鄭志斌(綜述)，周業(yè)江(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸與疝外科，昆明 650032)

惡病質(zhì)也稱(chēng)為惡液質(zhì)，是一種多因素綜合作用的結(jié)果，包括患者逐漸加劇的厭食、骨骼肌和脂肪組織的損失、代謝失調(diào)狀態(tài)、基本能量消耗增加、對(duì)常規(guī)營(yíng)養(yǎng)支持出現(xiàn)抵抗等多種因素，其突出的臨床特征是成人體質(zhì)量減輕和兒童發(fā)育障礙，惡病質(zhì)患者經(jīng)常合并厭食、炎癥、胰島素抵抗、肌肉蛋白質(zhì)分解增加等[1]。惡病質(zhì)已被確認(rèn)為是許多癌癥的重要標(biāo)志，60%～80%的晚期癌癥患者可發(fā)生惡病質(zhì)，以胃腸道及肺癌患者常見(jiàn)[2]。

1 惡病質(zhì)的臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

癌癥惡病質(zhì)的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，診斷目前主要集中在體質(zhì)量、癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查三方面，診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，對(duì)疑似癌癥惡病質(zhì)的患者，臨床可根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)作出判斷。①體質(zhì)量減輕：12個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量減輕至少5%(或者體質(zhì)量指數(shù)<20 kg/m2)。當(dāng)癌癥患者體質(zhì)量6個(gè)月內(nèi)減輕5%以上，尤其合并有骨骼肌的消耗，這時(shí)應(yīng)高度懷疑早期惡病質(zhì)。②肌力下降：肌力下降有助于區(qū)分其他原因引起的厭食和惡病質(zhì)患者的疲勞[3]。肌力下降有較高的敏感性和特異性，可作為癌癥惡病質(zhì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。③疲勞：疲勞定義為勞累造成的身體或精神疲倦，無(wú)力繼續(xù)行使正常的勞動(dòng)與因此產(chǎn)生的勞動(dòng)能力下降。④厭食癥：厭食癥的定義為有限的食物攝入量，總熱量的攝入量<83.68 kJ/(kg·d)或食欲不振。⑤低脂肪質(zhì)量指數(shù)：代表肌肉組織減少，即上臂中部肌肉周長(zhǎng)<90%同齡平均值；骨骼肌指數(shù):女性<5.45 kg/m2，男性<7.25 kg/m2。⑥生化異常：包括炎癥標(biāo)志物(如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6等)增加，血紅蛋白<120 g/L，血清白蛋白<32 g/L等。

2 惡病質(zhì)的代謝改變

2.1主體腫瘤的作用 腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1和白細(xì)胞介素6，刺激宿主產(chǎn)生炎性反應(yīng)，均有不同程度的增加蛋白質(zhì)降解和抑制蛋白質(zhì)合成的功效，使惡病質(zhì)患者出現(xiàn)骨骼肌萎縮等全身衰竭癥狀[4]，加快惡病質(zhì)的進(jìn)程。胡赤丁等[5]認(rèn)為，腫瘤壞死因子α水平高低與惡病質(zhì)病情相關(guān)，是癌癥惡病質(zhì)發(fā)生的主要細(xì)胞因子之一。而Inui[6]的研究表明，惡病質(zhì)很少由其中一項(xiàng)細(xì)胞因子所致，而是多個(gè)細(xì)胞因子綜合作用的結(jié)果。

2.2宿主反應(yīng) ①急性期蛋白反應(yīng)：惡病質(zhì)患者出現(xiàn)全身急性期炎性反應(yīng)，代謝增加，靜息能量消耗增加，能量攝入減少。其中檢測(cè)C反應(yīng)蛋白是最普遍的方法，用于評(píng)估全身炎性反應(yīng)的幅度。②內(nèi)分泌失調(diào)：一些神經(jīng)內(nèi)分泌因素出現(xiàn)失控狀態(tài)，造成胰島素抵抗，合成代謝活動(dòng)減少，皮質(zhì)醇升高[7]，由腫瘤或腫瘤宿主反應(yīng)的內(nèi)源性因子可能使患者合成代謝類(lèi)生長(zhǎng)因子受到影響并導(dǎo)致惡病質(zhì)。③蛋白質(zhì)代謝：惡病質(zhì)患者肌肉蛋白質(zhì)分解增加，可以貫穿于腫瘤生長(zhǎng)的整個(gè)過(guò)程中，包括ATP依賴(lài)的蛋白降解通路，溶酶體組織蛋白酶B、H、D、L依賴(lài)的蛋白降解通路和活性鈣蛋白酶依賴(lài)的蛋白降解通路均有所增加。除了分解代謝增加，惡病質(zhì)患者的蛋白質(zhì)合成代謝亦有顯著減少[8]。④脂質(zhì)代謝：惡病質(zhì)的脂肪分解是由脂質(zhì)動(dòng)員因子和腫瘤主體的鋅α-2糖蛋白因子等綜合作用，導(dǎo)致惡病質(zhì)患者靜息能量消耗增加，能量代謝失調(diào)，靜息能量消耗比增加，進(jìn)而導(dǎo)致脂肪的大量分解[4]。⑤靜息能量消耗增加：?jiǎn)渭凁囸I患者能量消耗降低，而癌癥惡病質(zhì)患者能量消耗未見(jiàn)下降。

2.3惡病質(zhì)的結(jié)果 惡病質(zhì)狀態(tài)下的活動(dòng)性炎癥，腫瘤本身帶來(lái)的組織影響及高分解代謝狀態(tài)下的異常宿主反應(yīng)直接影響了患者的生存、生活質(zhì)量和身體活動(dòng)，導(dǎo)致患者最終死亡[9]。

3 惡病質(zhì)的治療進(jìn)展

惡病質(zhì)的治療目的往往是改善癥狀和生活質(zhì)量，治療癌癥惡病質(zhì)的主要目標(biāo)是改善體質(zhì)量減輕、靜息能量消耗、乏力、食欲減退、生活質(zhì)量、性能狀態(tài)、促炎性細(xì)胞因子釋放等因素。

3.1營(yíng)養(yǎng)治療 營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，找尋體質(zhì)量減輕的原因是癌癥惡病質(zhì)患者治療的第一步。歐洲臨床營(yíng)養(yǎng)與代謝學(xué)會(huì)在2006年提出了經(jīng)口營(yíng)養(yǎng)支持或管飼途徑給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持的指南，指出對(duì)于非手術(shù)治療且能經(jīng)口進(jìn)食但攝入不足的腫瘤患者應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，若有營(yíng)養(yǎng)不良應(yīng)及早營(yíng)養(yǎng)治療[10]。為確保足夠的熱量攝入，在治療過(guò)程中可通過(guò)使用臨時(shí)安置鼻飼管或更長(zhǎng)久的經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃造瘺術(shù)管。在嚴(yán)重的情況下，當(dāng)口服或胃腸道攝入量不足的情況下，鼓勵(lì)配合腸外營(yíng)養(yǎng)[11]。

3.2代謝調(diào)理

3.2.1二十碳五烯酸與二十二碳六烯酸 二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸是一種長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸，是一種起補(bǔ)充輔助作用的脂肪酸，可以抑制白細(xì)胞介素6基因啟動(dòng)子，從而減少白細(xì)胞介素6的產(chǎn)生及減少細(xì)胞產(chǎn)生急性反應(yīng)蛋白，從而影響腫瘤誘導(dǎo)的體質(zhì)量減輕的相關(guān)代謝異常，以調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能[12]。

3.2.2促進(jìn)食欲劑 醋酸甲地孕酮是迄今為止最廣泛地促進(jìn)食欲劑量，至少15個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，這種藥物在0.16～1.6 g/d的劑量范圍內(nèi)，可顯著提高患者的食欲[13]，繼而使癌癥患者的體質(zhì)量增加。

3.2.3抗炎藥 常用抗炎藥環(huán)加氧酶2抑制劑通過(guò)抑制花生四烯酸代謝過(guò)程產(chǎn)生的環(huán)加氧酶2而抑制炎性細(xì)胞因子生成及前列腺素E的合成和釋放，降低全身慢性炎性反應(yīng)程度，減輕癌癥惡病質(zhì)[14]。

3.2.4β腎上腺素能受體阻滯劑 β腎上腺素能受體阻滯劑可減少癌癥患者的靜息能量消耗,它們被認(rèn)為有抑制蛋白水解和脂解的作用，并已被證明有下調(diào)兒茶酚胺引起的燒傷患者高分解代謝狀態(tài)的作用[15]。

3.2.5抗腫瘤壞死因子α劑 依那西普和英夫利昔單抗是常用的抗腫瘤壞死因子α劑，Torelli等[16]的研究表明，在荷瘤動(dòng)物模型腹腔中注射可溶性重組人腫瘤壞死因子α受體拮抗劑，對(duì)改善厭食和減緩惡病質(zhì)有顯著作用。

3.2.6皮質(zhì)類(lèi)固醇 皮質(zhì)類(lèi)固醇的應(yīng)用較為廣泛，但其具有顯著的不良反應(yīng)，包括蛋白質(zhì)的分解、胰島素抵抗性、保水性、腎上腺抑制性等，故往往在癌癥惡病質(zhì)患者的臨終階段使用[17]。

3.2.7合成的代謝類(lèi)固醇的衍生物 生物合成物(如苯丙酸諾龍、氧雄龍、胰島素等)在治療癌癥惡病質(zhì)小規(guī)模的臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生了適合的積極作用，但其作用仍需要進(jìn)一步證實(shí)[18]。

3.3潛在的治療靶點(diǎn) 隨著對(duì)惡病質(zhì)認(rèn)識(shí)的逐漸深入，新的研究、新的治療靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)。免疫抑制劑對(duì)于治療免疫缺陷相關(guān)的厭食癥有確切療效，Gordon等[19]發(fā)現(xiàn)沙利度胺能顯著抑制癌癥晚期患者的體征下降和肌肉蛋白的消耗,并能特異性地調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子α的水平，但有嚴(yán)重的致畸作用。Marks等[20]的研究表明，激活食欲調(diào)節(jié)黑皮素系統(tǒng)中的黑素皮質(zhì)素4受體小鼠模型中出現(xiàn)食品尋求行為減少、基礎(chǔ)代謝率增加、體質(zhì)量減輕等現(xiàn)象。生長(zhǎng)素有誘導(dǎo)生長(zhǎng)激素釋放、調(diào)節(jié)食欲、抗炎的特性[21]。Elkina等[22]在肌肉萎縮的癌癥惡病質(zhì)患者發(fā)病機(jī)制中觀(guān)察到肌肉生長(zhǎng)抑制素表達(dá)上調(diào)。

3.4聯(lián)合治療 不能手術(shù)切除的癌癥病例，目前還沒(méi)有減輕代謝和炎癥、刺激食欲和攝入量、促進(jìn)合成代謝(尤其是體質(zhì)量減輕嚴(yán)重者)的臨床標(biāo)準(zhǔn)，但聯(lián)合治療癌癥惡病質(zhì)已經(jīng)達(dá)成共識(shí)。

3.5中醫(yī)治療 從中醫(yī)學(xué)角度看，癌癥惡病質(zhì)屬于“虛勞虛證”，治療上以補(bǔ)益為主，根據(jù)虛損性質(zhì)的不同，分別采取益氣、養(yǎng)血、滋陰、溫陽(yáng)的治法，輔以清毒、祛瘀、化痰、利濕等祛邪治法以利正氣恢復(fù)。陳衍智等[23]發(fā)現(xiàn)，具有健脾和胃、補(bǔ)腎扶虛功效的中藥合并醋酸甲羥孕酮對(duì)厭食、體質(zhì)量下降及癌性疼痛起到了肯定的治療作用。

3.6社會(huì)和心理治療 癌癥患者都有不同程度的緊張、懷疑、恐懼、焦慮、悲觀(guān)、憂(yōu)郁等心理情緒變化，可能會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性抑郁癥等心理疾病，繼而成為惡病質(zhì)發(fā)展的重要因素，所以進(jìn)行社會(huì)心理學(xué)治療對(duì)于癌癥惡病質(zhì)患者很有必要[24]。

4 小 結(jié)

結(jié)合臨床，功能和生化指標(biāo)的檢測(cè)，早期檢測(cè)、診斷、治療癌癥惡病質(zhì)患者，能夠提高其生存率，改善生活質(zhì)量，已經(jīng)達(dá)成共識(shí)。癌癥惡病質(zhì)的發(fā)生機(jī)制尚未完全明了，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，治療方面有些藥物療效還不確切，相關(guān)的研究仍需進(jìn)一步的深入。對(duì)癌癥惡病質(zhì)的病理生理的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，特別是驅(qū)動(dòng)癌癥惡病質(zhì)進(jìn)展的因素，如炎癥是驅(qū)動(dòng)因素還是惡病質(zhì)過(guò)程中的副產(chǎn)品，以及癌癥惡病質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)化治療等問(wèn)題仍有待解決。

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