范倩倩(綜述),王少華(審校)

(南華大學(xué)深圳市福田區(qū)婦幼保健院兒科，廣東 深圳 518045)

膽紅素腦病是新生兒期常見病高膽紅素血癥的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，病死率極高，50%～75%患者死于急性發(fā)作期，75%～90%的幸存患兒中有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,是造成兒童成長過程中出現(xiàn)聽力障礙、視覺異常及智力發(fā)育落后的重要原因[1]。隨著產(chǎn)科醫(yī)療水平的提高和新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的進(jìn)步，目前高危兒和早產(chǎn)兒的出生率逐年增加，使得膽紅素腦病的發(fā)生率仍居高不下。曾經(jīng)將黃疸主要依賴于臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷，但是近年來隨著人們對新生兒高膽紅素血癥認(rèn)識的提高及對核黃疸診療技術(shù)的進(jìn)步，光療及換血等療法的應(yīng)用使得典型的核黃疸患兒發(fā)生率已大大減少，從而導(dǎo)致膽紅素腦病的診斷越來越困難。膽紅素腦病的斷除臨床特征外，在實(shí)驗(yàn)室檢查及神經(jīng)影像等臨床檢查手段方面的研究取得了巨大的進(jìn)步。

1 膽紅素腦病的發(fā)病機(jī)制

膽紅素腦病是指各種原因所引起血中膽紅素大量增加，尤其是伴有感染、圍生期窒息、溶血、早產(chǎn)、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷、頭顱血腫或腦外傷時，大量膽紅素超過了血清白蛋白的結(jié)合能力[2]；當(dāng)新生兒處于低出生體質(zhì)量、低氧血癥、低血糖、低血容量、高熱、高滲血癥、高碳酸血癥等病理狀態(tài)時，血清白蛋白與膽紅素結(jié)合能力降低，從而使血中游離膽紅素增加[3]。過多的游離膽紅素可通過影響P糖蛋白和多藥耐藥蛋白1在血腦屏障和腦脊液中的表達(dá)，從而分別影響了未結(jié)合膽紅素透過血腦屏障及其在腦細(xì)胞中的沉積[4]。膽紅素進(jìn)入大腦后，干擾腦細(xì)胞線粒體的能量代謝，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞脫髓鞘化，降低神經(jīng)細(xì)胞膜電位，影響神經(jīng)突觸的傳遞等，嚴(yán)重者可致神經(jīng)元的凋亡壞死，從而使患兒出現(xiàn)聽力障礙、腦性癱瘓、智力語言發(fā)育障礙等后遺癥，甚至危及生命，對社會和家庭帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[5]。

2 膽紅素腦病的臨床診斷依據(jù)

目前，膽紅素腦病的診斷方法是在重度黃疸的基礎(chǔ)上出現(xiàn)精神狀態(tài)、反應(yīng)、肌張力等方面的異常，甚至具有典型的核黃疸四聯(lián)癥表現(xiàn)：運(yùn)動及其控制、肌張力異常；伴或不伴聽力喪失的聽覺通路障礙；眼球運(yùn)動障礙(如向上凝視障礙)；乳牙釉質(zhì)發(fā)育不良。臨床隨訪研究證實(shí)，有部分患兒在新生兒期無膽紅素腦病的臨床表現(xiàn)，或血清膽紅素濃度處于以往認(rèn)為較安全的水平，但通過尸檢證實(shí)存在核黃疸或長期隨訪發(fā)現(xiàn)存在一個或多個系統(tǒng)功能障礙，主要表現(xiàn)為認(rèn)知、語言、學(xué)習(xí)、視聽覺、運(yùn)動障礙，或僅表現(xiàn)為耳聾或聽覺障礙，注意力缺陷和孤獨(dú)癥的發(fā)生，其中尤以聽力異常最重要[6]。膽紅素對機(jī)體的損傷程度主要與以下因素有關(guān)：早產(chǎn)、溶血、圍生兒并發(fā)癥，膽紅素-白蛋白結(jié)合能力的變化，膽紅素的濃度和暴露時間，遺傳基因，家庭種族，個體易損性等[7]。目前國內(nèi)對重度黃疸尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，較為公認(rèn)的是足月兒換血標(biāo)準(zhǔn)：生后>72 h，總膽紅素水平≥428 μmol/L。國內(nèi)外均有研究資料表明，膽紅素的濃度與輕度神經(jīng)系統(tǒng)異常及非特異性運(yùn)動異常有關(guān)，但是長期隨訪顯示總膽紅素>20 g/L與神經(jīng)系統(tǒng)異常并無恒定相關(guān)性[2]。也有資料表明，并不能證實(shí)在足月新生兒非溶血性高膽紅素血癥中，某一總膽紅素值與患兒的智商或嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)異常之間存在某種相關(guān)性，早產(chǎn)兒低濃度的膽紅素也可引起核黃疸[8]。為了更好地評估膽紅素神經(jīng)系統(tǒng)損傷尤其是早期損傷，需要結(jié)合病史特點(diǎn)，綜合利用實(shí)驗(yàn)室、神經(jīng)影像、運(yùn)動感覺等多種檢查手段，從而采取適時有效、安全經(jīng)濟(jì)的干預(yù)措施。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查在膽紅素腦病早期診斷中的應(yīng)用

3.1膽紅素及白蛋白 膽紅素是引起膽紅素腦病的重要因素，目前臨床上對高膽紅素血癥患兒膽紅素監(jiān)測包括3種：靜脈血生化分析、微量血膽紅素測定、經(jīng)皮膽紅素測定。靜脈血清中膽紅素自應(yīng)用以來，以其準(zhǔn)確、可靠、不易受外界因素干擾等優(yōu)點(diǎn)，一直作為高膽紅素血癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。余加林[9]指出，足月新生兒膽紅素腦病的膽紅素危險水平為：生后24 h以內(nèi)，血清總膽紅素>205 μmol/L，24～48 h超過291 μmol/L，49～72 h超過342 μmol/L，72 h以上超過376 μmol/L。靜脈血生化分析法具有有創(chuàng)性，增加了感染機(jī)會，且取血量多，反復(fù)抽血可造成醫(yī)源性貧血，不適于膽紅素濃度變化的密切監(jiān)測；經(jīng)皮膽紅素監(jiān)測克服了這些缺點(diǎn)，但準(zhǔn)確性不高，具有一定的局限性。符寶銘等[10]研究顯示，膽紅素在<200 μmol/L和201～300 μmol/L范圍內(nèi)，經(jīng)皮膽紅素監(jiān)測法與靜脈血生化分析法檢測結(jié)果無顯著差異；當(dāng)膽紅素>300 μmol/L時，兩種方法測定值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)皮膽紅素監(jiān)測法無損傷、操作簡便，目前主要用于黃疸患兒的早期篩查、監(jiān)測及光療效果評估。微量血膽紅素測定與靜脈血生化分析法測出的膽紅素值無明顯差異，微量法結(jié)果準(zhǔn)確，操作簡便，便于反復(fù)操作，損傷小，不受膽紅素嚴(yán)重程度及皮膚因素影響適于血中膽紅素水平的密切監(jiān)測[10]。

僅憑總膽紅素水平來評估膽紅素神經(jīng)毒性并不可靠，游離膽紅素是更敏感的預(yù)測指標(biāo)[11]。目前檢測游離膽紅素技術(shù)較為先進(jìn)、公認(rèn)的是高效液相色譜法，可精確分離出α-膽紅素(未結(jié)合膽紅素)、β-膽紅素、γ-膽紅素和δ-膽紅素，精確度高達(dá)99.2%，可用于評價膽紅素常規(guī)檢測技術(shù)的精確性和特點(diǎn)，但由于其需要專人操作、工作量大，增加了膽紅素檢測的周轉(zhuǎn)時間，主要用于實(shí)驗(yàn)研究，臨床應(yīng)用尚存在困難[12]。Hulzebos等[13]提出，用血清膽紅素/白蛋白來代替游離膽紅素更為理想。

3.2血清酸性鈣結(jié)合蛋白S100和Tau蛋白 高膽紅素血癥患兒是否存在膽紅素腦損傷的危險尚缺乏可靠、準(zhǔn)確的臨床方法來明確，單純以血清膽紅素作為膽紅素腦損傷的危險因素并不可靠[2]。Okumus等[14]對92例足月高膽紅素血癥患兒研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血膽紅素≤191 mg/L時，血S100B和Tau蛋白水平穩(wěn)定維持在一固定水平；當(dāng)膽紅素濃度進(jìn)一步增高時，患兒出現(xiàn)聽覺異常、腦電圖異常，其血中的S100B和Tau蛋白均顯著增高，臨床實(shí)驗(yàn)室測定出引起神經(jīng)毒性癥狀時血中總膽紅素的臨界水平為220 mg/L，血中S100B和Tau蛋白水平非常接近。因此，血中S100B和Tau蛋白的水平與高膽紅素血癥引起的早期腦損傷有密切相關(guān)。杜志方等[15]的臨床對照研究發(fā)現(xiàn)，足月和早產(chǎn)高膽紅素血癥患兒組S100蛋白水平均較對照組增高，因此S100蛋白可作為膽紅素腦損傷早期診斷的指標(biāo)之一；早產(chǎn)兒組S100蛋白水平高于足月兒組，這可能提示早產(chǎn)兒對膽紅素更為敏感。李湘云等[16]對大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，Tau蛋白及其磷酸化參與了膽紅素誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，且具有時間-劑量依賴性。Tau蛋白是監(jiān)測高膽紅素血癥腦損傷的早期特異性指標(biāo)之一，設(shè)法阻斷其過度表達(dá)和磷酸化將為治療膽紅素腦病提供新的思路。通過連續(xù)監(jiān)測血中S100B和Tau蛋白水平可以指導(dǎo)高膽紅素血癥患兒的治療，從而進(jìn)一步預(yù)防膽紅素腦病的發(fā)生。

3.3血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶和髓鞘堿性蛋白 正常情況下，神經(jīng)元特異性烯醇化酶是主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞胞質(zhì)中的一類酶，在糖酵解調(diào)節(jié)過程中起到關(guān)鍵作用，具有高度神經(jīng)組織特異性。神經(jīng)元特異性烯醇化酶對中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害具有高度的敏感性和特異性，是早期診斷神經(jīng)系統(tǒng)損傷最敏感的客觀生化指標(biāo)之一[17]。陳潔等[18]報道，血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶濃度與黃疸嚴(yán)重程度成呈相關(guān)，對預(yù)測高膽紅素所致的聽覺功能異常靈敏度為90%，特異度為75.6%，且特異度優(yōu)于S100B蛋白。因此，神經(jīng)元特異性烯醇化酶可用于膽紅素腦損傷早期診斷的敏感指標(biāo)之一。髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)是神經(jīng)組織髓鞘的重要組成部分，具有神經(jīng)組織特異性。膽紅素具有的親脂性使MBP更容易沉積于髓鞘，引起髓鞘的破壞、脫失，從而大量的MBP釋放入血液。MBP可誘導(dǎo)自身免疫性炎性反應(yīng)，導(dǎo)致更嚴(yán)重的髓鞘破壞。血液中MBP水平在一定程度上可反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)有無髓鞘脫失，MBP水平的高低可反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的范圍和嚴(yán)重程度。姜志梅等[19]對膽紅素腦病動物模型研究顯示，造模6 h MBP即增高，24 h顯著增高；與其他生化指標(biāo)相比，MBP增高出現(xiàn)最早，因此MBP是早期診斷膽紅素腦病的敏感的生化指標(biāo)。

3.4血清肌酸激酶 肌酸激酶是反映機(jī)體能量代謝的重要酶類，而其腦型同工酶主要存在于腦組織中，可能參與高能磷酸化合物和糖代謝，從而與離子穿過神經(jīng)細(xì)胞膜密切相關(guān)。肌酸激酶腦型同工酶主要存在于腦組織的神經(jīng)元細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞中，當(dāng)游離膽紅素透過血腦屏障，對腦組織產(chǎn)生損傷時，腦型同工酶釋放入血液中，使其在血清中表達(dá)增高。姜志梅等[20]對膽紅素腦病仔鼠模型研究顯示，在造模后6 h肌酸激酶腦型同工酶開始增高，且較對照組有顯著性差異,12～48 h有非常明顯差異，72 h仍有顯著差異；96 h差異消失。因此，肌酸激酶腦型同工酶是膽紅素腦損傷早期診斷的敏感性客觀指標(biāo)之一。

4 影像學(xué)技術(shù)在膽紅素腦病早期診斷中的應(yīng)用

磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是目前診斷膽紅素腦病較為成熟的手段之一，大多數(shù)急慢性膽紅素腦病的診斷可通過MRI來確定。急性膽紅素腦病患者M(jìn)RI表現(xiàn)為：基底核區(qū)、丘腦底核T1加權(quán)像信號增高，T1加權(quán)像雙側(cè)蒼白球呈對稱性高信號是其主要特征，T1加權(quán)像高信號只是一過性表現(xiàn)，1～3周可消失，與疾病長期預(yù)后沒有必然聯(lián)系；T2加權(quán)像表現(xiàn)高信號或無明顯異常，如果同一部位進(jìn)展到慢性期轉(zhuǎn)化為T2加權(quán)像對稱性高信號，多提示預(yù)后不良[21-22]。慢性膽紅素腦病患者M(jìn)RI表現(xiàn)為：T2加權(quán)像雙側(cè)蒼白球呈對稱性高信號,提示預(yù)后良好，雙側(cè)海馬體積減小[23]。MRI以其放射性低、定位準(zhǔn)確、可以對神經(jīng)系統(tǒng)損傷進(jìn)行較明確的神經(jīng)病理學(xué)定位和定性，對膽紅素腦病的診斷和治療具有較好的指導(dǎo)意義。由于在基底核、丘腦底核及蒼白球等部位與年齡相關(guān)的鐵沉積的存在，進(jìn)行MRI檢查時要注意時間窗的選擇。MRI成本高，基層醫(yī)院條件不具備，很難做到對大多數(shù)膽紅素腦病高危新生兒進(jìn)行該項(xiàng)檢查。并非所有的核黃疸患兒(尤其是早產(chǎn)兒)均能通過MRI檢出異常，常規(guī)的MRI只能觀察到神經(jīng)組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)育及損傷情況[24]。通常情況下，機(jī)體組織受到損傷時代謝異常要先于結(jié)構(gòu)的變化發(fā)生，磁共振波譜彌補(bǔ)了常規(guī)MRI這方面的不足。磁共振波譜是通過磁共振化學(xué)位移現(xiàn)象來檢測活體組織的代謝產(chǎn)物的成分及其含量的無創(chuàng)檢查技術(shù)。對于膽紅素腦病急性腦損傷的診斷，磁共振波譜比常規(guī)MRI更敏感，因此，可用于早期發(fā)現(xiàn)膽紅素神經(jīng)毒性的腦損傷情況[25]。目前主張將常規(guī)MRI與磁共振波譜結(jié)合，及時、全面地監(jiān)測神經(jīng)組織的受損情況，以便更好地指導(dǎo)臨床干預(yù)和康復(fù)預(yù)后。

5 神經(jīng)生理檢測技術(shù)在膽紅素腦病早期診斷中的應(yīng)用

5.1腦干聽覺誘發(fā)電位 腦干聽覺誘發(fā)電位(brain-stem auditory evoked potential，BAEP)的異常改變是膽紅素腦病患者的常見表現(xiàn)之一，亦可為膽紅素引起的神經(jīng)功能障礙的唯一表現(xiàn)，是膽紅素神經(jīng)毒性的最早、最輕的突出表現(xiàn)之一，而腦干和Ⅷ腦神經(jīng)對膽紅素毒性作用尤為敏感[26-27]。BAEP檢查是以高頻為主的短聲刺激下誘發(fā)出的神經(jīng)電位，故能夠敏感地發(fā)現(xiàn)患兒聽覺傳導(dǎo)通路損害情況。國內(nèi)報道在高膽紅素血癥新生兒BAEP異常率可達(dá)65%～76.9%，國外可達(dá)48.21%，主要表現(xiàn)為Ⅰ波、Ⅲ波、Ⅴ波潛伏期延長，Ⅰ～Ⅴ波間期延長，波形分化不良或波形消失；單側(cè)或雙側(cè)Ⅰ波、Ⅲ波、Ⅴ波均消失，提示膽紅素腦病對患兒聽覺傳導(dǎo)通路的損害非常大；BAEP持續(xù)異常多提示預(yù)后不良[26-28]。BAEP的改變與膽紅素濃度和持續(xù)時間密切相關(guān)，但臨床認(rèn)為患者在較安全的膽紅素濃度時，即使無臨床表現(xiàn)，BAEP也可有異常表現(xiàn)。BAEP在膽紅素急性神經(jīng)毒性中的出現(xiàn)最早，是監(jiān)測病情發(fā)展的靈敏指標(biāo)。由于BAEP的無創(chuàng)性、客觀性和敏感性，且不易受外界影響，因此適用于膽紅素腦病的早期診斷及病情進(jìn)展的監(jiān)測，但應(yīng)注意BAEP檢查結(jié)果受胎兒成熟度、日齡、有無窒息、高膽紅素血癥原因等因素影響。

5.2神經(jīng)行為學(xué)評分 高膽紅素可影響新生兒的神經(jīng)行為能力，主要表現(xiàn)為視聽定向能力及主動肌張力等。新生兒神經(jīng)行為學(xué)評價(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA)評分越低，膽紅素腦病的發(fā)生率越高，兩者呈負(fù)相關(guān)。有研究顯示[29]，當(dāng)血中膽紅素濃度為180～238 mmol/L時，可能發(fā)生膽紅素腦病，NBNA評分<37分；隨膽紅素濃度增高，NBNA評分<35分者越多。大多數(shù)黃疸患兒神經(jīng)行為能力的改變多隨黃疸消退可以逆轉(zhuǎn)。潘紅玫等[30]研究顯示，部分血清膽紅素≤256.5 μmol/L的黃疸患兒，NBNA評分降低。NBNA評分可用于早期診斷新生兒膽紅素腦病,對聽力損害檢測敏感性甚至優(yōu)于聽性腦干反應(yīng)。NBNA評分的優(yōu)點(diǎn)是：敏感、可靠、反復(fù)測試不會對新生兒造成損害、易于操作、無需進(jìn)行專門技術(shù)訓(xùn)練、所需工具簡便經(jīng)濟(jì)、易于在臨床上廣泛應(yīng)用。

5.3腦功能監(jiān)測 腦電圖監(jiān)測既可評估新生兒腦發(fā)育水平，又可反映腦功能情況。Cannon等[31]研究顯示，膽紅素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的優(yōu)先沉積順序依次為：小腦、腦干和皮質(zhì)。高膽紅素血癥的神經(jīng)毒性早期多為可逆性，并且具有時間及濃度依賴性，極個別患者有后遺癥；膽紅素水平越高，尤其血清膽紅素>342 μmol/L的患兒，腦電圖異常率越高[32]。高膽紅素血癥患兒的腦電活動主要表現(xiàn)為：交替性腦電活動期爆發(fā)間隔時間延長，清醒期及各睡眠狀態(tài)下腦電活動振幅均值降低，清醒期前部節(jié)律紊亂增多，睡眠循環(huán)障礙發(fā)生率增高；雙側(cè)放電不對稱、爆發(fā)抑制、驚厥放電及低電壓[32-34]。無任何膽紅素腦病臨床表現(xiàn)的中等程度的高膽紅素血癥患兒，尸檢時發(fā)現(xiàn)其大腦有黃染，無黃染的大腦部位亦可存在腦損傷[35-36]。腦電圖是通過對腦電活動的實(shí)時記錄，可以及早地發(fā)現(xiàn)腦功能異常，因此可用于高膽紅素所致腦損傷的早期診斷之一，尤其是目前新興的振幅整合腦電圖的應(yīng)用，為新生兒神經(jīng)發(fā)育和腦損傷提供了新的手段，以便指導(dǎo)早期的臨床干預(yù)及疾病預(yù)后評估。

6 小 結(jié)

目前由于產(chǎn)科住院時間的縮短以及人們對膽紅素神經(jīng)毒性認(rèn)識不足，使得一些高膽紅素血癥患兒未得到及時處理，最終發(fā)展成重癥高膽紅素血癥甚至膽紅素腦病。目前迫切需要對新生兒膽紅素神經(jīng)毒性做出早期診斷，但目前國內(nèi)外尚缺乏敏感、特異的診斷手段，因此不能依賴單一的方式，應(yīng)將患兒病史特點(diǎn)、高危因素評估、臨床表現(xiàn)與多種輔助檢查手段相結(jié)合，這樣才能對膽紅素神經(jīng)毒性做到早期發(fā)現(xiàn)，從而提高診斷的可靠性，以便進(jìn)一步指導(dǎo)患兒的治療和遠(yuǎn)期康復(fù)，提高我國兒童的生存質(zhì)量。

[1] 張國鳳.母乳性黃疸的鑒別診斷[J].中國實(shí)用兒科雜志,2001,16(3):131-132.

[2] American Academy of Pediatrics Clinical Practice Guideline Subcommittee on Hyperbilirubinemia.Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation[J].Pediatrics,2004,114(1):297-316.

[3] Gamaleldin R,Iskander I,Seoud I,etal.Risk factors for neurotoxicity in newborns with severe neonatal hyperbilirubinemia[J].Pediatrics,2011,128 (4):e925-e931.

[4] Gazzin S,Berengeno AL,Strazielle N,etal.Modulation of Mrp1(ABCc1) and Pgp(ABCb1) by bilirubin at the blood-CSF and blood-brain barriers in the Gunn rat[J].PLoS One,2011,6(1)：e16165.

[5] Brites D.The evolving landscape of neurotoxicity by unconjugated bilirubin:role of glial cells and inflammation[J].Front Pharmacol.2012,3:88.

[6] Jangarrd KA,Fell DB,Dodds L,etal.Outcome in population of healthy term and near-term infants with serum bilirubin levels of>or≥325 micromol/L (>or=19 mg/dL) who were born in Nova Scotia,Canada,between 1994 and 2000[J].Pediatrics,2008,122(1):119-124.

[7] Johnson L,Bhutani VK.The clinical syndrome of bilirubin-induced neurologic dysfunction[J].Semin Perinatol,2011,35(3):101-113.

[8] Smitherman H,Stark AR,Bhutani VK.Early recognition of neonatal hyperbilirubinemia and its emergent management[J].Semin Fetal Neonatal Med,2006,11(3):214-224.

[9] 余加林.新生兒黃疸[J].新醫(yī)學(xué),2005,36(8):478-480.

[10] 符寶銘,韋蓉,石明芳,等.不同方法對新生兒膽紅素測定的比較[J].中國婦幼保健,2011,26(27):51-53.

[11] Ahlfors CE,Amin SB,Parker AE.Unbound bilirubin predicts abnormal automated auditory brain stem response in adiverse newborn population[J].J Perinatol，2009,29(4)：305-309.

[12] Osawa S,Sugo S,Yoshida T,etal.An assay for separating and quantifying four bilirubin fractions in untreated human serum using isocratic high-performance liquid chromatography[J].Clin Chim Acta,2006,366(1/2):146-155.

[13] Hulzebos CV,VanImhoff DE,Bos AF,etal.Usefulness of the bilirubin/albumin ratio for predicting bilirubin-induced neurotoxicity in premature infants[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed,2008,93(5):F384-F388.

[14] Okumus N,Turkyilmaz C,Onal EE,etal.Tau and S100B proteins as biochemical markers of bilirubin-induced neurotoxicity in term neonates[J].Pediatr Neurol,2008,39(4):245-252.

[15] 杜志方,張智慧,劉芳,等.高膽紅素血癥新生兒血清S-100蛋白及總膽紅素與白蛋白比值的變化及意義[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué),2009,16(2):137-139.

[16] 李湘云,師淑鋒.高膽紅素血癥新生大鼠腦組織Tau蛋白的變化與細(xì)胞凋亡的關(guān)系[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2011,26(2):122-124.

[17] K?vesdi E,Lückl J,Bukovics P,etal.Update on protein biomarkers in traumatic brain injury with emphasis on clinical use in adults and pediatrics[J].Acta Neurochir (Wien),2010,152(1):1-17.

[18] 陳潔,錢新華,梁婉儀,等.血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶及S100B蛋白在新生兒膽紅素腦損傷的變化及意義[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2012,20(6):66-68.

[19] 姜志梅,胡麗娜,李林,等.膽紅素腦病仔鼠血液中NSE、S-100蛋白及MBP含量變化的動態(tài)研究[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2004,19(12):894-896．

[20] 姜志梅,胡麗娜,李曉捷.膽紅素腦病仔鼠血清肌酸激酶及其腦型同工酶的動態(tài)變化[J].中國臨床康復(fù),2005,9(7)：132-133.

[21] Coskun A,Yikilmaz A,Kumandas S,etal.Hyperintense globus pallidus on T1-weighted MR imaging in acute kernicterus:is it common or rare?[J].Eur Radiol,2005,15(6):1263-1267.

[22] 毛健,富建華,陳麗英,等.重度高膽紅素血癥新生兒蒼白球磁共振成像特征及其臨床意義[J].中華兒科雜志,2007,45(1):24-29.

[23] Mendes VC,Costa F,Silva A,etal.Magnetic resonance imaging of bilateral mesial temporal sclerosis in chronic kernicterus[J].Pediatr Neurosci,2009,4(2):120-121.

[24] Okumura A,Kidokoro H,Shoji H,etal.Kernicterus in preterm infants[J].Pedia trics,2009,123(6):e1052-e1058.

[25] Negesh V,Tsien CI,Chenevert TL,etal.Radiation-induced changes in normal-appearing white matter in patients with cerebral tumors:a diffusion tensor imaging study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,70(4):1002-1010.

[26] Shapiro SM.Chronic bilirubin encephalopathy:diagnosis and outcome[J].Semin Fetal Neonatal Med,2010,15(3):157-163.

[27] Shapiro SM,Popelka GR.Auditory impairment in infants at risk for bilirubin-induced neurologic dysfunction[J].Semin Perinatol,2011,35(3):162-170.

[28] He SC,Chen ZI,Ma N.Changes of fast and slow components of brainstem auditory evoked potentials in the rat pups with hyperbilirubinemia[J].Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi,2010,26(1):77-81.

[29] 陳群,鄒武軍,陳繼莉,等.NBNA評分在預(yù)測膽紅素腦病中的應(yīng)用304例分析[J].中國誤診學(xué)雜志,2009,9(3):634-635.

[30] 潘紅玫,夏先萍,段鵬霞,等.新生兒高膽紅素血癥對神經(jīng)行為及嬰幼兒智能發(fā)育的影響[J].中國婦幼保健,2012,27(1):56-57.

[31] Cannon C,Daood MJ,O′Day TL,etal.Sex-specific regional brain bilirubin content in hyperbilirubinemic Gunn rat pups[J].Biol Neonate,2006,90(1):40-45.

[32] Gürses D,Kili? I,Sahiner T.Effects of hyperbilirubinemia on cerebrocortical electrical activity in newborns[J].Pediatr Res,2002,52(1):125-130.

[33] 陳妍,王治平,張志芳,等.腦電活動對高膽紅素血癥新生兒預(yù)后的評估[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2008,23(12):936-938.

[34] 肖湛,梁少輝,肖力.新生兒高膽紅素血癥的腦電圖分析[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2005,21(20):2320-2321.

[35] Sharma P,Chhangani NP,Meena KR,etal.Brainstem evoked response audiometry (BAER) in neonates with hyperbilirubinemia[J].Indian J Pediatr,2006,73(5):413-416.

[36] Lima GM,Marba ST,Santos MF.Hearing screening in a neonatal intensive care unit[J].J Pediatr(Rio J),2006,82(2):110-114.