張沐 康麗華 管懷進(jìn)

【文獻(xiàn)綜述】

MicroRNA相關(guān)單核苷酸多態(tài)性與眼部疾病關(guān)系的研究進(jìn)展△

張沐 康麗華 管懷進(jìn)

小分子RNA；單核苷酸多態(tài)性；圓錐角膜；葡萄膜炎；白內(nèi)障

MicroRNA是一類(lèi)長(zhǎng)為18～25 nt的小分子非編碼RNA，它們通過(guò)與靶mRNA的3’UTR區(qū)結(jié)合來(lái)調(diào)控基因表達(dá)。單核苷酸多態(tài)性與眼部疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，microRNA相關(guān)單核苷酸多態(tài)性與某些眼部疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有關(guān)聯(lián)，這些單核苷酸多態(tài)性可發(fā)生在microRNA基因(pri-、pre-和mature-miRNA)序列中，也可發(fā)生在與靶基因mRNA的結(jié)合位點(diǎn)。本文就此研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

[眼科新進(jìn)展，2014，34(11)：1083-1086]

小分子RNA(microRNA，miRNA)是一類(lèi)長(zhǎng)度為18～25 nt的小分子非編

碼RNA。第一個(gè)被確認(rèn)的miRNA是在線(xiàn)蟲(chóng)中發(fā)現(xiàn)的lin-4和let-7[1]，隨后多個(gè)研究小組在包括人類(lèi)、果蠅、植物等多種生物物種中鑒別出數(shù)百個(gè)miRNA，它們?cè)趧?dòng)植物中參與轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控。過(guò)去大量遺傳關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)一些編碼基因中的單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphism，SNP)與眼部疾病的易感性相關(guān)，但是很少涉及到一些非編碼基因如miRNA基因的遺傳關(guān)聯(lián)研究。近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的SNP可影響miRNA的結(jié)構(gòu)、miRNA與靶基因的識(shí)別和成熟miRNA的表達(dá)水平等，從而參與眼部疾病的發(fā)生發(fā)展。本文結(jié)合最近幾年關(guān)于miRNA相關(guān)的遺傳變異的研究進(jìn)展，對(duì)miRNA基因中的SNP與眼部疾病的易感性進(jìn)行綜述。

1 MiRNA的生成及作用機(jī)制

MiRNA首先在細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄成前體分子，通常為單個(gè)基因或?yàn)榛虼?，再由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄形成長(zhǎng)為100～1000 nt的莖-環(huán)前體，稱(chēng)為pri-miRNA，之后被核內(nèi)Rnase III酶家族成員Drosha以及雙鏈RNA結(jié)合輔助因子DGCR8(DiGeorge syndrome critical region gene 8，DGCR8)等組成的DROSHA復(fù)合物加工成為長(zhǎng)約70 nt的莖環(huán)結(jié)構(gòu)pre-miRNA，pre-miRNA再經(jīng)過(guò)Dicer酶酶切成為長(zhǎng)20～24 nt的雙鏈miRNA[2]，隨后雙螺旋解旋，其中一條與互補(bǔ)序列結(jié)合，形成基因誘導(dǎo)沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing complex，RISC)[3]。成熟的miRNA在RISC的引導(dǎo)下與靶mRNA的3’端非翻譯區(qū)(3’ untranslated region，3’UTR)互補(bǔ)配對(duì)。如果miRNA與靶mRNA完全互補(bǔ)，則該復(fù)合體降解mRNA；若兩者序列部分互補(bǔ)，尤其是miRNA的5’端第2-8個(gè)被稱(chēng)為種子序列的核苷酸與靶mRNA完全互補(bǔ)，則通過(guò)抑制靶mRNA的翻譯來(lái)沉默靶基因。證據(jù)表明miRNA參與了多種生物進(jìn)程[4]，例如胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化及凋亡和胰島素分泌。經(jīng)生物信息學(xué)分析并預(yù)測(cè)，人類(lèi)基因組中有約30%編碼蛋白質(zhì)的基因可受miRNA調(diào)控[5]。

2 MiRNA相關(guān)的SNP

既往針對(duì)miRNA的研究多集中于其差異性表達(dá)對(duì)靶基因及蛋白水平的影響，對(duì)其本身基因多態(tài)性及突變的研究極少。而鑒于結(jié)合位點(diǎn)的序列互補(bǔ)性及相關(guān)熱力學(xué)在miRNA與其靶點(diǎn)相互結(jié)合中的重要性，miRNA相關(guān)的SNP等受到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注[6]。SNP指的是在基因組水平上由單個(gè)核苷酸改變時(shí)發(fā)生的DNA序列多態(tài)性，即基因組內(nèi)特定核苷酸位置上存在2種不同的堿基，其中最少1種在群體中的頻率不小于1%。SNP在人類(lèi)基因組中廣泛存在，平均每500～1000個(gè)堿基對(duì)中就有一個(gè)，是人類(lèi)最常見(jiàn)的一種可遺傳變異，占所有已知多態(tài)性類(lèi)型的90%以上[7]。SNP可以發(fā)生在miRNA基因的任何地方，也可以發(fā)生在靶基因mRNA的結(jié)合位點(diǎn)。發(fā)生在pri-miRNA和pre-miRNA上的SNP可能會(huì)影響Dotsha或Dicer酶的酶切效應(yīng)，降低成熟miRNA的表達(dá)；而發(fā)生在miRNA種子區(qū)域(第2-8位核苷酸)的SNP會(huì)導(dǎo)致新miRNA生成或影響miRNA與靶基因結(jié)合。這些SNP能夠減弱miRNA對(duì)靶基因的抑制效應(yīng)，從而增加靶基因的表達(dá)。發(fā)生在miRNA靶基因mRNA結(jié)合位點(diǎn)上的SNP，可以減弱相應(yīng)miRNA對(duì)靶基因的翻譯抑制效應(yīng)，增強(qiáng)靶基因表達(dá)，或者形成新的miRNA結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制靶基因的表達(dá)。目前通過(guò)分析人類(lèi)基因組的數(shù)據(jù)可以計(jì)算出在miRNA結(jié)合位點(diǎn)上的SNP約有 20 000 個(gè)。如PolymiRTS數(shù)據(jù)庫(kù)(http：//compbio.utmem.edu/miSNP)和MirSNP數(shù)據(jù)庫(kù)(http：//202.38.126.151/hmdd/mirsnp/search/)均可查詢(xún)基因3’UTR的SNP。近年來(lái)的許多研究表明[8-10]，位于靶基因miRNA結(jié)合位點(diǎn)的一個(gè)或多個(gè)SNP位點(diǎn)與許多人類(lèi)疾病，例如結(jié)直腸癌、精神分裂癥以及白血病等疾病在流行病學(xué)上存在顯著相關(guān)性。由于miRNA水平的微小改變即可對(duì)靶基因的表達(dá)產(chǎn)生巨大影響，并且能影響多種細(xì)胞信號(hào)通路[11]，miRNA相關(guān)基因的SNP對(duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)翻譯的調(diào)控作用極具意義[12]。

3 MiRNA相關(guān)SNP與眼部疾病的關(guān)系

MiRNA相關(guān)SNP可能與眼部某些疾病的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后有密切關(guān)系。目前已有多種方法應(yīng)用于檢測(cè)和鑒定功能性miRNA相關(guān)SNP，并證明了在某些眼部疾病中存在，由于臨床樣本量的相對(duì)限制，運(yùn)用病例對(duì)照研究對(duì)這些SNP生物學(xué)意義的評(píng)估還處于初始階段。

3.1 MiRNA相關(guān)SNP與眼表疾病

3.1.1 MiRNA相關(guān)SNP與圓錐角膜 圓錐角膜是以雙眼的角膜擴(kuò)張、中央變薄、向前突出呈圓錐形為特征的一種眼病，臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性近視和不規(guī)則散光，晚期會(huì)形成嚴(yán)重的角膜圓錐形突起、瘢痕、甚至失明。目前學(xué)者普遍認(rèn)為圓錐角膜是一種表達(dá)多樣的常染色體顯性遺傳疾病，盡管已經(jīng)在圓錐角膜的患者中發(fā)現(xiàn)了視覺(jué)系統(tǒng)同源盒基因VSX1的突變[13-14]，但他們?cè)诎l(fā)病機(jī)制中的作用是存在爭(zhēng)議的，人們對(duì)圓錐角膜背后的病理機(jī)制仍了解甚少，有證據(jù)表明其發(fā)病機(jī)制與細(xì)胞凋亡的失調(diào)有關(guān)[15]。

Hughes等[16]對(duì)北愛(ài)爾蘭的一個(gè)遺傳圓錐角膜家庭研究發(fā)現(xiàn)，該家族三代38人中共有18人患病，通過(guò)對(duì)染色體15q22-q25上已知含有突變的一段長(zhǎng)約5.5 Mb的連鎖區(qū)域進(jìn)行深度測(cè)序發(fā)現(xiàn)，miR-184種子區(qū)域存在突變miR-184(+57 C>T)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的家族性圓錐角膜，包括早期的前極性白內(nèi)障。在眼組織中，miR-184集中表達(dá)于中央角膜的基底和基底層細(xì)胞以及晶狀體上皮細(xì)胞中[17-18]，并且在這兩種組織中表達(dá)最高。Bykhovskaya等[19]報(bào)道了一個(gè)起源于西班牙的五世同堂家庭，其中一名9歲男孩及他的母親、外祖母及曾祖母都患有先天性白內(nèi)障和角膜異常，對(duì)家庭成員進(jìn)行的基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)該男孩及他的母親和外祖母均攜帶miR-184(+57 C>T)突變。miR-205是由MIR205編碼的一種在上皮中廣泛表達(dá)的miRNA。Yu等[20]觀察到，miR-184可以通過(guò)與miR-205競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合到靶基因INPPL-1(也稱(chēng)為SHIP2)的mRNA，通過(guò)這種機(jī)制，miR-184可以抑制miR-205對(duì)靶基因INPPL-1的沉默，從而保證INPPL-1的表達(dá)，最終通過(guò)維持Akt通路和Bcl-2相關(guān)死亡啟動(dòng)子的磷酸化水平來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。ITGB4基因的表達(dá)產(chǎn)物是連接角膜上皮與基底上皮細(xì)胞層半橋粒的重要結(jié)構(gòu)蛋白，Hughes等[16]通過(guò)靶點(diǎn)預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)，該基因的3’UTR區(qū)存在miR-184和miR-205的重疊靶位點(diǎn)，通過(guò)細(xì)胞轉(zhuǎn)染和免疫印跡等方法，他們認(rèn)為miR-184突變后，ITGB4 功能失調(diào)導(dǎo)致角膜基底上皮細(xì)胞層半橋粒的功能退化是圓錐角膜可能的發(fā)病機(jī)制；同時(shí)作為一種防御機(jī)制，角膜基底細(xì)胞損傷后的快速凋亡表明[15]，INPPL-1對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控在圓錐角膜及白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到至關(guān)重要的作用。Lechner等[21]通過(guò)對(duì)780例圓錐角膜患者的miR-184前體序列進(jìn)行測(cè)序，在2例互無(wú)關(guān)聯(lián)的受檢者中發(fā)現(xiàn)新的雜合替代突變：miR-184(+8C>A)和miR-184(+3A>G)；通過(guò)建立計(jì)算機(jī)模型進(jìn)行自由能分析，這些突變會(huì)改變miR-184莖環(huán)的穩(wěn)定性和二級(jí)結(jié)構(gòu)；離體miR-184的表達(dá)分析表明miR-184(+8C>A)幾乎可以完全抑制miR-184的表達(dá)，miR-184(+3A>G)則可以降低約40%的miR-184表達(dá)；但對(duì)位于pre-miR-184上的SNP位點(diǎn)rs41280052進(jìn)行的基因分型檢測(cè)卻顯示該位點(diǎn)與圓錐角膜的發(fā)病無(wú)關(guān)。miR-184的靶基因及調(diào)節(jié)通路的鑒定也許可以解釋在這2例患者的miR-184突變中觀察到的表型譜，但更重要的是能夠幫助確定新的圓錐角膜易感基因，從而提供新的基因治療靶點(diǎn)。

3.1.2 MiRNA相關(guān)SNP與EDICT綜合征 EDICT綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，以眼前節(jié)發(fā)育不全為其顯著特征，表現(xiàn)為內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良、虹膜發(fā)育不全、先天性白內(nèi)障以及角膜基質(zhì)變薄。

已有研究表明[22]，EDICT綜合征的基因座定位與圓錐角膜重疊，提示了這兩種疾病可能存在共同的致病突變。Iliff等[23]對(duì)來(lái)自一個(gè)EDICT綜合征家庭的成員進(jìn)行基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)miR-184上存在著單個(gè)堿基置換(+57C>T)，這與Hughes等[16]在北愛(ài)爾蘭的圓錐角膜家庭中的發(fā)現(xiàn)一致。Iliff等[23]進(jìn)一步通過(guò)軟件計(jì)算自由能發(fā)現(xiàn)，該突變可以改變pre-miR-184的穩(wěn)定性。這種堿基置換可能通過(guò)干擾Dicer酶的結(jié)合或裂解來(lái)降低miR-184的表達(dá)，或者通過(guò)阻止與RISC的配對(duì)來(lái)減少miR-184的活性，也可能通過(guò)改變Dicer酶在pre-miR-184上的酶切位點(diǎn)從而產(chǎn)生一個(gè)完全不同的成熟miRNA，這都為EDICT綜合征的發(fā)病機(jī)制提供了可能的研究前景。

3.2 MiRNA相關(guān)SNP與葡萄膜炎

3.2.1 MiRNA相關(guān)SNP與Behcet病、Vogt-小柳-原田綜合征和伴有葡萄膜炎的強(qiáng)直性脊柱炎 葡萄膜炎是世界范圍內(nèi)主要的致盲原因之一，多發(fā)于青壯年，常合并系統(tǒng)性全身免疫病，可引起嚴(yán)重的并發(fā)癥甚至視力喪失。有文獻(xiàn)報(bào)道，在三級(jí)轉(zhuǎn)診葡萄膜炎專(zhuān)科就診的葡萄膜炎患者中接近半數(shù)伴發(fā)系統(tǒng)性炎癥性疾病[24]。Behcet病、Vogt-小柳-原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome，VKH)和強(qiáng)直性脊柱炎是我國(guó)常見(jiàn)的三種可并發(fā)葡萄膜炎的全身性炎性疾病。Behcet病是一種累及眼、皮膚、口腔和生殖系統(tǒng)等多系統(tǒng)的慢性炎癥性疾病，多發(fā)生于遠(yuǎn)東、中東和地中海沿岸，是我國(guó)葡萄膜炎常見(jiàn)類(lèi)型之一。VKH是一種以雙側(cè)肉芽腫性全葡萄膜炎為特征的自身免疫性疾病，伴有白發(fā)、脫發(fā)、白癜風(fēng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。強(qiáng)直性脊柱炎是一種以骶髂關(guān)節(jié)和脊柱的慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)炎為特征的炎癥性關(guān)節(jié)炎，約25%患者可伴發(fā)前葡萄膜炎。

Hu等[25]采用生物信息預(yù)測(cè)的方法，鑒定出4個(gè)位于pre-miRNA區(qū)域的常見(jiàn)SNPs(最小等位基因頻率>5%)：miR-146a/rs2910164、miR-149/rs2292832、miR-196a2/rs11614913和miR-499/rs3746444。Zhou等[26]在中國(guó)漢族人群中收集了809例Behcet病患者、613例VKH患者和1132例正常對(duì)照者的外周血，以miR-146a及其調(diào)控分子ETS-1(V-Ets oncogene homologue 1)為切入點(diǎn)，選取ETS-1基因3’UTR區(qū)與miR-146a結(jié)合區(qū)域的2個(gè)SNP位點(diǎn)(rs1128334和rs10893872)以及位于pre-miR-146a上的3個(gè)SNP位點(diǎn)(rs2910164、rs57095329和rs6864584)進(jìn)行基因分型，發(fā)現(xiàn)在Behcet病患者人群中rs2910164位點(diǎn)的CC基因型和C等位基因較正常人群有著顯著的低表達(dá)，而GC基因型較正常人群則有顯著的高表達(dá)，其他4個(gè)位點(diǎn)與Behcet病沒(méi)有相關(guān)性。此外，這5個(gè)SNP位點(diǎn)的所有基因型和等位基因頻率在VKH患者與正常人群間均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。通過(guò)進(jìn)一步研究他們還發(fā)現(xiàn)，rs2910164位點(diǎn)GG基因型的正常人外周血單核細(xì)胞miR-146a的表達(dá)顯著高于另外兩種基因型，并且該位點(diǎn)CC基因型的正常人外周血單核細(xì)胞分泌的炎癥性因子IL-17和IL-1β的水平要顯著低于另外兩種基因型。這些結(jié)果表明rs2910164位點(diǎn)與Behcet病有顯著的相關(guān)性，這個(gè)位點(diǎn)不僅可以影響miR-146a基因的表達(dá)水平，同時(shí)也能影響促炎癥因子的生成。在此基礎(chǔ)上，Qi等[27]采用病例對(duì)照關(guān)聯(lián)分析研究，證實(shí)了pre-miRNA-196a2上的SNP位點(diǎn)rs11614913與Behcet病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在顯著相關(guān)性，同時(shí)該位點(diǎn)還與Behcet病主要臨床表現(xiàn)之一的關(guān)節(jié)炎呈現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)，而與VKH及伴有葡萄膜炎的強(qiáng)直性脊柱炎無(wú)明顯相關(guān)性；此外，rs11614913位點(diǎn)不同基因型能影響miR-196a及其靶基因Bach1的表達(dá)，并能調(diào)控IL-1β、MCP-1等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這也為Behcet病發(fā)病機(jī)制的研究提供了新的線(xiàn)索。

3.2.2 MiRNA相關(guān)SNP與Fuchs綜合征 Fuchs綜合征(Fuchs Syndrome，F(xiàn)US)是一種慢性炎癥性眼病，通常表現(xiàn)為單側(cè)的葡萄膜炎與KP，以及不同程度的虹膜脫失或異色，常發(fā)生于青壯年，并且易并發(fā)青光眼和白內(nèi)障[28]。雖然FUS的病因尚未明確，有研究表明，一些病毒感染和遺傳危險(xiǎn)因素可能與其發(fā)病有關(guān)[29]。病毒感染最初被包括Toll樣受體在內(nèi)的模式識(shí)別受體識(shí)別，并且能夠上調(diào)或下調(diào)miRNA在宿主細(xì)胞中的表達(dá)[30]。

Zhou等[26]對(duì)ETS-1基因3’UTR區(qū)miR-146a結(jié)合位點(diǎn)的2個(gè)SNP(rs1128334和rs10893872)以及位于pre-miR-146a上的1個(gè)SNP(rs2910164)，分別在219例FUS患者及612例正常人群中的等位基因頻率進(jìn)行了研究，遺憾的是并未發(fā)現(xiàn)這3個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)與FUS在中國(guó)漢族人群中的易感性有何關(guān)聯(lián)。由于該研究具有種族和樣本量等方面的局限性，并不能排除其他miRNA結(jié)合位點(diǎn)的SNP與FUS的相關(guān)性。

4 展望

MiRNA在眼部疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后治療中發(fā)揮著重要作用，迄今為止已有上百種miRNA在眼部組織中被發(fā)現(xiàn)，并且已發(fā)現(xiàn)多種miRNA與其他眼部疾病如年齡相關(guān)性黃斑變性、年齡相關(guān)性白內(nèi)障等的發(fā)病存在顯著聯(lián)系，而其多基因多通路參與特征使得這方面的研究極具意義。隨著生物學(xué)技術(shù)發(fā)展，miRNA相關(guān)SNP的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步補(bǔ)充和豐富了miRNA參與眼部疾病的分子生物學(xué)和遺傳學(xué)機(jī)制，因此有可能以這些miRNA為靶點(diǎn)來(lái)設(shè)計(jì)特定的藥物，并可能作為眼部疾病早期診斷的分子標(biāo)志物。目前相關(guān)研究尚處于起始階段，除需繼續(xù)尋找與眼部疾病miRNA相關(guān)的SNP外，原已發(fā)現(xiàn)的SNP的具體功能及臨床意義也有待于進(jìn)一步研究。

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date：Mar 25，2014

Accepted date：May 26，2014Foundation item：National Natural Science Foundation of China(No：81270987，81470616)From theDepartmentofOphthalmology，AffiliatedHospitalofNantongUniversity，Nantong226001，JiangsuProvince，China

Responsible author：GUAN Huai-Jin，E-mail：guanhjeye@126.com

Recent advances in relationship between microRNA-related SNPs and ocular diseases

ZHANG Mu，KANG Li-Hua，GUAN Huai-Jin

microRNA；single nucleotide polymorphism；keratoconus；uveitis；cataract

MicroRNA is a class of about non-coding micro molecule RNA with 18-25 nucleotides long.They can regulate gene expression through binding to 3’UTR region of target mRNA.Single nucleotide polymorphisms(SNP) plays an important role in the development of eye diseases.The recent research indicates that microRNA-correlated SNP is related to the occurrence，development and prognosis of some eye diseases.These SNP may occur not only in the sequence of microRNA gene(pri-，pre- and mature-miRNA)，but also in the binding sites of the target mRNA.This article reviews these progress.

張沐，康麗華，管懷進(jìn).MicroRNA相關(guān)單核苷酸多態(tài)性與眼部疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].眼科新進(jìn)展，2014，34(11)：1083-1086.

10.13389/j.cnki.rao.2014.0301

張沐，女，1989年1月出生，江蘇南通人，在讀碩士研究生。聯(lián)系電話(huà)：15851210012；E-mail：zhangmu5585766@163.com

About ZHANG Mu：Female，born in January，1989.Postgraduate student.Tel：15851210012；E-mail：zhangmu5585766@163.com

2014-03-25

國(guó)家自然科學(xué)基金資助(編號(hào)：81270987、81470616)

226001 江蘇省南通市，南通大學(xué)附屬醫(yī)院眼科

管懷進(jìn)，E-mail：guanhjeye@126.com

修回日期：2014-05-26

本文編輯：付中靜

[Rec Adv Ophthalmol，2014，34(11)：1083-1086]