季曉磊(綜述)，張 卿(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，呼和浩特 010059)

肺癌是我國目前發(fā)病率較高的癌癥，是導致人類死亡的主要腫瘤之一[1]。盡管常規(guī)化療取得了較大的進步，但是化療藥物單純多次使用會加劇免疫抑制等嚴重不良反應，化療藥物在殺傷大量癌細胞的同時，也殺傷了大量的正常細胞，使得機體的免疫力下降，多療程、大劑量化療還會嚴重損傷患者的機體，加重腫瘤的免疫逃逸[2]。環(huán)加氧酶(cyclo-oxygenase,COX)2的過度表達與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關，化療藥物聯(lián)合選擇性COX-2抑制劑可降低單純化療藥物所引起的不良反應，通過調(diào)節(jié)機體的細胞因子來增加腫瘤的免疫。本文對化療藥物聯(lián)合COX-2抑制劑通過調(diào)節(jié)機體內(nèi)白細胞介素 (interleukin，IL)10、IL-12、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)α、干擾素γ水平可能增強肺癌免疫方向予以綜述。

1 COX-2在肺癌中的表達及與肺癌的免疫

COX是一種與前列腺素活性有關的酶，屬膜結合蛋白，是催化花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，前列腺素又在腫瘤生長及其組織血管滲透中發(fā)揮很重要的生物學作用。COX有COX-1和COX-2兩種同工酶。COX-1為結構型，為管家基因編碼，與正常細胞合成前列腺素有關；COX-2為誘生型，存在于肺癌及癌前病變中，能促進該細胞增殖，延緩癌細胞的凋亡。COX-2在腫瘤組織中高表達，從而促進合成大量前列腺素，導致腫瘤細胞增殖。

已有研究表明，COX-2在人體多種腫瘤中有廣泛表達，多數(shù)正常組織中則檢測不到[3-4]。COX-2可提高腫瘤的免疫耐受，降低宿主抗惡性腫瘤免疫監(jiān)視。COX-2的過表達導致前列腺素合成增加，并出現(xiàn)IL-10水平上調(diào)，IL-12水平下調(diào)，通過下調(diào)細胞介導的免疫反應和促進腫瘤血管的生成而發(fā)揮致癌作用。通過抑制COX-2，可調(diào)節(jié)細胞因子水平來發(fā)揮增強肺癌的免疫。

2 COX-2與IL-10、IL-12、TNF-α、干擾素γ

IL-10通過自分泌或旁分泌方式促進腫瘤生長，并抑制細胞凋亡。IL-10能抑制CD4+T細胞合成。前列腺素E2可增強人外周血淋巴細胞IL-10的轉(zhuǎn)錄和合成，抑制宿主免疫[5]。非小細胞肺癌患者血清IL-10水平顯著高于對照組，經(jīng)正規(guī)治療以后，用藥組血清IL-10水平下降[6]。IL-10作為負調(diào)節(jié)因子，是一種由T輔助細胞(T helper，Th)2和癌細胞分泌的酸性蛋白，具有多向生物活性，特別具有抑制抗腫瘤免疫功能。由于腫瘤局部存在IL-10增多的現(xiàn)象，而IL-10又具有抑制淋巴細胞趨化等作用，抑制IL-12、干擾素γ的分泌，使腫瘤局部缺乏IL-12、干擾素γ等細胞因子[7-8]。有學者發(fā)現(xiàn)，IL-10呈劑量依賴性抑制IL-12誘導的血單核細胞的非人類主要組織相容性復合體限制性殺傷活性，也能抑制IL-12產(chǎn)生的干擾素γ，說明IL-10抑制IL-12介導的抗腫瘤作用[9]。

IL-12有較強的抗腫瘤效應，是免疫系統(tǒng)行使抗病毒、抗腫瘤的核心調(diào)控因子。IL-12是一種由單核巨噬細胞等產(chǎn)生的異二聚體細胞因子。IL-12能促進T細胞和自然殺傷細胞的增殖，促進特異性細胞毒T淋巴細胞的應答能力，啟動Th0向Th1的極化。正常人體內(nèi)，細胞因子IL-10可以抑制細胞免疫，IL-12在細胞抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用，兩者的平衡在機體抗腫瘤中發(fā)揮作用。

COX-2的代謝產(chǎn)物前列腺素E2是IL-10的誘導劑，可上調(diào)IL-10水平，下調(diào)IL-12水平。IL-10由腫瘤細胞及其基質(zhì)環(huán)境中細胞(包括淋巴細胞和巨噬細胞)產(chǎn)生，是機體抗腫瘤免疫的有力抑制劑；而IL-12是細胞介導的抗腫瘤免疫的細胞因子，由腫瘤細胞產(chǎn)生的COX-2被證明能增加IL-10并減少IL-12的水平，其結果導致免疫應答降低[10]。

抗腫瘤免疫方面還可以通過分泌干擾素γ、TNF-α而間接殺傷腫瘤細胞。干擾素γ主要由CD4+T細胞釋放，通過激活單核巨噬細胞、自然殺傷細胞，增強CD8+細胞毒T淋巴細胞的殺傷功能。干擾素γ涉及多種抗腫瘤機制，包括干擾素γ與TNF-α相關的細胞毒作用，誘導細胞慢性增殖，誘導一氧化氮產(chǎn)生，抑制血管生成等。干擾素γ可上調(diào)多種細胞人類主要組織相容性復合體Ⅰ、Ⅱ分子表達，上調(diào)血管內(nèi)皮細胞黏附分子1的表達，還可以抑制腫瘤增殖，誘導殺傷細胞，協(xié)同IL-2增強淋巴因子激活的殺傷細胞活性，上調(diào)瘤細胞上的人類主要組織相容性復合體Ⅰ類分子表達，增強殺傷細胞的敏感性。

TNF-α在體內(nèi)外均能殺死某些瘤細胞或抑制其增殖，激活免疫細胞攻擊腫瘤，同時增強T細胞增殖能力，促進干擾素γ等因子產(chǎn)生，從而干擾腫瘤血液供應。

已有研究表明，在肺癌細胞中，來源于腫瘤組織的COX-2過度表達可產(chǎn)生具有抑制免疫力的網(wǎng)絡，通過釋放集落刺激因子激活單核巨噬細胞，從而合成前列腺素E2，同時前列腺素E2抑制具有免疫調(diào)節(jié)功能的淋巴因子(干擾素γ)產(chǎn)生，從而抑制T細胞、B細胞增殖，同時COX-2的催化產(chǎn)物前列腺素E2還能抑制自然殺傷細胞的功能和TNF-α的產(chǎn)生[11-12]。

3 COX-2抑制劑與化療藥物及其聯(lián)合應用

當前化療仍在肺癌治療領域中占有主導地位，而目前臨床使用的化療藥物對腫瘤細胞和正常細胞尚缺乏理想的選擇作用，藥物在殺傷腫瘤細胞的同時對某些正常組織細胞也有一定程度的損害，毒性反應成為化療時使用劑量受到限制的關鍵因素，同時也影響了患者的生存質(zhì)量?；熯^程中腫瘤細胞對藥物存在不敏感現(xiàn)象，如處于非增殖的G0期細胞一般對多數(shù)抗腫瘤藥不敏感。而且，大多數(shù)化療藥物有骨髓抑制等嚴重毒性反應。

COX-2抑制劑不僅對增殖細胞而且對非增殖期細胞均有較強的抑制作用[13-14]。COX-2抑制劑可抑制其催化產(chǎn)物前列腺素E2的產(chǎn)生，進而促進TNF-α的產(chǎn)生而抑制有免疫抑制功能的IL-10產(chǎn)生，從而提升免疫監(jiān)視功能，使細胞殺傷能力增加[15]。COX-2的代謝產(chǎn)物前列腺素E2是IL-10的誘導劑，可上調(diào)IL-10水平、下調(diào)IL-12水平，選擇性COX-2抑制劑能通過抑制前列腺素合成，下調(diào)IL-10水平和上調(diào)IL-12水平，促進干擾素γ及TNF-α產(chǎn)生而恢復和維持這種免疫平衡，抑制腫瘤生長，發(fā)揮增強免疫的機制[16]。

腫瘤潛在的轉(zhuǎn)移能力間接的是因為COX-2對機體的抗腫瘤免疫的抑制，其中主要是對IL-10、IL-12的調(diào)節(jié)，所以抑制前列腺素合成，就有可能阻斷腫瘤的發(fā)生。

特異性COX-2抑制劑具有協(xié)同化療藥物通過調(diào)節(jié)細胞因子，增強對肺癌細胞免疫，進而對癌細胞生長的抑制，從而增強化療藥物療效，還可以減輕化療藥物的毒性，克服化療藥物的耐藥性，同時COX-2抑制劑通過細胞因子作用還可增強對化療的敏感性。

4 展 望

2008年美國風濕病學院明確指出，選擇性COX抑制劑在胃腸道不良反應方面優(yōu)于非選擇性COX抑制劑[17]。在癌癥治療中，COX-2抑制劑不能不加區(qū)別的應用，應基于患者腫瘤的COX-2的一般狀況，不同的應用。化療作為一種肺癌治療手段，單純多次使用可能出現(xiàn)免疫抑制等嚴重不良反應。需要進一步研究COX-2抑制劑及化療藥物聯(lián)合應用時的劑量和不良反應，明確作用機制并對腫瘤的預防及治療效果進行臨床驗證，才能提供切實可行的肺癌治療方案[18]?；熉?lián)合選擇性COX-2抑制劑通過調(diào)節(jié)細胞因子水平來增強對肺癌免疫是目前治療肺癌的發(fā)展趨勢，如何提高療效，減少對正常組織的免疫抑制等毒性反應并又能增強肺癌免疫，是目前急需研究的方向[19]。

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