卞子辰(綜述)，瞿玉興(審校)

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210023)

骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)又稱退行性關(guān)節(jié)炎，是一種以關(guān)節(jié)軟骨的變性、破壞及骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)病，關(guān)節(jié)疼痛及活動(dòng)受限是其主要臨床表現(xiàn)。OA是中老年人最常見的多發(fā)疾病之一。引起OA發(fā)病的原因很多，其中最主要的因素為性別、年齡。據(jù)國(guó)內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)，60歲以上人群的OA患病率高達(dá)50%[1]。在美國(guó)，1995年就有約2100萬(wàn)OA患者，據(jù)2008年的調(diào)查，美國(guó)在13年內(nèi)增加了600萬(wàn)例新患者，達(dá)到了2700多萬(wàn)[2]。隨著社會(huì)老齡化人口的增加，OA的發(fā)病率正在逐年上升，已經(jīng)成為威脅人類健康的又一大疾病。有人推測(cè)，在未來(lái)10年內(nèi)，OA很可能將成為全球第4大導(dǎo)致殘疾的疾病[3]。

OA的病因至今尚未被闡明，Deirmengian等[4]提出，OA的形成機(jī)制可能是關(guān)節(jié)間長(zhǎng)期的物理磨損導(dǎo)致軟骨的損傷與缺失，并在磨損處形成局部炎性反應(yīng)，而此炎性反應(yīng)進(jìn)一步加劇了關(guān)節(jié)面軟骨的損傷與壞死，兩者相互作用，形成惡性循壞，大面積破壞了關(guān)節(jié)軟骨，并因力學(xué)改變而造成局部的骨質(zhì)增生、畸形，最終造成關(guān)節(jié)的僵硬和活動(dòng)功能的喪失。不過(guò)，該病的具體發(fā)病機(jī)制現(xiàn)在仍然在探索中。據(jù)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，50歲后的女性患OA的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于男性，而且女性在絕經(jīng)后OA的患病率及發(fā)病嚴(yán)重程度也顯著上升，提示雌激素水平與OA的發(fā)病有一定的內(nèi)在聯(lián)系。近年來(lái)隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，人們對(duì)雌激素、雌激素受體(estrogen receptor，ER)與 OA 的關(guān)系從分子生物學(xué)上進(jìn)行了探討，并且有了一定的認(rèn)識(shí)。

1 ER在關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨的表達(dá)

ER屬于核受體，有ERα和ERβ兩種亞型。Ushiyama等[5]通過(guò)反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)分析了15例患者關(guān)節(jié)置換術(shù)后的軟骨標(biāo)本，首次證明了ERα和ERβ在髖關(guān)節(jié)軟骨中表達(dá)分布，但是并未明確ERα和ERβ在軟骨中的分布位置與分布水平。隨后，Nilsson等[6]通過(guò)應(yīng)用免疫熒光技術(shù)對(duì)青春期骨骺軟骨進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，骨骺軟骨中只有肥大軟骨細(xì)胞層中有ERα和ERβ的分布，而在增生層和其他軟骨層中只有ERα的表達(dá)。Oshima等[7]通過(guò)建立去勢(shì)大鼠模型，運(yùn)用熒光免疫染色法對(duì)不同周齡、不同性別的普通大鼠和去勢(shì)大鼠的髖關(guān)節(jié)軟骨切片染色觀察，以研究ER在關(guān)節(jié)軟骨中的分布情況，結(jié)果表明,在普通雄性大鼠中，ER的表達(dá)與大鼠的年齡無(wú)相關(guān)性，而在普通雌性大鼠組中，年老的雌性大鼠關(guān)節(jié)軟骨中ERα水平較年幼大鼠顯著下降；在去勢(shì)大鼠組中，年老的雌、雄大鼠均表現(xiàn)出ERα和ERβ分布水平的下降，證明了雌激素水平與ER的分布水平有著直接的關(guān)系。Dai 等[8]也通過(guò)葡聚糖-炭末法在電鏡下定量分析去勢(shì)豚鼠與普通豚鼠膝關(guān)節(jié)ER 表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)去勢(shì)豚鼠關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)ER分布水平顯著下降。ElBaradie等[9]研究發(fā)現(xiàn)，ER的種類和數(shù)量的不同會(huì)影響到其與激素或激素代謝物的親和力，從而在關(guān)節(jié)軟骨中表現(xiàn)出不同的作用。不過(guò)，該作者并未具體指出ERα和ERβ的具體作用有何不同。因此，對(duì)于ERα和ERβ是否具有不同功能，其具體作用是什么等還需要進(jìn)一步的深入研究。Dietrich等[10]研究發(fā)現(xiàn)，除了關(guān)節(jié)軟骨，ER同樣存在于關(guān)節(jié)滑膜組織中，由于關(guān)節(jié)腔內(nèi)無(wú)血管分布，關(guān)節(jié)軟骨的營(yíng)養(yǎng)均來(lái)自于關(guān)節(jié)液，而關(guān)節(jié)炎由關(guān)節(jié)滑膜組織生成，因此雌激素可能通過(guò)調(diào)節(jié)滑膜細(xì)胞合成、分泌某些細(xì)胞因子引起關(guān)節(jié)液的改變，間接影響OA的發(fā)生、進(jìn)展，為ER與OA可能發(fā)生的聯(lián)系提供了一個(gè)新的研究方向。

2 ER與OA相關(guān)性

目前有關(guān)ER與OA相關(guān)性的實(shí)驗(yàn)研究只有少量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道，臨床試驗(yàn)仍缺乏。ER與OA相關(guān)性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)主要分為兩大類：①通過(guò)剔除與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物相關(guān)的ERα或ERβ基因以研究ER是否與OA有關(guān)；②運(yùn)用選擇性ER調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)干預(yù)OA模型來(lái)研究 ER 的生理作用。

Windahl等[11]在2001年就已經(jīng)應(yīng)用基因剔除技術(shù)分別剔除ERβ和ERα基因來(lái)研究ER對(duì)骨骼的生理作用，結(jié)果：剔除了ERβ基因后的小鼠，其長(zhǎng)骨中的ERα表達(dá)增加，松質(zhì)骨丟失減少、骨密度增加，表明ERα有著促進(jìn)骨生長(zhǎng)的作用，進(jìn)一步推測(cè)出ERβ具有抑制ERα表達(dá)的能力，對(duì)骨生長(zhǎng)起抑制作用。而Sniekers等[12]通過(guò)對(duì)比研究剔除ER基因的雌性小鼠與同窩普通雌性小鼠的膝關(guān)節(jié)，發(fā)現(xiàn)在 6 月齡單獨(dú)剔除ERβ或ERα基因小鼠的膝關(guān)節(jié)與同窩普通雌性小鼠相比，其軟骨損傷無(wú)明顯區(qū)別。

SERM是否對(duì)OA關(guān)節(jié)軟骨具有效應(yīng)也需要研究。有學(xué)者對(duì)OA模型大鼠注射SERM，發(fā)現(xiàn)SERM對(duì)OA的惡化具有抑制作用[13]。Christgau等[14]設(shè)計(jì)了同樣的大鼠實(shí)驗(yàn)，分組和干預(yù)措施完全一樣，最終觀察大鼠軟骨切片，發(fā)現(xiàn)注射雌激素替代劑組軟骨損傷顯著小于未注射雌激素替代劑的大鼠。這些研究為 SERM 應(yīng)用于臨床預(yù)防絕經(jīng)后 OA 提供了理論支持。

3 雌激素水平與OA發(fā)病關(guān)系

由于關(guān)節(jié)軟骨無(wú)血管分布，其所有營(yíng)養(yǎng)均來(lái)自于關(guān)節(jié)液，所以全身血液中的雌激素水平改變是否會(huì)引起關(guān)節(jié)液中雌激素水平的改變，是研究雌激素與OA聯(lián)系的重要紐帶。Richette 等[15]測(cè)定了21例絕經(jīng)前后OA女性患者血液以及關(guān)節(jié)液中的雌激素水平，結(jié)果顯示關(guān)節(jié)液中的雌激素水平與全身血液中的雌激素水平呈正相關(guān)。

與男性相比，女性一生中經(jīng)歷過(guò)數(shù)個(gè)起伏較大的雌激素水平波動(dòng)，尤其是在初潮期、孕產(chǎn)期以及圍絕經(jīng)期時(shí)波動(dòng)尤為明顯。在青春期，雌激素作用于生長(zhǎng)期軟骨，從而影響骨骼的生長(zhǎng)與骨骺的閉合時(shí)間，但對(duì)關(guān)節(jié)軟骨影響的研究較少。Kalichman等[16]通過(guò)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)初潮年齡越大，婦女手部的OA發(fā)病率越低。Cutolo等[17]也曾報(bào)道過(guò)青春期較高水平的雌激素對(duì)關(guān)節(jié)炎有明顯的保護(hù)作用。目前關(guān)于孕產(chǎn)期雌激素水平對(duì)OA發(fā)病的研究也不多，而關(guān)于圍絕經(jīng)期雌激素水平與OA發(fā)病的研究比較豐富，van der Meij等[18]研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性O(shè)A發(fā)病率增高，并明顯高于同年齡段男性，說(shuō)明雌激素的水平與OA的發(fā)生存在密切聯(lián)系。Jacobsen等[19]選取3913例OA患者行骨密度及髖關(guān)節(jié)間隙的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)男性患者兩者終身變化不大，而女性患者在絕經(jīng)后骨密度下降，并且關(guān)節(jié)間隙明顯變小。Roh等[20]也發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女雌激素水平下降會(huì)導(dǎo)致骨量下降以及骨生物力學(xué)的改變，并且提出這些改變可能與OA的發(fā)生相關(guān)。

雌激素替代治療廣泛用于治療絕經(jīng)相關(guān)性疾病，用于治療OA也已經(jīng)有數(shù)年[21]，但是該治療對(duì)OA是否有效仍存在爭(zhēng)議。Olson等[22]通過(guò)對(duì)比研究去勢(shì)獼猴模型發(fā)現(xiàn)，雌激素替代治療可通過(guò)抑制軟骨下骨的骨轉(zhuǎn)換來(lái)抑制軟骨下骨的骨形成，進(jìn)而減輕去勢(shì)獼猴的OA病變程度。但是仍有不少學(xué)者提出，單純的雌激素替代治療對(duì)關(guān)節(jié)軟骨退化、變性并不能起到阻止作用[23]。Tinti等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，雌激素水平的改變會(huì)影響一系列細(xì)胞因子的表達(dá)水平，如結(jié)締組織生長(zhǎng)因子β、腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素1β的表達(dá)，并指出這些因子的改變可能與OA相關(guān)，這為研究雌激素水平與OA發(fā)病的關(guān)系提供了新的思路。

4 小結(jié)與展望

ER在關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨以及關(guān)節(jié)滑膜組織中均有表達(dá)，雌激素水平變化可影響關(guān)節(jié)軟骨ER的表達(dá)與功能。臨床對(duì)于OA的試驗(yàn)性研究仍然很少，尤其是在國(guó)內(nèi)，對(duì)于ER的分布與作用、雌激素水平的改變與OA的聯(lián)系仍未有明確的研究，對(duì)雌激素替代治療是否對(duì)OA有療效也未有明確的論斷。以后可以加強(qiáng)這些方面的研究，以期能對(duì)OA患者進(jìn)行早期治療，降低OA發(fā)病率。

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