被應(yīng)用于建立丹參及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)方法研究中［13～15］。

2 不同丹參劑型的指紋圖譜在中藥質(zhì)量控制方面研究現(xiàn)狀

目前，在中藥質(zhì)量控制方面主要以中藥化學(xué)指紋圖譜中的色譜指紋圖譜特別是HPLC-DAD首選方法［4，14］，針對(duì)不同的丹參劑型進(jìn)行研究。

2.1 丹參注射液指紋圖譜 丹參注射液主要由丹參藥材加工而成，為部頒標(biāo)準(zhǔn)收載品種。該劑型主要成分為水溶性的酚酸類化合物，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅以非主要活性成分原兒茶醛的含量作為質(zhì)控指標(biāo)，為完善其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，一些研究采用指紋圖譜的方法來(lái)評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量。施超歐等［16］在早前利用LCMS法建立了丹參注射液的HPLC圖，通過(guò)對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)品及質(zhì)譜分析確認(rèn)了樣品中5個(gè)水溶性成分，并指出其所測(cè)得丹參注射液中沒(méi)有脂溶性成分，主要成分為水溶性的多羥基酚酸類化合物。雖然由于實(shí)驗(yàn)方法的局限性沒(méi)有確認(rèn)出更多的化學(xué)成分，但是這一研究為后來(lái)建立丹參注射液HPLC指紋圖譜的色譜條件提供參考依據(jù)。陶金成等［17］測(cè)定了不同廠家不同批次的復(fù)方丹參注射液的指紋圖譜，確立了19個(gè)共有峰，并指認(rèn)了丹參素、原兒茶醛及丹酚酸B的色譜峰，該指紋圖譜特征明顯，指紋圖譜分析結(jié)果表明不同廠家的注射液中特征成分含量差異較大，有的甚至不符合相關(guān)規(guī)定。由此看出，加強(qiáng)中藥注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制和統(tǒng)一是非常必要的。李婧等［18］在丹參注射液指紋圖譜研究中，確立了20個(gè)共有峰，并指認(rèn)出5個(gè)特征的水溶性成分，為全面評(píng)價(jià)該制劑質(zhì)量提供有效方法之一。Liu等［14］研究了丹參及其注射液中全成分的指紋圖譜，并釆用標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照法和HPLC-MS聯(lián)用技術(shù)確認(rèn)了丹參中的34種成分，通過(guò)指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)分析結(jié)果表明該項(xiàng)技術(shù)能夠?qū)τ诘⒓捌渲苿┑馁|(zhì)量控制是合理有效的。張妍［19］對(duì)28批注射用丹參凍干粉指紋圖譜進(jìn)行了繪制，發(fā)現(xiàn)了28個(gè)共有峰，并指認(rèn)出7個(gè)有效成分，為實(shí)現(xiàn)全面、快速、有效的評(píng)價(jià)丹參凍干粉提供質(zhì)量控制模式。最近，Huang等［20］采用HPLC-UV和近紅外光譜方法對(duì)來(lái)自3個(gè)不同廠家的共計(jì)50多個(gè)批次的丹參注射液進(jìn)行圖譜分析，相似度計(jì)算采用主成分分析(PCA)模型，組分鑒別用線性判別分析和近鄰算法(k-NN)，另外通過(guò)計(jì)算Hotelling T2和DModX(Distance to model X block)統(tǒng)計(jì)量，建立質(zhì)量監(jiān)控圖。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3廠家56批次產(chǎn)品的HPLC圖譜存在14個(gè)共有峰，相同廠家的產(chǎn)品有一定的穩(wěn)定性，但不同廠家之間的產(chǎn)品存在較大的差異，特別是在230～375 nm間，譜峰變異較大。

為了更全面有效控制丹參注射液的質(zhì)量，應(yīng)從原料藥到藥物中間體到產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)控，以免影響藥品質(zhì)量。在“中藥注射劑指紋圖譜研究技術(shù)要求”中也明確提出了方法學(xué)中應(yīng)對(duì)中藥材、有效部位、中間體和注射劑之間的相關(guān)性進(jìn)行研究。近年來(lái)，一些關(guān)于丹參及含有丹參注射劑的研究也集中于此，張尊建等［21］采用HPLC-UV-MS法建立了丹參藥材、丹參注射液中間體及丹參注射液的三種指紋圖譜，認(rèn)為三種圖譜中具有一定相關(guān)性，但是在制備工藝過(guò)程中一些成分發(fā)生了化學(xué)變化致使這些成分在不同圖譜中變化較大，雖然成分的鑒定及變化過(guò)程尚未明確，但是這項(xiàng)研究為指紋圖譜從源頭上全面控制丹參注射液的質(zhì)量提供了一種新思路。Zhang等［22］的研究也表明丹參注射液及其原藥材的指紋圖譜中一些成分及含量存在差異，該項(xiàng)研究中還測(cè)定了不同批次的丹參注射液，并確認(rèn)了11個(gè)水溶性成分的特征峰，且發(fā)現(xiàn)丹酚酸類活性物質(zhì)在大鼠血漿中的代謝存在很大差異。張曉茹等［23］建立了注射用丹參粉針劑-中間體-藥材HPLC指紋圖譜，研究表明三者相關(guān)性良好，并指出丹酚酸B在制備過(guò)程中分解為原兒茶醛和丹參素，因此在注射劑中沒(méi)有檢測(cè)到丹酚酸B。

此外，還有一些研究不僅局限在丹參注射液的化學(xué)成分的指紋上，還研究了藥效指紋圖譜。Chang等［24］對(duì)不同廠家丹參注射液藥效指紋圖譜進(jìn)行了聚類分析，研究了化學(xué)成分與藥效(譜-效)相關(guān)性，并指出該方法對(duì)丹參注射液質(zhì)量控制更為有效。

2.2 丹參片指紋圖譜 丹參片是臨床常用的一種中成藥，它是由單味丹參提取浸膏后制成的，為中國(guó)藥典收載品種，在治療冠心病、腦梗死等疾病上療效理想。但目前丹參片的指紋圖譜研究還相對(duì)較少，張青云等［25］僅建立了丹參片中脂溶性成分HPLC指紋圖譜的測(cè)定方法，但是對(duì)于非脂溶性成分指紋圖譜并沒(méi)有研究，而雷敏等［26］只建立了丹參片水溶性成分的HPLC指紋圖譜。這些并不足以全面評(píng)價(jià)丹參片的質(zhì)量，但是也為完善指紋圖譜作為丹參片的質(zhì)量控制手段提供了一些依據(jù)。張聰?shù)龋?7］通過(guò)建立丹參藥材、中間體及丹參片的HPLC指紋圖譜，揭示了中藥制劑與原藥材和中間體的基源相關(guān)性，并探討了不同類型的成分在制備過(guò)程中的變化情況及原因。

2.3 復(fù)方丹參片指紋圖譜 復(fù)方丹參片是1975年由上海中藥二廠研制出的復(fù)方制劑，由丹參浸膏、三七和冰片組成，《中國(guó)藥典》1977年版至2010年版均有收錄，是臨床治療冠心病、胸悶和心絞痛的常用中成藥。由于其療效確切，不良反應(yīng)少，價(jià)格低廉，市場(chǎng)需求量大，因此生產(chǎn)廠家也較多，但是不同廠家的技術(shù)設(shè)備條件及原料藥的差異，勢(shì)必引起產(chǎn)品質(zhì)量的差異。為了全面有效的控制復(fù)方丹參片的質(zhì)量，曾令杰等［28］首次采用了有效成分的定量分析和指紋圖譜相結(jié)合的方法對(duì)不同廠家的復(fù)方丹參片進(jìn)行評(píng)價(jià)。該法能夠?qū)?fù)方丹參片中的水溶性成分和脂溶性成分在同一圖譜上表現(xiàn)出來(lái)，圖譜中共有10個(gè)特征性的指紋峰，并確認(rèn)了丹參酮ⅡA、丹酚酸B和丹參素3種活性成分，可以說(shuō)為全面評(píng)價(jià)復(fù)方丹參片等復(fù)方丹參制劑的質(zhì)量奠定基礎(chǔ)。孫守國(guó)［29］建立的復(fù)方丹參片指紋圖譜中共存在20個(gè)共有峰，而黃琳等［30］構(gòu)建的復(fù)方丹參片HPLC指紋圖譜中有25個(gè)共有特征峰，并確認(rèn)了8個(gè)主要成分的色譜峰。王穎［31］在復(fù)方丹參片的指紋圖譜中標(biāo)定出了8個(gè)指紋特征峰并分析其歸屬，為復(fù)方丹參片有效成分的追蹤分離及中成藥的二次開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。勾曉洲等［32］則通過(guò)復(fù)方丹參片HPLC指紋圖譜考察了共有成分的不同時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定性。雷敏等［26］雖建立了復(fù)方丹參片水溶性成分HPLC指紋圖譜，但在這項(xiàng)研究中卻探討了一些水溶性成分從原料藥到成品制劑中含量的變化，指出臨床上主要以丹參水溶性成分入藥的丹參制劑，需要嚴(yán)格控制在制備工藝過(guò)程中主要有效成分的變化，以保證臨床用藥的有效性。

一些研究不僅僅只停留在復(fù)方丹參片指紋圖譜方法的確立上，還進(jìn)一步深入研究了復(fù)方丹參片標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜的建立方法。孫國(guó)祥等［33，34］以雙定性相似度均值和雙定量相似度均值為參量，通過(guò)對(duì)20批復(fù)方丹參片進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，確定用其中10批生成復(fù)方丹參片標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜，以此圖譜為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)總計(jì)20批復(fù)方丹參片采用雙定性雙定量相似度法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。該法確定40個(gè)指紋共有峰，不僅能反映了批次間的差異，對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性和真實(shí)性的評(píng)價(jià)也較為理想;而后又采用多級(jí)系統(tǒng)指紋定量法應(yīng)用于復(fù)方丹參片HPLC指紋圖譜評(píng)價(jià)［35］。嚴(yán)玉平等［36］以中位數(shù)法模擬了復(fù)方丹參片的對(duì)照指紋圖譜并同法同時(shí)測(cè)定丹參酮ⅡA的含量。

2.4 復(fù)方丹參滴丸指紋圖譜 1997年12月9日，復(fù)方丹參滴丸以藥品的身份正式通過(guò)美國(guó)食品與藥物管理局的臨床用藥申請(qǐng)，成為我國(guó)第一個(gè)通過(guò)美國(guó)FDA的臨床用新藥申請(qǐng)的中藥制劑，實(shí)現(xiàn)了中藥正式進(jìn)入國(guó)際醫(yī)藥主流市場(chǎng)的歷史性突破，并被國(guó)家列為臨床急救必備的藥物之一，影響廣泛［37］。該藥也是目前藥典標(biāo)準(zhǔn)中收錄有標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜的唯一丹參類制劑。2004年天津天士力制藥股份有限公司在承擔(dān)國(guó)家科技攻關(guān)計(jì)劃—指紋圖譜應(yīng)用示范研究時(shí)，創(chuàng)建了多元化學(xué)指紋圖譜技術(shù)，該技術(shù)對(duì)復(fù)方丹參滴丸的主要化學(xué)成分進(jìn)行了系統(tǒng)分析，鑒定出10種丹參水溶性成分和20種三七皂苷類成分，較完整地表征了復(fù)方丹參滴丸的整體化學(xué)組成特征。它不僅首次創(chuàng)造性地提出多元化學(xué)指紋圖譜技術(shù)概念及其技術(shù)方法學(xué)，建立了復(fù)方丹參滴丸指紋圖譜分析方法，同時(shí)還首次研制創(chuàng)建了多元指紋圖譜相似度計(jì)算分析軟件系統(tǒng)，保證了研究結(jié)果的可驗(yàn)證性和科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性［38］。此后一些研究也集中建立用多元化學(xué)指紋圖譜來(lái)控制復(fù)方丹參滴丸的質(zhì)量。范驍輝等［39］也采用多元復(fù)方丹參滴丸HPLC指紋圖譜考察了產(chǎn)品批次間質(zhì)量的穩(wěn)定性，該法分別建立了產(chǎn)品中丹參酚酸類成分和三七皂苷類成分的HPLC指紋圖譜，為提高復(fù)方丹參滴丸的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供了依據(jù)。Fan等［40］采用二元色譜指紋圖譜技術(shù)繪制了復(fù)方丹參滴丸中丹參和三七兩種成分的指紋圖譜。

同樣如復(fù)方丹參片，一些研究也關(guān)注復(fù)方丹參滴丸指紋圖譜的評(píng)價(jià)方法。孫國(guó)祥等［41～43］采用雙定性雙定量相似度作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，分別建立了復(fù)方丹參滴丸及其在低波長(zhǎng)紫外吸收指紋成分的控制方法，實(shí)現(xiàn)了對(duì)復(fù)方丹參滴丸全面數(shù)字化的信息質(zhì)量控制。此外關(guān)于復(fù)方丹參滴丸的毛細(xì)管電泳指紋圖譜也有研究［44，45］，為復(fù)方丹參滴丸質(zhì)量控制提供了新的參考。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，中藥指紋圖譜是一種綜合、可量化的手段，它與現(xiàn)行的單一指標(biāo)成分或活性成分為測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)的方法相比，其所含的信息更為科學(xué)合理。目前，指紋圖譜研究仍然局限于少數(shù)的丹參制劑，主要有丹參注射液、丹參片、復(fù)方丹參片和復(fù)方丹參滴丸等，而HPLC指紋圖譜上升為《中國(guó)藥典》2010年版(一部)標(biāo)準(zhǔn)的只有復(fù)方丹參滴丸，仍有幾十種丹參制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺乏指紋圖譜要求。由此可見(jiàn)，關(guān)于丹參制劑指紋圖譜的標(biāo)準(zhǔn)圖譜的研究應(yīng)進(jìn)一步深入和完善，特別是藥典收錄的品種，應(yīng)該盡早將有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜列入藥品質(zhì)量管理文件，以規(guī)范丹參藥品的活性組分，達(dá)到保證藥品質(zhì)量的目的。

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