崔 靜，婁景秋(綜述)，張 燕(審校)

(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院腎內(nèi)科，山東 煙臺(tái) 264000)

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)指病因未明的膜性腎病，是中老年腎病綜合征的常見病理類型，以上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積、基膜彌漫增厚伴釘突形成等為主要特點(diǎn)。臨床上約80%的IMN患者表現(xiàn)為腎病綜合征，其余為無癥狀性蛋白尿。有報(bào)道表明，約20%的IMN患者可自發(fā)緩解，超過40%的IMN患者可進(jìn)展至終末期腎病[1]。IMN預(yù)后差異較大，自然病程長，且發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，因而如何選擇合適藥物及選擇恰當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)機(jī)值得關(guān)注?，F(xiàn)回顧近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對IMN的治療進(jìn)展作如下綜述。

1 免疫抑制劑治療

1.1單純激素治療 循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明，單純使用激素治療IMN無顯著療效，故不推薦單獨(dú)使用[2]。在2011年頒布的改善全球腎臟病預(yù)后組織(kidney disease improving global outcomes,KDIGO)臨床實(shí)踐指南中，關(guān)于IMN的治療中明確指出“不推薦激素單藥”[3]。

1.2激素聯(lián)合烷化劑治療 烷化劑屬細(xì)胞毒類藥物，常見的有苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等。

1.2.1激素聯(lián)合苯丁酸氮芥 1995年,Ponticelli等[4]將激素聯(lián)合苯丁酸氮芥治療與單純對癥治療進(jìn)行對比，受試者均為腎功能正常的腎病綜合征患者，經(jīng)過10年隨訪的結(jié)果顯示，對照組血肌酐平均倒數(shù)顯著下降(33%)，而治療組無顯著變化，與此同時(shí)，治療組患者10年生存率顯著高于對照組(92% vs 60%)，提示激素聯(lián)合苯丁酸氮芥能夠有效提高患者生存率，穩(wěn)定肌酐水平。Howman等[5]將108例腎臟排泄功能已降低至少20%的IMN患者隨機(jī)分為三組進(jìn)行對照研究，分別接受苯丁酸氮芥聯(lián)合潑尼松龍治療(n=33)、環(huán)孢素聯(lián)合對癥治療(n=37)以及單純對癥治療(n=38)，結(jié)果顯示，苯丁酸氮芥聯(lián)合潑尼松龍組腎功能降低速率顯著低于單純對癥治療組(58% vs 84%)，而單純對癥治療組與環(huán)孢素聯(lián)合對癥治療組無顯著差別；對于腎功能已經(jīng)發(fā)生惡化的IMN患者，苯丁酸氮芥聯(lián)合潑尼松龍具有較好的應(yīng)用價(jià)值，可以延緩腎功能的進(jìn)展，但是不良反應(yīng)較多，臨床應(yīng)用該方案應(yīng)權(quán)衡利弊，不推薦常規(guī)應(yīng)用苯丁酸氮芥聯(lián)合潑尼松龍治療IMN。

1.2.2激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺 2011年頒布的KDIGO臨床實(shí)踐指南中指出，與苯丁酸氮芥相比，治療IMN建議首選環(huán)磷酰胺，并推薦了Ponticelli等[6]提出的甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療方案作為治療IMN的首選方案。然而,由于該方案不良反應(yīng)發(fā)生率高等原因，我國不少學(xué)者近年來致力于對該方案進(jìn)行改良。吳燕等[7]首次將改良Ponticelli方案(治療組n=29,第1個(gè)月前3 d每日甲潑尼龍0.5 g靜脈沖擊，隨后27 d改為每日口服0.5 mg/kg；第2個(gè)月每日改服環(huán)磷酰胺0.75 g/m2體表面積,2個(gè)月為1周期，重復(fù)3周期，總療程6個(gè)月)用于治療漢族IMN，并與單純應(yīng)用纈沙坦(對照組n=30)進(jìn)行前瞻性對照，結(jié)果顯示，治療組患者的臨床癥狀完全緩解9例、部分緩解8例、無效12例，有效率為58.6%；對照組所有患者的癥狀均未完全緩解，部分緩解3例，部分緩解率為9.7%；兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。該研究提示，改良后的方案能夠顯著降低IMN患者蛋白尿且不良反應(yīng)少，更加適合中國人，但其長期療效有待進(jìn)一步研究。對于輕中度腎衰竭并存在大量蛋白尿的IMN患者，du Buf-Vereijken等[8]給予甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，并隨訪7年，發(fā)現(xiàn)治療后患者蛋白尿水平顯著降低，并且腎功能保持穩(wěn)定，疾病復(fù)發(fā)率為28%，66%的患者存在較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如骨髓抑制、感染及出血性膀胱炎等。Jha等[9]的研究證實(shí)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療IMN能延緩腎衰竭進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量。由上述研究可見，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療有效，并優(yōu)于甲潑尼龍聯(lián)合苯丁酸氮芥方案，且不良反應(yīng)相對較少，但糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療IMN時(shí)出現(xiàn)性腺抑制、出血性膀胱炎等不良反應(yīng)，不容忽視。

1.2.3激素聯(lián)合硫唑嘌呤 由于使用硫唑嘌呤存在骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)且復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)，多數(shù)學(xué)者并不十分贊同使用激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療IMN。Naumovic等[10]對23例應(yīng)用Ponticelli方案無效的IMN患者分別使用環(huán)孢素A(n=10)和硫唑嘌呤(n=13)聯(lián)合小劑量激素治療，經(jīng)過3年的隨訪，結(jié)果顯示，盡管在治療結(jié)束時(shí)兩組腎病綜合征緩解率無顯著差異(環(huán)孢素A 80%；硫唑嘌呤93%),隨訪結(jié)束時(shí)硫唑嘌呤組復(fù)發(fā)率及腎功能惡化程度均顯著高于環(huán)孢素A組，結(jié)果亦提示硫唑嘌呤不適用于IMN患者的長期治療。Goumenos等[11]也進(jìn)行了與Naumovic等[10]類似的研究，且隨訪10年，得到同樣的結(jié)論。因而，硫唑嘌呤不宜作為治療IMN的常規(guī)用藥。

1.3激素聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitors,CNI)通過抑制鈣調(diào)磷酸酶，阻止轉(zhuǎn)錄因子活化的T細(xì)胞核因子的去磷酸化，進(jìn)而阻斷白細(xì)胞介素2等基因的轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮抑制T細(xì)胞活化的作用。近年來，以環(huán)孢菌素A及他克莫司為主要代表的CNI類藥物對IMN的臨床療效好且不良反應(yīng)少，KDIGO臨床實(shí)踐指南將CNI類藥物推薦為IMN的初始治療替代方案。

1.3.1激素聯(lián)合環(huán)孢素A 1995年，Cattran等[12]首次報(bào)道了環(huán)孢素A治療IMN能夠顯著減低患者蛋白尿，保護(hù)腎功能。眾多學(xué)者先后在此方面進(jìn)行了探索。譚鶴長等[13]報(bào)道了31例IMN患者對環(huán)孢素A聯(lián)合小劑量激素的治療反應(yīng)，方法為前8周口服環(huán)孢素A 2～3 mg/(kg·d)(血藥濃度維持在120～150 mg/L)、潑尼松0.25 mg/(kg·d),8周后環(huán)孢素A緩慢減量為1～2 mg/(kg·d) (血藥濃度維持在80～100 mg/L)，潑尼松開始每2周逐漸減量，至0.125 mg/(kg·d)維持，共服用12～24個(gè)月，試驗(yàn)結(jié)果顯示，環(huán)孢素A聯(lián)合小劑量激素治療IMN的總有效率達(dá)87%，肯定了環(huán)孢素A聯(lián)合小劑量激素對IMN的療效。盡管環(huán)孢素A的療效較為肯定，但一直被用作替代藥物，原因是環(huán)孢素A遠(yuǎn)期效果差。李鑫宇等[14]研究表明，隨訪12個(gè)月后環(huán)孢素A組[口服環(huán)孢素A 5 mg/(kg·d)，分2次口服，同時(shí)口服甲潑尼龍0.4 mg/(kg·d)，3個(gè)月后減量維持,環(huán)孢素A維持劑量1～2mg/(kg·d)，甲潑尼龍維持劑量4～8 mg/d，6個(gè)月無效者停藥]有42.9%的患者復(fù)發(fā)。臨床應(yīng)用環(huán)孢素A治療IMN時(shí)應(yīng)重視其不良反應(yīng)，特別是肝腎毒性。Kalliakmani等[15]對32例IMN患者進(jìn)行長達(dá)24個(gè)月環(huán)孢素A聯(lián)合激素治療，并在24個(gè)月后對其中腎功能良好的18例患者進(jìn)行了重復(fù)活檢，結(jié)果顯示，盡管沒有檢測到環(huán)孢素A腎毒性的典型征象，但是隨著時(shí)間的推移，腎臟組織損傷逐漸嚴(yán)重。

1.3.2激素聯(lián)合他克莫司 他克莫司起初多應(yīng)用于腎移植后的抗排異反應(yīng)，近年來不少學(xué)者報(bào)道了其在IMN中的療效。Chen等[16]對73例IMN患者進(jìn)行了多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，試驗(yàn)組為他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍(n=39),對照組為環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲潑尼龍(n=34)，他克莫司起始劑量為0.1 mg/(kg·d)，6個(gè)月內(nèi)維持血藥濃度在5～10 μg/L，然后在隨后的3個(gè)月內(nèi)逐漸減量至2～5 μg/L，結(jié)果顯示，6個(gè)月后試驗(yàn)組患者的緩解率顯著高于對照組(試驗(yàn)組緩解率為85%，對照組緩解率為65%)，試驗(yàn)組患者蛋白尿減少更為顯著，12個(gè)月后兩組緩解率大致相同，試驗(yàn)組患者出現(xiàn)糖尿病、感染、高血壓等不良反應(yīng)的概率更高，結(jié)果表明，他克莫司聯(lián)合激素治療IMN的短期療效可能優(yōu)于環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素，可作為IMN的替代療法。李艷萍[17]報(bào)道IMN患者48例，將其隨機(jī)分為治療組24例，對照組24例，治療組采用他克莫司治療方案[起始劑量0.1 mg/(kg·d),每日3次，維持血藥濃度5～10 g/L,連續(xù)治療6個(gè)月]，對照組采用環(huán)磷酰胺治療方案(劑量為750 mg/m2體表面積，每月約1 g，連續(xù)治療6個(gè)月，癥狀完全緩解或部分緩解者可以延長治療3個(gè)月，但總劑量≤9 g)，兩組患者均常規(guī)應(yīng)用潑尼松30～60 mg/d口服，結(jié)果顯示，治療組總有效率為75.0%，對照組總有效率為37.5%，治療組有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張婕等[18]對他克莫司治療IMN的Meta分析結(jié)果顯示，他克莫司治療組與對照組相比，治療的完全緩解率(2.1695%)及總緩解率(1.5995%)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在安全性方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)對癥處理后主要不良反應(yīng)均可恢復(fù)。他克莫司作為治療IMN中的一種新型免疫抑制劑具有良好的前景。

1.4霉酚酸酯 霉酚酸酯是一種新型免疫抑制劑，通過其活性代謝產(chǎn)物霉酚酸選擇性抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞增殖、抗體形成等發(fā)揮免疫抑制作用。Kobayashi等[19]報(bào)道了1例58歲男性IMN患者使用1500 mg/d霉酚酸酯單藥治療，18個(gè)月后患者蛋白尿排出量由6.0 g/d降至0.5 g/d，血清白蛋白由21 g/L升至正常水平。王小琴等[20]對霉酚酸酯治療IMN的薈萃分析結(jié)果顯示，霉酚酸酯治療IMN的臨床完全緩解、部分緩解率與對照組相當(dāng)(P>0.05)，而總緩解率顯著低于對照組(P<0.05)。霉酚酸酯與其他免疫抑制劑的不良反應(yīng)，如感染、胃腸道癥狀和貧血等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，霉酚酸酯可以降低白細(xì)胞減少癥的發(fā)生率。霉酚酸酯不適合作為治療IMN的首選藥物，KDIGO指南亦不建議霉酚酸酯單藥用于IMN初始治療。

1.5雷公藤多苷 雷公藤多苷是從雷公藤根提取精制而成的免疫抑制劑，起初多用于治療風(fēng)濕性疾病，近年來被運(yùn)用于治療腎臟疾病。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，雷公藤多苷能夠高效、非選擇性抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，對體液免疫抑制作用較顯著。姜聰嬌等[21]對13例近3個(gè)月未接受免疫抑制治療的IMN患者使用雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松治療方案[雷公藤多苷起初劑量2 mg/(kg·d),4個(gè)半月后劑量減半，維持治療12個(gè)月；潑尼松起初劑量為30 mg/d，8周后逐漸減量至10 mg/d，維持治療12個(gè)月]，治療12個(gè)月后，患者癥狀完全緩解4例，部分緩解6例，總有效率83.3%。孫鐵忠等[22]對雷公藤多苷與環(huán)磷酰胺分別聯(lián)合小劑量激素治療IMN的療效及復(fù)發(fā)率進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果表明，兩者緩解率無顯著差異，雷公藤多苷聯(lián)合小劑量激素組患者癥狀的緩解早于環(huán)磷酰胺聯(lián)合小劑量激素組，但短期復(fù)發(fā)率高于環(huán)磷酰胺聯(lián)合小劑量激素組。姜聰嬌等[20]和孫鐵忠等[21]表明，雷公藤多苷用于治療IMN起效快、療效較好，但它對肝臟、生殖系統(tǒng)等的不良反應(yīng)大且難緩解，這就需要研究人員進(jìn)一步長期觀察尋找雷公藤多苷的最適劑量。

2 非免疫抑制劑治療

2.1利妥昔單抗 利妥昔單抗是一種抗B淋巴細(xì)胞表面抗原CD20的單克隆抗體，近年來被用于治療IMN。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，腎小球上皮細(xì)胞下典型免疫復(fù)合物是由B細(xì)胞介導(dǎo)反應(yīng)產(chǎn)生的，而這些免疫復(fù)合物導(dǎo)致腎小球?yàn)V過屏障受損，進(jìn)而形成蛋白尿。Remuzzi等[23]首次報(bào)道對8例經(jīng)6個(gè)月血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療無顯著緩解的IMN患者單獨(dú)使用利妥昔單抗(每4周靜脈注射1次，每次375 mg/m2,持續(xù)20周)，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)2例患者的癥狀完全緩解，3例患者的癥狀部分緩解，3例患者無效，所有患者蛋白尿平均值在試驗(yàn)開始前為8.6 g/d，在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)降為3.7 g/d。Michel等[24]報(bào)道了一項(xiàng)利妥昔單抗治療28例IMN患者的臨床及血清學(xué)回顧性研究，經(jīng)過6個(gè)月的治療，2例患者癥狀得到完全緩解，12例患者癥狀得到部分緩解，14例患者癥狀無顯著改善，總緩解率為50%；12個(gè)月時(shí)除去失訪的5例患者，剩余23例中有6例患者癥狀完全緩解，13例患者癥狀部分緩解，4例患者癥狀未緩解，總緩解率82.6%。利妥昔單抗在治療IMN方面具有較好的前景，但仍需大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)研究。

2.2補(bǔ)體抑制劑 大量研究證明，IMN的發(fā)病機(jī)制是抗原抗體復(fù)合物形成激活補(bǔ)體系統(tǒng)，形成的攻膜復(fù)合物(C5b-9)繼而激活足細(xì)胞，足細(xì)胞通過其產(chǎn)生自由基、各種蛋白酶、環(huán)氧化酶等作用引起腎臟的病理改變[25-26]。人源型抗C5單克隆抗體作為抗C5抗體，能夠抑制補(bǔ)體復(fù)合物形成。有人曾對200例IMN患者用不同劑量人源型抗C5單克隆抗體治療與對照組進(jìn)行對比，結(jié)果并未顯示出人源型抗C5單克隆抗體在改善腎功能、減少蛋白尿方面有何優(yōu)勢[27]。這一結(jié)果可能與人源型抗C5單克隆抗體劑量偏低有關(guān)，大劑量人源型抗C5單克隆抗體能否顯效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3對癥治療 ①低蛋白飲食：低蛋白飲食可以降低蛋白尿，從而減輕尿蛋白對腎實(shí)質(zhì)的損傷作用；②控制血壓和降低蛋白尿：常選擇血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物，將血壓控制在收縮壓<125 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，舒張壓<75 mm Hg；Ruggenenti[28]等通過試驗(yàn)證明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可以通過改善腎小球通透膜的機(jī)械屏障起到降低蛋白尿的作用；③積極降血脂：IMN患者多伴有高血脂，易發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化等疾病，常使用羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑控制血脂；④抗凝：IMN患者容易發(fā)生靜脈血栓，一旦有此跡象要積極抗凝治療。

3 治療方案的選擇

2011年頒布的KDIGO臨床實(shí)踐指南推薦表現(xiàn)為腎病綜合征(1C)*、且具備以下條件之一的患者，才考慮使用皮質(zhì)激素和免疫抑制劑：①至少經(jīng)過6個(gè)月的抗高血壓及降蛋白尿治療，但尿蛋白仍持續(xù)>4 g/d或維持在高于基線水平50%以上，且無下降趨勢(1B)*；②存在腎病綜合征相關(guān)嚴(yán)重、致殘或者威脅生命的臨床癥狀(1C)*；③自診斷起6～12個(gè)月內(nèi)血清肌酐升高≥30%，但腎小球?yàn)V過率為0.025～0.030 L/(min·1.73 m2),且上述改變非腎病綜合征并發(fā)癥所致(2C)*。對于經(jīng)6個(gè)月對癥治療無好轉(zhuǎn)的患者的初始治療方案：推薦隔月交替口服或靜脈滴注激素聯(lián)合口服烷化劑治療6個(gè)月(1B)*；與苯丁酸氮芥相比，建議治療首選環(huán)磷酰胺(2B)*；推薦初始方案后進(jìn)行至少6個(gè)月的持續(xù)治療(除非腎功能惡化)，再對患者緩解情況進(jìn)行評估(1C)*；不推薦激素單藥(1B)*、不建議單用霉酚酸酯(2C)*、利妥昔單抗(2D)*、促腎上腺皮質(zhì)激素(2C)*作為初始治療方案。對上述方案不能耐受或有治療禁忌證的患者，推薦使用環(huán)孢素A或他克莫司至少6個(gè)月(1C)*；若CNI類藥物治療6個(gè)月未獲得緩解，建議終止其治療(2C)*；獲得完全緩解或部分緩解后，建議在4～8周內(nèi)逐漸降低CNI類藥物劑量至初始劑量的50%，維持治療至少12個(gè)月(2C)*。

初始治療抵抗或復(fù)發(fā)性膜性腎病患者治療方案選擇：烷化劑初始治療抵抗者使用CNI類藥物(2C)*；CNI類藥物初始治療抵抗者使用烷化劑類藥物(2C)*；復(fù)發(fā)性腎病蛋白尿患者使用激素聯(lián)合免疫抑制劑(如烷化劑、CNI類藥物等)治療(2D)*；如果初始治療使用激素-烷化劑(6個(gè)月方案)，建議復(fù)發(fā)時(shí)該方案僅重復(fù)使用1次(2B)*[*：以上括號(hào)中，數(shù)字表示推薦等級，1：推薦；2：建議。字母表示循證依據(jù)等級,A:高質(zhì)量；B：中等質(zhì)量；C:低質(zhì)量；D：極低質(zhì)量]。

4 小 結(jié)

IMN現(xiàn)有的治療方案以激素聯(lián)合免疫抑制劑為主，但在應(yīng)用前應(yīng)先權(quán)衡利弊，充分考慮不良反應(yīng)，傾向于先給予6個(gè)月的對癥治療，對無效者再應(yīng)用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。近年來CNI、補(bǔ)體抑制劑等一些新藥被作為初始治療無效的替代治療陸續(xù)應(yīng)用于臨床治療，但是仍未達(dá)成共識(shí)。2011年頒布的KDIGO臨床實(shí)踐指南對于IMN的治療給出了系統(tǒng)性意見，但由于該指南多是基于西方循證醫(yī)學(xué)結(jié)果擬定的，未必適用于我國IMN患者，來自我國腎臟病學(xué)者的更多、更高質(zhì)量的大樣本循證醫(yī)學(xué)證據(jù)備受期待。

[1] Quaglia M,Stratta P.Idiopathic membranous nephropathy:management strategies[J].Drugs,2009,69(10):1303-1317.

[2] Cameron JS,Healy MJ,Adu D.The Medical Research Council trial of short-term high-dose alternate day prednisolone in idiopathic membranous nephropathy with nephritic syndrome in adults.The MRC Glomerulonephritis Working Party[J].Q J Med,1990,74(274):133-156.

[3] 李世軍，劉志宏.改善全球腎臟預(yù)后組織(KDIGO)臨床實(shí)踐指南：腎小球腎炎[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2012,21(3)：260-267.

[4] Ponticelli C,Zucchelli P,Passerini P,etal.A 10-year follow-up of a randomized study with methylprednisolone and chlorambueil in membranous nephropathy[J].Kidney Int,1995,48(5):1600-1604.

[5] Howman A,Chapman TL,Langdon MM,etal.Immunosuppression for progressive membranous nephropathy:a UK randomised controlled trial[J].Lancet,2013,381(9868):744-751.

[6] Ponticelli C,Altieri P,Scolari F,etal.A randomized study comparing methylprednisolone plus chlorambucil versus methylprednisolone plus cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,1998,9(3):444-450.

[7] 吳燕,左科,王波,等.激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性膜性腎病前瞻性對照性臨床觀察[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2012,21(2):109-114.

[8] du Buf-Vereijken PW,Branten AJ,Wetzels JF,etal.Cytotoxic therapy for membranous nephropathy and renal insufficiency:improved renal survival but high relapse rate[J].Nephrol Dial Transplant,2004,19(5):1142-1148.

[9] Jha V,Ganguli A,Saha TK,etal.A randomized,controlled trial of steroids and cyclophosphamide in adults with nephritic syndrome caused by idiopathic membranous nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2007,18(6):1899-1904.

[10] Naumovic R,Jovanovic D,Pavlovic S,etal.Cyclosporine versus azathioprine therapy in high-risk idiopathic membranous nephropathy patients:A 3-year prospective study[J].Biomed Pharmacother,2011,65(2):105-110.

[11] Goumenos DS,Ahuja M,Davlouros P,etal.Prednisolone and azathioprine in membranous nephropathy:a 10-year follow-up study[J].Clin Nephrol,2006,65(5):317-323.

[12] Cattran DC,Greenwood C,Ritchie S,etal.A controlled trial of cyclosporine in patients with progressive membranous nephropathy.Canadian Glomerulonephritis Study Group[J].Kidney Int,1995,47(4):1130-1135.

[13] 譚鶴長,黃向陽.環(huán)孢素A聯(lián)合小劑量激素治療特發(fā)性膜性腎病31例臨床分析[J].臨床醫(yī)學(xué)工程,2010,17(7):81-82.

[14] 李鑫宇,趙學(xué)智.環(huán)孢素 A與環(huán)磷酰胺治療原發(fā)性膜性腎病療效的對比觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2011,12(1O):906-908.

[15] Kalliakmani P,Koutroulia E,Sotsiou F,etal.Benefit and cost from the long-term use of cyclosporine-A in idiopathic membranous nephropathy[J].Nephrology(Carlton),2010,15(8):762-767.

[16] Chen M,Li H,Li XY,etal.Tacrolimus combined with corticosteroids in treatment of nephrotic idiopathic membranous nephropathy:a multicenter randomized controlled trial[J].Am J Med Sci,2010,399(3):233-238.

[17] 李艷萍.他克莫司在特發(fā)性膜性腎病治療中應(yīng)用觀察[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥,2012,19(8):66,68.

[18] 張婕,何旭,張黎雯,等.他克莫司治療膜性腎病的Meta分析[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2011,20(1):23-28.

[19] Kobayashi M,Kojima C,Sugiura H,etal.Case of MMF monotherapy for membranous nephropathy[J].Nihon Jinzo Gakkai Shi,2010,52(5):572-577.

[20] 王小琴,王長江,袁軍,等.霉酚酸酯治療特發(fā)性膜性腎病的薈萃分析[J].中華腎臟病雜志,2012,26(2):91-94.

[21] 姜聰嬌,杜小英,黃百洋.雙倍劑量雷公藤多甙片聯(lián)合小劑量激素治療特發(fā)性膜性腎病[J].浙江臨床醫(yī)學(xué),2012,14(10):1258-1259.

[22] 孫鐵忠何曉芳.雷公藤多甙與環(huán)磷酰胺分別聯(lián)合潑尼松治療特發(fā)性膜性腎病療效比較[J].武警后勤學(xué)院學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版,2012,21(9):678-681.

[23] Remuzzi G,Chiurchiu C,Abbate M,etal.Rituximab for idiopathic membranous nephropathy[J].Lancet,2002,360(9337)：923-924.

[24] Michel PA,Dahan K,Ancel PY,etal.Rituximab treatment for membranous nephropathy:a French clinical and serological retrospective study of 28 patients[J].Nephron Extra,2011,1(1):251-261.

[25] Fosbrink M,Niculescu F,Rus H.The role of c5b-9 terminal complement complex in activation of the cell cycle and transcription[J].Immunol Res,2005,31(1):37-46.

[26] Mundel P,Shankland SJ.Podocyte biology and response to injury[J].J Am Soc Nephrol,2002,13(12):3005-3015.

[27] Cattran D.Management of membranous nephropathy:when and what for treatment[J].J Am Soc Nephrol,2005,16(5):1188-1194.

[28] Ruggenenti P,Mosconi L,Vendramin G,etal.ACE inhibition improves glomerular size selectivity in patients with idiopathic membranous nephropathy and persistent nephrotic syndrome[J].Am J Kidney Dis,2000,35(3):381-391.