中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科 楊文英

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活水平的提高，2型糖尿病的患病率在全球范圍內(nèi)逐年升高。2型糖尿病患者血糖控制不佳時(shí)易導(dǎo)致大血管、微血管及神經(jīng)系統(tǒng)等病變，其致殘率和致死率極高，故控制血糖尤為重要。大量研究人員致力于降糖藥物的研制，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑等新型降糖藥物陸續(xù)面世。隨著GLP-1受體激動(dòng)劑相關(guān)研究的不斷深入，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)不斷積累，其在國(guó)內(nèi)外糖尿病治療指南中的地位逐年提升。

GLP-1受體激動(dòng)劑在指南中的地位

2009年10月，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)和歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)(EASD)聯(lián)合發(fā)表了2型糖尿病高血糖管理的共識(shí)[1]。共識(shí)中推薦，在生活方式聯(lián)合二甲雙胍治療血糖控制不佳時(shí)，進(jìn)一步聯(lián)合磺脲類或基礎(chǔ)胰島素治療是首選，GLP-1受體激動(dòng)劑作為備選的二線用藥。這是GLP-1受體激動(dòng)劑首次在指南中被推薦納入治療流程。

隨后，2012年ADA/EASD的血糖管理共識(shí)[2]推薦，對(duì)于二甲雙胍單藥治療3個(gè)月HbA1c仍未達(dá)標(biāo)者，可以考慮下列與二甲雙胍聯(lián)用的5個(gè)方案之一：GLP-1受體激動(dòng)劑、磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物、DPP-4抑制劑和胰島素。該共識(shí)還指出，GLP-1受體激動(dòng)劑降糖療效強(qiáng)，與磺脲類藥物和噻唑烷二酮類藥物相當(dāng)，優(yōu)于DPP-4抑制劑，并且具有發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)小、降低體重以及潛在的β細(xì)胞和心血管保護(hù)作用等優(yōu)點(diǎn)。

美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)(AACE)在2013年糖尿病綜合管理指南中，特別強(qiáng)調(diào)了體重管理的重要性，因此推薦具有減重效應(yīng)的GLP-1受體激動(dòng)劑成為繼二甲雙胍之后的首選藥物，并對(duì)就診時(shí)不同基線HbA1c水平的2型糖尿病患者用藥進(jìn)行了分別指導(dǎo)[3]。就診時(shí)HbA1c<7.5%的患者，二甲雙胍、GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑、α糖苷酶抑制劑可作為單藥治療的一線藥物選擇；而就診時(shí)HbA1c≥7.5%或單藥治療3個(gè)月HbA1c仍＞6.5%的患者，可采取兩種藥物聯(lián)合治療，GLP-1受體激動(dòng)劑同樣是僅次于二甲雙胍的優(yōu)選聯(lián)合用藥；就診時(shí)HbA1c＞9%的患者，針對(duì)不同情況可采取雙藥或三藥聯(lián)合治療或胰島素強(qiáng)化治療。即雙藥聯(lián)合治療效果不佳的患者，AACE推薦可采取三藥聯(lián)合治療，若患者經(jīng)過三藥聯(lián)合治療后血糖仍未達(dá)標(biāo)時(shí)，可啟動(dòng)胰島素治療以盡快控制血糖。在指南推薦的胰島素起始及強(qiáng)化治療方案中，GLP-1受體激動(dòng)劑可作為基礎(chǔ)胰島血糖控制不佳時(shí)或強(qiáng)化治療時(shí)的首選聯(lián)合用藥。該共識(shí)對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑的降糖療效、低血糖風(fēng)險(xiǎn)低、降低體重及心臟安全性等方面均予以了肯定，也指出GLP-1受體激動(dòng)劑與二甲雙胍聯(lián)用效果佳。

從2009年ADA/EASD共識(shí)到2013年AACE指南，GLP-1受體激動(dòng)劑從首次被納入治療流程到推薦一線用藥，僅經(jīng)歷了4年時(shí)間。下面將從GLP-1受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制、臨床療效及其安全性等方面分析其在指南中地位迅速提升的原因。

GLP-1受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制和臨床療效

1.GLP-1受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制

胰腺、肌肉、脂肪組織及胃腸道、腎臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)生理系統(tǒng)的功能出現(xiàn)異常導(dǎo)致高血糖是2型糖尿病發(fā)生的病理基礎(chǔ)[4]。胰島β細(xì)胞功能缺陷導(dǎo)致胰島素分泌受損、腸促胰素效應(yīng)減弱、肝糖生成增多或脂解作用增強(qiáng)，葡萄糖攝取減少及神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙等因素都可以影響2型糖尿病發(fā)病，其中β細(xì)胞功能減退是2型糖尿病發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[5]。傳統(tǒng)藥物的降糖作用機(jī)制各不相同，胰島素促泌劑(磺脲類或格列奈類)能夠促進(jìn)尚有胰島功能的糖尿病患者胰島素分泌；雙胍類能減少肝臟葡萄糖的輸出和增加周圍組織對(duì)葡萄糖的吸收利用；噻唑烷二酮類能提高組織對(duì)胰島素的敏感性，增加周圍組織對(duì)葡萄糖的吸收利用，α-葡萄糖苷酶抑制劑能抑制葡萄糖苷酶活性，減緩餐后葡萄糖吸收[6]。

GLP-1是由腸黏膜內(nèi)分泌細(xì)胞受營(yíng)養(yǎng)刺激后分泌的腸促胰素，通過多種途徑參與血糖調(diào)控[7,8]。首先，GLP-1可以葡萄糖濃度依賴性地誘導(dǎo)胰腺β細(xì)胞分泌和合成胰島素，抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，在有效降低血糖的同時(shí)不增加低血糖發(fā)生。其次，GLP-1可通過刺激β細(xì)胞增殖、抑制β細(xì)胞凋亡而增加β細(xì)胞數(shù)量，改善糖尿病患者β細(xì)胞功能。此外，GLP-1可減弱胃腸蠕動(dòng)、延緩胃排空，降低食欲增加飽腹感，從而降低體重；可提高外周肌肉對(duì)胰島素的敏感性；對(duì)于心臟，發(fā)現(xiàn)GLP-1具有保護(hù)和改善心臟功能的作用。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均已證實(shí)，GLP-1受體激動(dòng)劑可以通過與GLP-1受體結(jié)合，而產(chǎn)生各種GLP-1受體激動(dòng)后效應(yīng)，與傳統(tǒng)藥物相比降糖作用機(jī)制更為全面[7-12]。

2.GLP-1受體激動(dòng)劑的臨床療效

眾多臨床研究證實(shí)，GLP-1受體激動(dòng)劑無論是單藥還是聯(lián)合使用，均可有效的降低2型糖尿病患者的血糖水平。LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)系列研究是關(guān)于人GLP-1類似物——利拉魯肽治療2型糖尿病的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共包括6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，納入4456例來自全球40個(gè)國(guó)家、600多個(gè)中心經(jīng)飲食、運(yùn)動(dòng)或口服藥控制不佳的2型糖尿病患者，其目的是探討在2型糖尿病治療的不同階段，每日1次利拉魯肽單藥治療和聯(lián)合1種或多種口服降糖藥(OAD)治療的有效性及安全性[13-18]。

LEAD 1-3研究證明了早期使用利拉魯肽包括單藥使用(LEAD-3)以及與格列美脲(LEAD-1)或二甲雙胍(LEAD-2)聯(lián)用的療效和安全性[13-15]。結(jié)果顯示，對(duì)于既往使用一種口服藥控制不佳的2型糖尿病患者，使用利拉魯肽1.2mg和1.8mg聯(lián)合二甲雙胍(LEAD-2)或格列美脲(LEAD-1)治療，患者HbA1c的下降主要發(fā)生在治療起始至治療后的8～12周，并維持至整個(gè)26周的治療期[13,14]。LEAD-3研究的受試者仍為病程較早期——即飲食、運(yùn)動(dòng)控制或一種口服藥控制不佳的2型糖尿病患者。治療52周時(shí)，利拉魯肽1.2mg和1.8mg組的HbA1c分別下降了0.84%和1.14%(均P<0.05)，其中先前進(jìn)行飲食和運(yùn)動(dòng)控制血糖的亞組患者，使用利拉魯肽單藥治療HbA1c下降最多，達(dá)1.6%[15]。LEAD 1-3研究結(jié)果提示在病程的更早期開始使用利拉魯肽治療可更好地控制血糖[13-15]。

LEAD研究對(duì)利拉魯肽長(zhǎng)期的臨床療效進(jìn)行了評(píng)估，聯(lián)用二甲雙胍治療2年(LEAD-2)，患者的HbA1c、體重、血壓、血脂顯著改善[14]；LEAD-3研究中患者使用利拉魯肽單藥治療2年，血糖和體重都有顯著的持續(xù)作用[15]。

在LEAD系列研究中，使用1.2mg和1.8mg劑量利拉魯肽治療的患者HbA1c較基線時(shí)下降達(dá)1.6%[13-18]。患者HbA1c的下降在各研究中都持續(xù)到隨訪期結(jié)束且較安慰劑組有顯著性差異。同時(shí)，在各研究中利拉魯肽組患者HbA1c<7%的達(dá)標(biāo)率均顯著優(yōu)于其他活性藥物對(duì)照組[13-18]。利拉魯肽同樣可以持續(xù)降低空腹血糖和餐后血糖，在LEAD 1-6研究中，利拉魯肽組患者空腹血糖下降達(dá)2.4 mmol/L[13-18]，在LEAD 1-5研究中均發(fā)現(xiàn)利拉魯肽組患者餐后血糖峰值的降低[13-17]。

此外，LEAD研究還對(duì)利拉魯肽對(duì)患者β細(xì)胞功能的作用進(jìn)行了評(píng)估，采用了β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)和胰島素原∶胰島素比率指標(biāo)。在LEAD-1研究中，利拉魯肽與格列美脲聯(lián)用組的HOMA-β指數(shù)較羅格列酮組顯著增加，胰島素原∶胰島素比率顯著降低(-0.07 vs-0.05，P<0.05 )[13]。在LEAD-2研究中，利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)用治療的患者HOMA-β從基線的40%～47%增加至63%～71%，顯著高于安慰劑組[14]。該系列研究提示了利拉魯肽可有效改善胰島β細(xì)胞功能。

在亞洲人群中(中國(guó)、韓國(guó)、印度)進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲臨床研究，共納入929例2型糖尿病患者，旨在比較在二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽或格列美脲治療的有效性和安全性。以HbA1c<7.0%且沒有低血糖及體重增加為復(fù)合終點(diǎn)，經(jīng)過16周治療后，利拉魯肽3個(gè)劑量組(0.6mg、1.2mg和1.8mg)的達(dá)標(biāo)率分別為29%、39%和41%，均顯著優(yōu)于格列美脲組的17%[19]。

GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑是基于腸促胰素治療2型糖尿病的兩類新型藥物。隨著藥物上市后臨床使用的普及以及臨床研究開展的深入，近年來對(duì)于GLP-1受體激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑進(jìn)行比較的研究不斷涌現(xiàn)，取得了一定的成果。

在全球11個(gè)國(guó)家進(jìn)行的利拉魯肽與DPP-4抑制劑西格列汀的頭對(duì)頭研究，是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放、平行對(duì)照研究，分三階段完成：分別為主體26周、延長(zhǎng)階段1和2組成，總歷時(shí)78周[20-22]。主體研究分為三組，分別為1.8mg利拉魯肽、1.2mg利拉魯肽一日一次皮下注射組以及100mg西格列汀一日一次口服組。利拉魯肽組的劑量調(diào)整均從0.6mg起始，隔一周后增加0.6mg劑量[20]。其后第一個(gè)階段的26周延長(zhǎng)階段研究按照主體研究的方案繼續(xù)進(jìn)行[21]。前52周試驗(yàn)都是在觀察利拉魯肽和西格列汀的對(duì)比結(jié)果，而52～78周的延長(zhǎng)期第2階段研究所觀察的是在將原使用西格列汀組的患者逐步轉(zhuǎn)換到利拉魯肽1.2mg和1.8mg，觀察換藥后治療的有效性和安全性。轉(zhuǎn)換的過程依然依照階段性增加利拉魯肽的量進(jìn)行[20-22]。研究中兩個(gè)劑量的利拉魯肽組和西格列汀組患者HbA1c水平在12周內(nèi)均顯著降低[20]。在主體試驗(yàn)和第一延長(zhǎng)階段結(jié)束時(shí)，利拉魯肽1.2mg和1.8mg組的患者HbA1c分別降低了1.5%和1.3%，顯著優(yōu)于西格列汀組的0.9%(P<0.0001)。同時(shí)，以HbA1c<7.0%為目標(biāo)時(shí)，利拉魯肽1.2mg和1.8mg組的患者達(dá)標(biāo)率分別為50.3%和63.3%，均顯著優(yōu)于西格列汀組的24.4%(P<0.0001)；以HbA1c<6.5%為目標(biāo)時(shí)，利拉魯肽1.2mg組達(dá)標(biāo)率與西格列汀無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(24.3% vs 16.8%，P=NS)，利拉魯肽1.8mg組的達(dá)標(biāo)率為40.4%，顯著優(yōu)于西格列汀組(P<0.0001)[20,21]。在延長(zhǎng)期第2階段研究中，轉(zhuǎn)換為1.2mg和1.8mg利拉魯肽后2個(gè)組的HbA1c較換藥前均保持穩(wěn)定的下降，1.2mg組下降0.24%(P=0.006)，1.8mg組下降0.45%(P=0.0001)。從患者達(dá)標(biāo)率來看，以HbA1c<7.0%為目標(biāo)或以HbA1c<6.5%為目標(biāo)，換藥后均有更多患者達(dá)標(biāo)[22]。

2013年Diabetologia雜志發(fā)表了一項(xiàng)在21個(gè)國(guó)家111個(gè)中心進(jìn)行的一項(xiàng)為期26周的開放標(biāo)簽、隨機(jī)、平行分組、活性對(duì)照研究[23]，該研究共納入653例二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者(基線時(shí)HbA1c=8.2%)，按照1∶1的比例隨機(jī)分為口服策略組(西格列汀100mg，n=326)、注射策略組(利拉魯肽1.2mg，n=327)治療12周。12周后，達(dá)標(biāo)(HbA1c<7.0%)患者繼續(xù)原治療方案，未達(dá)標(biāo)患者(HbA1c≥7.0%)進(jìn)行強(qiáng)化治療，口服西格列汀組進(jìn)一步聯(lián)合格列美脲治療，而利拉魯肽注射組則將藥物加量至1.8mg，繼續(xù)用藥14周。結(jié)果顯示第一階段方案治療12周后，兩組未達(dá)標(biāo)患者比例，注射策略組(25.0%)低于口服策略組(47.2%)?？傊委?6周后，雖然口服藥物組和注射組的整體HbA1c降低率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(1.3% vs 1.4%)，但HbA1c＜7.0%及＜6.5%的患者比例利拉魯肽注射組(72.3%，38.3%)明顯高于口服藥物組(62.8%，33.8%)，且利拉魯肽注射組空腹血糖的下降幅度也比西格列汀聯(lián)合格列美脲組更為顯著(2.2mmol/L vs 1.9mmol/L)。

3.GLP-1受體激動(dòng)劑的安全性

血糖達(dá)標(biāo)已經(jīng)不是2型糖尿病治療的唯一目標(biāo)，理想的降糖藥物除了降糖效果顯著外，還應(yīng)具有發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)低且能夠改善體重、血壓、血脂等代謝指標(biāo)等特性。在LEAD 1-5研究中，與羅格列酮、格列美脲、甘精胰島素等藥物相比，利拉魯肽不但降糖效果良好，并且還具有減少發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)、減輕體重和降低血壓等多方面的治療效應(yīng)[13-17]。在一項(xiàng)對(duì)LEAD研究做的薈萃分析中[24]，以HbA1c<7.0%、收縮壓<130 mmHg以及沒有體重增加的復(fù)合終點(diǎn)評(píng)估達(dá)標(biāo)率，結(jié)果顯示利拉魯肽1.2mg組的達(dá)標(biāo)率為21%，1.8mg組的達(dá)標(biāo)率為25%，顯著高于格列美脲組(7%，P<0.01)、羅格列酮組(3%，P<0.01)以及甘精胰島素組(9%，P<0.01)以及安慰劑組(5%，P<0.01)。

在對(duì)上述利拉魯肽和西格列汀的頭對(duì)頭研究[20]以及LEAD 1-6研究[13-18]的薈萃分析中，評(píng)估各種藥物治療對(duì)HbA1c<7.0%、無體重增加、無低血糖事件的復(fù)合終點(diǎn)的達(dá)標(biāo)情況。治療26周時(shí)，利拉魯肽1.8mg與1.2mg組的達(dá)標(biāo)率分別為40%和32%、格列酮組為6%、格列美脲組為8%、甘精胰島素組為15%、艾塞那肽組為25%、西格列汀組為11%、安慰劑組為8%，其中利拉魯肽1.8mg組與所有其他藥物對(duì)照組的結(jié)果有顯著性差異(P<0.01)，利拉魯肽1.2mg組與除艾塞那肽以外的其他藥物治療組的結(jié)果有顯著性差異(P<0.01)[25]。美國(guó)學(xué)者Bode等[26]對(duì)LEAD研究的合并分析結(jié)果顯示，接受利拉魯肽治療的≤65歲和>65歲組2型糖尿病患者HbA1c降幅、達(dá)標(biāo)率、體重減輕效果相當(dāng)，≤65歲或>65歲的患者使用利拉魯肽治療均耐受性良好，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低。

一項(xiàng)關(guān)于意大利糖尿病門診對(duì)205名2型糖尿病患者給予利拉魯肽治療，并進(jìn)行為期2年的隨訪研究，探討利拉魯肽在臨床實(shí)際應(yīng)用中的長(zhǎng)期有效性和安全性。隨訪終點(diǎn)時(shí)，患者的血糖控制、體重減輕、血壓降低、腰圍改善均有持續(xù)良好獲益[27]。

GLP-1受體激動(dòng)劑治療2型糖尿病的前景展望

1902年，Bayliss和Starling教授提出，小腸黏膜中含有一種能刺激胰腺外分泌的激素。1932年，La Barre教授從腸黏膜中提取出降糖激素，并將其命名為腸促胰素，提出該激素可能用于糖尿病治療。從此揭開了該類革命性藥物研發(fā)的歷程。眾多研究顯示了GLP-1受體激動(dòng)劑的藥理作用使其可能作為2型糖尿病治療的新方法。但是，體內(nèi)二肽基肽酶-4(DPP-4)可將天然GLP-1迅速降解，使其半衰期僅為1～2 分鐘，很難直接用于2型糖尿病的臨床治療。最終，經(jīng)過研究人員的不斷探索，成功研發(fā)了GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽以及一日一次的長(zhǎng)效人GLP-1類似物利拉魯肽。

研究顯示GLP-1受體激動(dòng)劑可以顯著降低2型糖尿病患者血糖水平。與此同時(shí)，GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)通過胰高糖素途徑的低血糖反向調(diào)節(jié)機(jī)制的影響很小或沒有影響，因此發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)很小。與磺脲類藥物治療后通常會(huì)導(dǎo)致體重增加不同的是，GLP-1受體激動(dòng)劑治療后實(shí)際上會(huì)導(dǎo)致體重減輕，可能與它延緩胃排空和增加飽腹感有關(guān)[28]。多項(xiàng)研究也顯示了GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)糖尿病患者β細(xì)胞功能和β細(xì)胞數(shù)量的改善作用以及在使用后帶來的血管事件獲益[13-18,19,27]。GLP-1受體激動(dòng)劑的綜合優(yōu)勢(shì)明顯，為2型糖尿病的治療帶來了新希望。雖然GLP-1受體激動(dòng)劑較其他傳統(tǒng)降糖藥物臨床使用時(shí)間較短，但隨著其相關(guān)研究及循證證據(jù)的不斷增加，該類藥物在各國(guó)2型糖尿病治療指南中的治療地位將會(huì)得到更新。

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