靳荷 李霞

【文獻綜述】

TGF-β在角膜瘢痕形成及無瘢痕愈合中的作用△

靳荷 李霞

轉(zhuǎn)化生長因子-β；角膜瘢痕；角膜基質(zhì)細胞；創(chuàng)傷修復(fù)

轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)是一種多功能的細胞因子。體外和多種動物模型中研究已證實在角膜TGF-β是主要參與角膜損傷后啟動瘢痕化的重要生長因子。近年來針對TGF-β抗瘢痕化研究已取得一些進展。本文綜述了TGF-β分子結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能，角膜損傷修復(fù)中瘢痕形成過程中基質(zhì)細胞在TGF-β調(diào)控下的變化及TGF-β治療角膜瘢痕的進展。

[眼科新進展，2014，34(11)：1087-1090]

角膜基質(zhì)損傷修復(fù)過程中產(chǎn)生的瘢痕是造成患者視力下降的主要原因。轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)早在1983年就分別在小牛腎臟、人胎盤和人血小板中被發(fā)現(xiàn)[1]，TGF-β最早被稱為瘢痕生長因子，在Moloney肉瘤病毒感染小鼠的腫瘤組織中首次被分離出來[2]。TGF-β超家族由多種多功能的細胞因子組成，在角膜損傷修復(fù)和纖維化形成過程中起著重要的作用[3]。研究證實角膜瘢痕形成過程中有多種細胞因子參與，但與人眼表瘢痕形成關(guān)系最為密切的是TGF-β，其活化程度與瘢痕形成高度相關(guān)。

1 TGF-β超家族

TGF-β是一組以多肽形式存在的細胞因子，是與結(jié)構(gòu)`相關(guān)的調(diào)節(jié)蛋白超家族，其中包括活化素、抑制素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白等[4]。在多種發(fā)育及免疫調(diào)節(jié)等方面，TGF-β均起著重要作用。在脊椎動物中發(fā)現(xiàn)TGF-β超家族中有5個亞型，其中TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3存在于哺乳動物中，而TGF-β4與TGF-β5只在鳥類和兩棲類動物中發(fā)現(xiàn)[5]。TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3的氨基酸序列有75%～80%同源性，但是它們在角膜損傷修復(fù)過程中的功能有很大不同，TGF-β1起到主導(dǎo)作用[6]，TGF-β不僅在角膜表達，在眼前段、淚液、房水中也均有表達[7]。

2 TGF-β的分子結(jié)構(gòu)

成熟的TGF-β因子是由112個氨基酸組成的多肽亞單位，并通過二硫鍵相連成二聚體，相對分子質(zhì)量為25 000。TGF-β因子在細胞表面受體的作用下能被大量釋放，而TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3的前體核苷酸序列、前體氨基酸、基因定位、基因表達均不相同[8]。未被激活的TGF-β因子包括3段區(qū)域，首先是一個含有390～442堿基的氨基酸，其中有3個由N端疏水信號肽組成的肽鏈，其后是延遲相關(guān)肽鏈，最后是一個潛在有活性的由112個氨基酸組成的TGF-β區(qū)域。在內(nèi)切酶的作用下，高爾基體中不活躍的TGF-β前體開始在精氨酸之間切割組成小復(fù)合體，出高爾基體進入胞質(zhì)，與潛伏TGF-β結(jié)合蛋白結(jié)合形成一個大復(fù)合體，在蛋白裂解酶的作用下，釋放出激活的具有生物活性的TGF-β因子，再進入細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)發(fā)揮作用[9]。

3 TGF-β的受體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

TGF-β的受體是絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，由I型(TGF-β R1)和Ⅱ型(TGF-β R2)兩種受體分子構(gòu)成。TGF-β介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)需要I型和Ⅱ型受體的共同參與。在細胞表面還存在TGF-β結(jié)合蛋白，屬于Ⅲ型受體(TGF-β R3)，又名Beta聚糖，不具備絲氨酸/蘇氨酸活性，很多研究表明它們只在配體與I型和Ⅱ型受體結(jié)合時起輔助作用，并不直接介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[10]，它是一種跨膜蛋白多糖，可以作為TGF-β的配體儲存器，同時，TGF-β2需要TGF-β R2與TGF-β R3結(jié)合才能啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[11]，由此可見TGF-β R3不僅能使TGF-β聚集在靶細胞表面，而且可穩(wěn)定TGF-β的最佳構(gòu)象與受體結(jié)合。TGF-β在不同細胞中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)都不相同，主要分兩種：SMAD依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和SMAD非依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。通過對果蠅的遺傳篩查發(fā)現(xiàn)了一個新的蛋白家族SMAD，SMAD的相對分子質(zhì)量一般為42 000～60 000。受體活化SMAD后，SMAD可直接進核調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄[12]。

SMAD依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：細胞膜上配體首先與Ⅱ型受體結(jié)合使之活化，Ⅱ型受體通過轉(zhuǎn)磷酸化激活I(lǐng)型受體，使其MH1和MH2結(jié)構(gòu)域解開，MH2結(jié)構(gòu)域與活化的通路限制性SMAD結(jié)合形成異寡聚體，異寡聚體轉(zhuǎn)位進入細胞核，并與某些轉(zhuǎn)錄因子(如FAST-1、FAST-2等)形成復(fù)合體，識別并結(jié)合于DNA的特定序列上，調(diào)節(jié)靶基因的表達。SMAD非依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：Saika等[13]研究表明移植細胞核缺少Smad3/4定位的角膜上皮，并沒有經(jīng)過SMAD依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。有研究證實TGF-β能激活一些促分裂原活化蛋白激酶信號盒，這些調(diào)節(jié)并不通過SMAD轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[14]。

4 TGF-β的生物學(xué)功能

TGF-β在多種正常及轉(zhuǎn)化細胞中都有表達，如活化T細胞、巨噬細胞、星形膠質(zhì)細胞等，它在個體發(fā)育、免疫及炎癥過程中都有重要作用。多種細胞因子參與組織損傷后修復(fù)過程，但TGF-β在炎癥過程中起著重要作用，甚至TGF-β能通過同型依賴方式來保護神經(jīng)元[15]。

在器官纖維化過程中，開始由于各種原因引起實質(zhì)細胞損傷(炎癥、免疫、毒物、缺血等)，繼而引起實質(zhì)細胞壞死、炎癥激活巨噬細胞，釋放多種因子，使ECM結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，纖維細胞轉(zhuǎn)化肌成纖維母細胞，并合成大量膠原、蛋白聚糖等ECM，最終器官纖維化，而在這過程中TGF-β為最重要的細胞因子，也是這幾年的研究熱點。眾所周知，TGF-β有著雙向的調(diào)節(jié)作用，損傷后TGF-β對炎癥細胞和成纖維細胞具有強烈的趨化作用，增強炎癥反應(yīng)。同時，TGF-β促進成纖維細胞增生，合成膠原和纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)，并促使它們在ECM的沉積，并使ECM過度表達而不被降解，導(dǎo)致瘢痕形成，而TGF-β3因子是抑制纖維化并終止瘢痕繼續(xù)形成的因子[16]。TGF-β的雙向調(diào)節(jié)作用使得機體修復(fù)處于動態(tài)平衡，若TGF-β過度表達則會抑制造血干細胞或引起細胞上皮變形而向惡性腫瘤發(fā)展[17]。雙向調(diào)節(jié)中最著名的現(xiàn)象是哺乳動物早期胚胎皮膚創(chuàng)傷愈合后沒有瘢痕殘留[18]。胚胎傷口無痕愈合顯示了胚胎環(huán)境中含有低濃度的TGF-β1、TGF-β2及血小板衍性生長因子和高濃度的TGF-β3。對于成人皮膚創(chuàng)傷修復(fù)使用以上生長因子，可以改變傷口的修復(fù)[19]，而對于角膜則是具有更明顯的減少瘢痕形成的特性[20]。TGF-β3是目前頗受關(guān)注的抗瘢痕化細胞因子。

5 TGF-β在角膜瘢痕形成中的作用

5.1 角膜結(jié)構(gòu)與瘢痕形成 角膜組織中含有角膜上皮細胞、基質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞，而前彈力層和后彈力層不含細胞成分。角膜的上皮細胞層受損后可迅速再生，而基質(zhì)層和內(nèi)皮細胞層在損傷后不可再生，角膜在外傷、炎癥瘢痕愈合后引起角膜混濁、屈光力改變等。角膜基質(zhì)內(nèi)的膠原薄板排列整齊，與角膜表面平行，角膜基質(zhì)中所含的膠原纖維為I型和IV型，膠原薄板由這些膠原纖維束構(gòu)成，平行排列的膠原薄板正如空間一致的纖維，對進入眼的光線進行折射，并減少散射；同時，角膜基質(zhì)ECM含有豐富的蛋白聚糖，以上兩者為維持角膜基質(zhì)透明性的因素[21]。

5.2 TGF-β在角膜基質(zhì)細胞纖維化中的作用 在正常生理狀態(tài)下，角膜基質(zhì)層的角膜基質(zhì)細胞處于靜止狀態(tài)，扁平生長于角膜膠原小纖維板中。角膜損傷后，角膜基質(zhì)細胞會死亡或者轉(zhuǎn)變?yōu)樾迯?fù)表型，而修復(fù)表型可以使角膜基質(zhì)細胞再生或?qū)е吕w維化瘢痕形成。在創(chuàng)傷修復(fù)過程中，受傷部位周圍的角膜基質(zhì)細胞分化為肌成纖維細胞，它們介導(dǎo)了細胞遷移、傷口收縮以及ECM重塑堆積[22]，這些都嚴重影響了角膜的透明性及屈光性。

TGF-β由角膜上皮細胞釋放，它們可以調(diào)整修復(fù)肌成纖維細胞。近年來，多種研究證明TGF-β在維持角膜完整性和修復(fù)角膜損傷過程中起著重要作用[23]，不僅啟動了角膜修復(fù)，還能持續(xù)性刺激修復(fù)[24]。TGF-β在正常角膜中處于靜止狀態(tài)，TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3都在角膜上皮細胞中被發(fā)現(xiàn)[25]，當角膜損傷時，TGF-β被激活，增加JNK1/2介導(dǎo)的結(jié)締組織生長因子的基因表達，以促使基質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為成纖維細胞或肌成纖維細胞，并同時增強炎癥反應(yīng)，刺激膠原蛋白大量增多，引起ECM堆積，最終角膜瘢痕形成[26]。此過程中，TGF-β1與TGF-β2大量增殖并促進角膜纖維化，TGF-β1為主要刺激因子[24]。Huh等[23]研究發(fā)現(xiàn)在基底細胞的再生區(qū)域以及角膜損傷時未損傷的區(qū)域有TGF-β3因子，角膜損傷后TGF-β1在前彈力層、角膜基質(zhì)層表達水平增加，TGF-β2在上皮細胞、后彈力層細胞、內(nèi)皮細胞的遷移和增殖中表達水平均高于TGF-β1，在角膜損傷的中央?yún)^(qū)域可檢測到TGF-β2，它負責(zé)肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化、增殖并促使角膜上皮細胞的再生，在TGF-β1和TGF-β2促進纖維化時，TGF-β3能促進未受損的角膜上皮增生，抑制纖維化，維持動態(tài)平衡。目前的研究表明，在角膜損傷修復(fù)過程中TGF-β1啟動角膜基質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化，TGF-β1大量表達并促進組織纖維化，而TGF-β3能抗纖維化。

角膜基質(zhì)細胞在創(chuàng)傷修復(fù)過程中，肌成纖維細胞來源于間充質(zhì)細胞或者是通過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的上皮細胞，它的外型比成纖維細胞大，是被激活的成纖維細胞的一個亞群，表達α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)，它是一種新陳代謝活躍和具有高度收縮性的細胞，這使角膜損傷愈合時具有強大的傷口收縮力[27]。α-SMA是肌成纖維細胞合成的標志，同時，成熟的肌成纖維細胞也能表達波形蛋白[28]?；罨某衫w維細胞在細胞內(nèi)出現(xiàn)纖維肌動蛋白微絲束，由α-SMA、α-輔肌動蛋白、肌球蛋白、整合素的膜受體(如高親合力的纖維結(jié)合素受體)組成，其中α-SMA水平的高低代表成纖維細胞活化的程度。角膜修復(fù)過程中TGF-β可以促進ECM成分的合成與沉積，同時，TGF-β通過減少蛋白酶(如膠原酶等)的合成，以減少膠原的分解，促進細胞黏附受體的合成，這些作用加速了傷口愈合，同時也促使瘢痕形成。而TGF-β1在減少蛋白酶的合成和促進蛋白酶抑制劑的合成中起著主要的作用，導(dǎo)致纖維組織透明度下降，改變了角膜的透明性[29]。角膜創(chuàng)傷愈合及瘢痕形成過程中的基質(zhì)重建是維持角膜透明性的關(guān)鍵因素。另外，從細胞周期角度來看，Chen等[30]發(fā)現(xiàn)，TGF-β1和TGF-β2能促進角膜上皮細胞在S期大量增殖。

近年來，通過準分子激光屈光性角膜切削術(shù)(photorefractive keratectomy，PRK)和保留前彈力層的準分子激光原位角膜磨鑲術(shù)(laser in-situ keratomi leusis，LASIK)的術(shù)后對比研究，發(fā)現(xiàn)角膜前彈力層損傷可能會激活TGF-β，這使PRK術(shù)后部分患者角膜出現(xiàn)霧狀混濁[31]。有研究表明[32]，增加眼前房中TGF-β1的表達，能導(dǎo)致角膜各層都出現(xiàn)肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化。角膜內(nèi)皮損傷和角膜手術(shù)切口過深會破壞角膜內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，也會導(dǎo)致角膜纖維化引起角膜混濁。

6 應(yīng)用TGF-β治療角膜瘢痕的研究進展

目前針對角膜瘢痕尚無有效的治療方法，臨床上嘗試過多種治療方法，如雷帕霉素、氟米龍眼液治療、手術(shù)治療[33]等，療效預(yù)后均不理想。

部分研究者進行了一些關(guān)于TGF-β基因療法的探索。Mohan等[34]阻斷激活TGF-β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制TGF-β-R2，但這些基因療法過程中缺少明確的靶向治療，易導(dǎo)致基因突變，而給最后療效帶來諸多不利的影響。而Milani等[32]則直接使用高表達TGF-β1的轉(zhuǎn)基因老鼠作研究，但對治療角膜瘢痕化的研究仍不夠全面。

在蛋白質(zhì)水平上，用抗TGF-β和TGF-β受體的抗體作用于正在愈合的皮膚傷口中，有效地抑制了局部瘢痕形成。雖然特異性TGF-β抗體可對抗眼表瘢痕形成，但是TGF-β在傷口愈合早期是必需的，后期過多表達的TGF-β會促進瘢痕形成，過早使用TGF-β抗體會加劇炎癥反應(yīng)，延緩愈合，太晚則無抗瘢痕形成的作用[35]。抗原和抗體結(jié)合有一定的飽和系數(shù)，TGF-β抗體有可能不能完全阻斷其抗原的活性。在用于人體時，抗體本身均會引起不同程度的免疫反應(yīng)，限制了各類抗體在臨床上的大量應(yīng)用。而人源性TGF-β單克隆抗體目前尚處于基礎(chǔ)研究中，還不能在臨床上推廣應(yīng)用。Karamichos等[36]在體外研究中發(fā)現(xiàn)，角膜創(chuàng)傷后加用TGF-β3因子能減少角膜瘢痕形成，但只局限于體外研究中。

目前在臨床上應(yīng)用較多的是羊膜移植。羊膜通過有效地抑制TGF-β信號通路，抑制肌纖維細胞分化，從而抑制瘢痕形成。通過羊膜移植，為損傷的角膜組織提供了健康的上皮下基質(zhì)環(huán)境，促使組織愈合、減少瘢痕形成。但對于一些角膜的深度創(chuàng)傷修復(fù)仍不能解決根本問題[37]。近年采用的光學(xué)相干斷層成像引導(dǎo)跨上皮光療角膜切削術(shù)可用于角膜瘢痕的切除，只局限于前角膜瘢痕，一些深部的瘢痕則無法切除，而且此技術(shù)還在被進一步評估驗證中[38]。

7 小結(jié)

TGF-β因子不僅在角膜瘢痕形成中起關(guān)鍵作用，在機體組織的纖維化中也有著重要作用。如上所述，它的不同亞型有不同的生物學(xué)功能，在角膜創(chuàng)傷修復(fù)過程中各自發(fā)揮著必不可少的作用，它的雙向調(diào)節(jié)作用調(diào)節(jié)角膜瘢痕形成。TGF-β亦可能為防治角膜瘢痕的關(guān)鍵因子，雖然目前的研究尚未能找到有效的抗角膜瘢痕的方法，但對于TGF-β的繼續(xù)研究可能可以解決該棘手的臨床問題。

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date：May 28，2014

Accepted date：Jun 29，2014Foundation item：National Natural Science Foundation of China(No：81060076，81360144)；The Project Sponsored by the Scientific Research Foundation for the Returned Overseas Chinese Scholars，State Education Ministry(No：200-1561)From theDepartmentofOphthalmology，theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity(JIN He，LI Xia)，Nanning530021，GuangxiProvince，China

Responsible author：LI Xia，E-mail：lixiagmu066@163.com

Role of TGF-β in corneal stromal scarring and scar-free wound healing

JIN He，LI Xia

TGF-β；corneal scarring；keratocytes；wound healing

Transforming growth factor-β(TGF-β) is a multifunctional cytokine.It is well known that TGF-β is the most important cytokine in the procedure of corneal scarring after corneal injury.Recent years，some approaches of anti-scarring based on TGF-β have been reported.Understanding TGF-β is helpful for looking for those ways to eliminate corneal scarring.This article systematically reviews the literatures underlining the molecular structure and biological functions of TGF-β，the biological behavior of the keratocytes regulated by TGF-β during the corneal scarring and the approaches of scar-free wound healing of cornea based on TGF-β.

靳荷，李霞.TGF-β在角膜瘢痕形成及無瘢痕愈合中的作用[J].眼科新進展，2014，34(11)：1087-1090.

10.13389/j.cnki.rao.2014.0302

靳荷，女，1988年9月出生，廣西桂林人，在讀碩士研究生。研究方向：白內(nèi)障及角膜病防治。聯(lián)系電話：18376637136；E-mail：jinhe930930@sohu.com

About JIN He：Female，born in September，1988.Postgraduate student.Tel：18376637136；E-mail：jinhe930930@sohu.com

2014-05-28

國家自然科學(xué)基金資助(編號：81060076、81360144)；教育部留學(xué)回國人員科研啟動基金項目(編號：200-1561)

530021 廣西壯族自治區(qū)南寧市，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科

李霞，E-mail：lixiagmu066@163.com

修回日期：2014-06-29

本文編輯：付中靜

[Rec Adv Ophthalmol，2014，34(11)：1087-1090]