張燕妮(綜述),李金春(審校)

(天津市婦女兒童保健中心功能檢查科，天津 300070)

胎兒染色體異常是嚴(yán)重的先天性疾病，也是圍產(chǎn)期出生缺陷及死亡的重要原因。隨著超聲分辨率和診斷水平的提高及唐氏綜合征產(chǎn)前篩查研究的開展，通過超聲檢查首先發(fā)現(xiàn)染色體異常線索的胎兒越來越多。雖然產(chǎn)前超聲不能直接觀察到染色體的異常，但是可以檢查出明顯的結(jié)構(gòu)畸形及超聲軟指標(biāo)。從而提高染色體異常胎兒的檢出率。下面著重討論孕中期與胎兒染色體異常有關(guān)的超聲軟指標(biāo)及結(jié)構(gòu)異常及其在胎兒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的價(jià)值。

1 超聲軟標(biāo)記

1.1胎位側(cè)腦室增寬 胎兒側(cè)腦室擴(kuò)張是指?jìng)?cè)腦室寬徑為10～15 mm。該病發(fā)病率為0.15%～2.2%，本身無明顯病理學(xué)意義，可為正常的生理變異，也可為染色體異常、宮內(nèi)感染、顱內(nèi)外結(jié)構(gòu)異常、顱內(nèi)出血、局部占位病變等多種疾病早期征象之一。夏麗華等[1]對(duì)112例胎兒側(cè)腦室擴(kuò)張的病例總結(jié)發(fā)現(xiàn),其染色體異常發(fā)生率為3.5%(4/112)，1例21-三體綜合征，1例染色體倒位，1例染色體易位，1例染色體部分缺失。Van den Hof等[2]報(bào)道，約1.4%的21-三體綜合征胎兒在孕中期發(fā)現(xiàn)有側(cè)腦室擴(kuò)張，而僅有0.15%的核型正常胎兒側(cè)腦室擴(kuò)張，側(cè)腦室擴(kuò)張預(yù)示胎兒發(fā)生21-三體綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加9倍?？梢妭?cè)腦室擴(kuò)張可能是胎兒染色體異常的一個(gè)顱內(nèi)表現(xiàn)。

1.2脈絡(luò)叢囊腫 脈絡(luò)叢囊腫(choroid plexus cyst，CPC)是脈絡(luò)叢內(nèi)出現(xiàn)的充滿腦脊液的假性囊腫，其發(fā)生率為1%～2%,妊娠26～28周以后，95%以上消失，大部分無病理意義。當(dāng)胎兒合并其他異常聲像時(shí)，胎兒患染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中最常見的是18-三體，其次是21-三體綜合征。CPC是18-三體綜合征兒在妊娠24周前最常見的超聲表現(xiàn)，30%～50%的18-三體綜合征胎兒有CPC，CPC估計(jì)能使18-三體綜合征的背景風(fēng)險(xiǎn)增加9倍[3]。Cho等[4]在56例18-三體綜合征病例中發(fā)現(xiàn)11%(6/56)有孤立性CPC。楊文娟等[5]在24例18-三體綜合征中發(fā)現(xiàn)11例CPC，有12.5%(3/18)孤立性CPC。DiPietro等[6]指出，孤立性CPC的數(shù)目、大小、單側(cè)或雙側(cè)、是否縮小或消失，胎兒染色體異常的危險(xiǎn)度不會(huì)改變。發(fā)現(xiàn)CPC時(shí)應(yīng)結(jié)合其他臨床資料決定是否行侵入性操作。

1.3胎兒頸部皮膚皺褶增厚 胎兒頸部皮膚皺褶厚度(nuchal skinfold thickness,NF)常作為染色體異常胎兒的篩查指標(biāo)。Tamsel等[7]報(bào)道，NF≥6 mm時(shí)，胎兒患21-三體綜合征的危險(xiǎn)性與正常胎兒相比增加17倍，21-三體綜合征患兒中40%～65%可有NF增厚，而對(duì)照組約0.1%有NF增厚。劉瑞明等[8]報(bào)道,NF增厚組41例胎兒中9例有胎兒染色體異常(21.95%)，對(duì)照組1493例胎兒染色體異常占1.31%(4/306)?？梢奛F增厚與21-三體綜合征關(guān)系密切。

1.4心內(nèi)強(qiáng)回聲 心內(nèi)灶狀強(qiáng)回聲(echogenic intracardiac foci,EIF)是心臟乳頭肌內(nèi)的微小鈣化點(diǎn),病因尚不清楚,大多數(shù)的研究報(bào)道單純性的心室強(qiáng)光點(diǎn)常無臨床意義。Shanks等[9]研究發(fā)現(xiàn)，2.3%～5%染色體正常的胎兒超聲檢出EIF，而心室點(diǎn)狀強(qiáng)回聲并不能增加21-三體綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。但也有個(gè)案報(bào)告EIF與18，13-三體綜合征相關(guān)，但幾乎所有這些胎兒中期妊娠超聲均可見其他異常。Nyberg等[10]認(rèn)為，隨著年齡增長超聲檢出EIF時(shí)診斷21-三體綜合征的風(fēng)險(xiǎn)率增高，研究顯示35歲時(shí)風(fēng)險(xiǎn)率為1∶138；40歲時(shí)為1∶38；44歲時(shí)達(dá)1∶12。孤立的EIF不增加染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)EIF合有其他異常或高危因素時(shí)，應(yīng)考慮染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)。

1.5腸管強(qiáng)回聲 腸管強(qiáng)回聲是指腸管回聲強(qiáng)度與鄰近的骨回聲相似，多為生理性表現(xiàn)。約30%有腸管強(qiáng)回聲的胎兒隨后診斷出囊性纖維化、感染、染色體異常等嚴(yán)重情況。腸管強(qiáng)回聲如在20孕周前發(fā)生，7%與21-三體綜合征有關(guān)，出現(xiàn)腸管強(qiáng)回聲合并有其他結(jié)構(gòu)異常時(shí)，其染色體異常的危險(xiǎn)性增加5.5倍[11-12]。Simon-Bouy等[12]指出,約15%的三體綜合征患兒中有腸管強(qiáng)回聲，其中21-三體綜合征患兒更常合并腸管強(qiáng)回聲，他們?cè)趯?duì)682例大樣本的腸管強(qiáng)回聲患兒研究發(fā)現(xiàn)，3.5%患兒有明顯的染色體異常，其中70%為唐氏綜合征，30%為其他嚴(yán)重染色體異常。羅青等[13]在對(duì)4800例孕婦產(chǎn)前超聲檢查中檢出胎兒腸管強(qiáng)回聲62例，對(duì)62例胎兒腸管強(qiáng)回聲的孕婦進(jìn)行追蹤，發(fā)現(xiàn)單純性腸管強(qiáng)回聲胎兒生后均沒有出現(xiàn)染色體異常，而合并其他結(jié)構(gòu)異常的病例中，有30%染色體異常。對(duì)于腸管強(qiáng)回聲的胎兒僅憑回聲增強(qiáng)本身單純很難判斷是否為病理性的，要跟蹤觀察，結(jié)合病史、實(shí)驗(yàn)室檢查綜合分析，如合并其他結(jié)構(gòu)異常和軟指標(biāo)，應(yīng)考慮染色體異常。

1.6腎盂擴(kuò)張 腎盂擴(kuò)張?jiān)\斷標(biāo)準(zhǔn)：16～20周≥4 mm，21～30周≥5 mm，31～40周≥7 mm，若腎盂擴(kuò)張≥15 mm可診斷腎盂積水。2.1%正常胎兒可發(fā)生腎盂擴(kuò)張,17%～25%的21-三體綜合征患兒有腎盂擴(kuò)張的表現(xiàn)[14]。楊文娟等[5]報(bào)道，38例21-三體綜合征中，伴有腎盂擴(kuò)張5例(13.2%)，其中3例單獨(dú)存在。但國內(nèi)的多項(xiàng)研究表明，孤立的腎盂擴(kuò)張沒有發(fā)現(xiàn)染色體異常，在合并其他超聲異常時(shí)候，染色體異常風(fēng)險(xiǎn)增加[15-16]。Borrelli等[14]通過對(duì)2900例孕婦在孕中期超聲檢查中發(fā)現(xiàn)，所有孤立腎盂擴(kuò)張?zhí)喝旧w核型分析均正常，當(dāng)合并其他高危因素時(shí)，有3/5發(fā)現(xiàn)染色體異常。對(duì)于伴有其他異常的腎盂擴(kuò)張需要考慮做染色體檢查。

1.7單臍動(dòng)脈 國外報(bào)道單臍動(dòng)脈染色體異常發(fā)生率為10%～20%，最常見為18-三體綜合征[17]。嚴(yán)小麗等[18]對(duì)19 872例孕婦行彩超檢查發(fā)現(xiàn)，單臍動(dòng)脈的發(fā)生率為0.9%(170/19872)，其中49例單臍動(dòng)脈孕婦接受了染色體檢查，發(fā)現(xiàn)18.4%染色體異常，在合并多種畸形的單臍動(dòng)脈中，有60%染色體異常，均為18-三體綜合征。Dagklis等[19]研究發(fā)現(xiàn)，孤立性的單臍動(dòng)脈未見染色體異常病例，而單臍動(dòng)脈合并一種結(jié)構(gòu)畸形胎兒中染色體異常發(fā)生率為3.7%，合并多種結(jié)構(gòu)畸形胎兒中染色體異常占50.7%。因此，對(duì)合并有其他結(jié)構(gòu)畸形，尤其是多發(fā)畸形的單臍動(dòng)脈病例，應(yīng)建議行胎兒染色體檢查。只有單臍動(dòng)脈而不伴有其他結(jié)構(gòu)異常，不作為產(chǎn)前胎兒染色體檢查的指征，但應(yīng)視為高危妊娠，并進(jìn)行嚴(yán)密的產(chǎn)科評(píng)價(jià)和隨訪觀察。

1.8長骨短小 長骨短小通常指股骨或肱骨小于2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。染色體異常的胎兒長骨縮短程度在2～4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。常見于21-三體綜合征、三倍體以及Turner綜合征。在21-三體綜合征胎兒中，24%～45%的胎兒股骨短小，25%～54%肱骨短小。單純肱骨短小在預(yù)測(cè)21-三體綜合征患兒上更敏感，相對(duì)危險(xiǎn)性增加5倍[20]。肱骨是繼胎兒鼻骨和NF最重要的標(biāo)志。測(cè)量肱骨、股骨長度應(yīng)作為中期妊娠超聲評(píng)估的常規(guī)部分。

2 染色體異常高度相關(guān)的胎兒結(jié)構(gòu)畸形

2.1胎兒頸部水囊狀淋巴管瘤 Vaknin等[21]研究發(fā)現(xiàn)，73%的胎兒頸部水囊狀淋巴管瘤(fetalnuchalcystichygroma NCH)伴隨著異常染色體核型，其中最多的是Turner綜合征，占33%，其余依次為21-三體綜合征、18-三體綜合征、13-三體綜合征等。謝亦農(nóng)等[22]對(duì)36例NCH進(jìn)行了分析，結(jié)果36例NCH胎兒中，13例胎兒接受染色體檢查，其中6例染色體核型正常，7例異常染色體核型中。可見 NCH 和胎兒染色體異常高度相關(guān)。

2.2胎兒十二指腸狹窄和閉鎖 “雙泡征”是超聲診斷產(chǎn)前胎兒十二指腸閉鎖和十二指腸狹窄的主要依據(jù)，50%的十二指腸狹窄和閉鎖C合并染色體異常，其中以21-三體綜合征最多見[23]。甄理等[24]產(chǎn)前超聲檢查共檢出可疑十二指腸狹窄和閉鎖胎兒21例,其中11例合并染色體異常及其他結(jié)構(gòu)異常的胎兒有6例為21-三體綜合征，剩下5例合并其他結(jié)構(gòu)異常(1例合并食管閉鎖及氣管食管瘺，1例合并嬰兒多囊腎，1例合并唇腭裂，1例合并足內(nèi)翻，1例合并臍帶畸胎瘤)。十二指腸狹窄和閉鎖早期診斷對(duì)于決定終止妊娠有意義，由于胃部環(huán)、縱行肌肉收縮能力在25周之前僅達(dá)到晚孕的60%，早期胎兒宮內(nèi)吞咽羊水量少，“雙泡征”尚未完全形成，所以很少在胎兒20周之前作出產(chǎn)前超聲診斷。

2.3胎兒心臟的畸形 先天性心臟畸形是染色體異常胎兒最常見的表現(xiàn)。Bellucco等[25]研究顯示，先天性心臟畸形胎兒中合并染色體異常的發(fā)生率為15%～42%，常合并染色體異常的先天性心臟畸形有心內(nèi)膜墊缺損、室間隔缺損及法洛四聯(lián)征。黎新艷等[26]報(bào)道58例先天性心臟畸形的胎兒，其中染色體異常16例(27.6%)，為18-三體綜合征、21-三體綜合征、13-三體綜合征，其心臟結(jié)構(gòu)畸形類型為室間隔缺損、心內(nèi)膜墊缺損、左心發(fā)育不良、永存動(dòng)脈干、右室雙出口、法洛四聯(lián)征，單純肺動(dòng)脈瓣狹窄、大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位及單心室均未見染色體異常。Song等[27]研究顯示，334例先心病有94例(28.1%)有染色體的異常，其中21-三體綜合征占43,6%，18-三體綜合征占19.1%，13三體占9.6%，334例常染色體異常中以室間隔缺損，心內(nèi)膜墊缺損等心臟畸形多見。而大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位、單心室、肺靜脈異位引流均未發(fā)現(xiàn)染色體異常。朱云曉等[28]報(bào)道左心室發(fā)育不良最常見的染色體異常為18-三體綜合征、13-三體綜合征和Turner綜合征，39例胎兒左心發(fā)育不良綜合征中，18例接受染色體檢查，6例染色體正常，12例染色體異常，多項(xiàng)研究顯示，心臟結(jié)構(gòu)畸形合并心外異常表現(xiàn)發(fā)生染色體異常的概率顯著高于單純的心臟畸形[26,28]。

當(dāng)產(chǎn)前超聲篩查發(fā)現(xiàn)胎兒先天性心臟畸形時(shí)，除了應(yīng)對(duì)其畸形類型做出進(jìn)一步診斷外，還應(yīng)仔細(xì)觀察胎兒各系統(tǒng)有無畸形和超聲軟標(biāo)志，并結(jié)合臨床建議行染色體檢查

3 胎兒結(jié)構(gòu)畸形數(shù)目與染色體異常的關(guān)系

超聲發(fā)現(xiàn)胎兒畸形的數(shù)目越多染色體異常的可能性越大。Nicolaides等[29]研究表明，超聲檢出的畸形數(shù)為2個(gè)或2個(gè)以上，發(fā)生染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)率為29%，而當(dāng)檢出的畸形數(shù)為5個(gè)或5個(gè)以上，其風(fēng)險(xiǎn)率則上升至70%以上。需要注意的是，評(píng)估胎兒染色體異常風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行時(shí)，需結(jié)合胎兒畸形類別與畸形數(shù)兩因素，單發(fā)畸形與多發(fā)畸形的胎兒患染色體異常風(fēng)險(xiǎn)有較大的差異[30]。

Shimada等[31]的研究中認(rèn)為，淋巴水囊瘤，心血管的異常是預(yù)測(cè)胎兒染色體異常的獨(dú)立因素并可依此提供相關(guān)的遺傳咨詢。

4 小 結(jié)

孕中期超聲檢查發(fā)現(xiàn)的某些胎兒結(jié)構(gòu)的畸形及軟指標(biāo)與染色體異常明顯相關(guān)。不同種類及數(shù)量的結(jié)構(gòu)畸形及軟指標(biāo)，染色體異常的發(fā)生率不同。當(dāng)發(fā)現(xiàn)胎兒有染色體軟標(biāo)記時(shí)，應(yīng)根據(jù)是否存在多個(gè)軟標(biāo)記，同時(shí)結(jié)合母親其他高風(fēng)險(xiǎn)因素決定是否行染色體檢查，存在多發(fā)畸形的胎兒應(yīng)做染色體檢查，對(duì)于水囊狀淋巴管瘤、雙泡征，胎兒心臟結(jié)構(gòu)畸形結(jié)構(gòu)畸形應(yīng)該高度重視，排除染色體的畸形。這樣可以選擇性進(jìn)行核型分析，有效地發(fā)現(xiàn)染色體異常的胎兒，有利于減少漏診和盲目操作。

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