趙玉霞 姚進(jìn)

【文獻(xiàn)綜述】

Nrf2/Keap1/ARE信號通路與眼科疾病

趙玉霞 姚進(jìn)

Accepted date：Apr 18，2014

From theDepartmentofOphthalmology，theAffiliatedEyeHospitalofNanjingMedicalUniversity，Nanjing210029，JiangsuProvince，China

Responsible author：YAO Jin，E-mail：dryaojin@vip.sina.com

氧化應(yīng)激；核因子-E2相關(guān)因子2；Nrf2/Keap1/ARE信號通路

氧化應(yīng)激與多種眼科疾病的病理過程相關(guān)。近年的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)抗氧化應(yīng)激藥物對多種眼球細(xì)胞具有良好的保護(hù)作用。轉(zhuǎn)錄因子核因子-E2相關(guān)因子2是細(xì)胞抗氧化反應(yīng)的中樞調(diào)節(jié)者，在細(xì)胞的防御保護(hù)中發(fā)揮重要作用。本文就核因子-E2相關(guān)因子2信號通路與眼科疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

[眼科新進(jìn)展，2014，34(11)：1097-1100]

目前認(rèn)為，多種疾病的發(fā)生、發(fā)展與氧化應(yīng)激相關(guān)。在應(yīng)激狀態(tài)下，活性氧分子(reactive oxygen species，ROS)大量生成，引起細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和

DNA的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡和組織損傷[1]，同時ROS也參與炎癥、纖維化等其他病理過程[2]。目前研究證實(shí)氧化應(yīng)激在風(fēng)濕病、糖尿病、心血管疾病、癌癥及其他多種慢性疾病的發(fā)生發(fā)展以及老化過程中扮演了舉足輕重的角色，另外有研究發(fā)現(xiàn)眼科多種疾病也與氧化應(yīng)激相關(guān)，如年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)[3]、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)[4]、葡萄膜炎[5]等。核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2)是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)眾多抗氧化物表達(dá)的關(guān)鍵因子，具有維持細(xì)胞氧化-抗氧化平衡、抑制凋亡、抗炎等多種生物活性。研究已證實(shí)Nrf2對肝臟、腎臟和心臟細(xì)胞具有保護(hù)作用，同時已用于癌癥的臨床治療。Nrf2/Keap1/ARE是公認(rèn)的抗氧化應(yīng)激的重要通路，也是目前眼科研究的熱點(diǎn)之一。

1 Nrf2/Keap1/ARE信號通路概述

1.1 Nrf2/Keap1/ARE信號通路結(jié)構(gòu)基礎(chǔ) 轉(zhuǎn)錄因子Nrf2 屬于CNC-bZIP(cap n’collar subfamily of basic leucine zipper)，即 CNC亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄激活因子家族，是CNC轉(zhuǎn)錄因子家族成員中活力最強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子[6]，Nrf2普遍表達(dá)于人體各種組織細(xì)胞中[7]。Nrf2包含6個不同的功能區(qū)，分別命名為Neh1～6。Neh1為含有C-末端bZIP結(jié)構(gòu)域，與Nrf2識別、結(jié)合抗氧化反應(yīng)元件ARE相關(guān)[8]；Neh2通過與Keap1的Kelch區(qū)結(jié)合可以抑制Nrf2的激活，使其處于失活狀態(tài)[9]；Neh3是Nrf2的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域，與CHD6重組蛋白特異性結(jié)合后可上調(diào)Nrf2靶基因的表達(dá)[10]；Neh4和Neh5是激活區(qū)，兩者同時結(jié)合到激活輔助因子CBP從而促進(jìn)Nrf2下游基因轉(zhuǎn)錄的啟動[11]；Neh6為氧化還原反應(yīng)的非敏感區(qū)域，其對氧化應(yīng)激狀態(tài)下的Nrf2具有降解作用[12]，其確切功能尚未闡明。

Keapl是Kelch家族多區(qū)域阻遏蛋白(Nrf2的抑制蛋白)，由NTR、BTB/POZ、IVR、DGR和CTR 5個結(jié)構(gòu)域組成。正常情況下Keapl通過DGR區(qū)域與Nrf2相結(jié)合，錨定在胞漿內(nèi)肌動蛋白細(xì)胞骨架上[13-14]，使Nrf2不能跨過核膜進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，從而抑制Nrf2的活性。NTR、CTR分別為Keap1的兩個氨基末端，BTB、IVR、DGR為主要功能區(qū)域。BTB是一個蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域，通常和其他Keap1的BTB區(qū)形成二聚體后與Nrf2結(jié)合。IVR是鏈接BTB與DGR的區(qū)域，該區(qū)域富含半胱氨酸，因其可能是對親電子化合物或氧化劑起反應(yīng)的感應(yīng)蛋白，成為整個蛋白的功能調(diào)節(jié)區(qū)，同時IVR區(qū)參與泛素連接酶的形成，在無氧化應(yīng)激狀態(tài)下參與對Nrf2的泛素化將其降解，所以與Nrf2穩(wěn)定性有關(guān)[15]。

抗氧化反應(yīng)元件ARE是機(jī)體內(nèi)重要的保護(hù)性順式應(yīng)答元件，是位于編碼解毒酶和保護(hù)蛋白基因上游的啟動子區(qū)域內(nèi)的一段序列[16]。ARE有一核心序列，即5’-TGACnnnGC-3’(n為任意核苷酸)，這一DNA啟動結(jié)合區(qū)域是誘導(dǎo)解毒酶和保護(hù)蛋白基因所必需的[17]，ARE激活后可誘導(dǎo)NADH苯醌氧化還原酶、血紅素加氧酶-1(Heme oxygenase-1)、谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶等大量保護(hù)性基因的表達(dá)[18]。

1.2 Nrf2/Keap1/ARE信號通路激活機(jī)制 目前認(rèn)為，Nrf2介導(dǎo)的細(xì)胞防御反應(yīng)的開閉主要由Keap1負(fù)性調(diào)節(jié)。在正常生理狀態(tài)下，Nrf2主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，通過與抑制蛋白Keap1結(jié)合而處于失活狀態(tài)，由于后者與胞漿肌動蛋白結(jié)合而被錨定在胞漿內(nèi)[13]，同時Keap1作為泛素化連接酶促進(jìn)Nrf2泛素化及在蛋白酶作用下降解從而維持Nrf2基礎(chǔ)水平[19]；當(dāng)受到親電子物質(zhì)或氧化劑作用時，Keap1上半胱氨酸殘基被修飾，引起Keap1構(gòu)象改變，這種構(gòu)象改變會破壞Nrf2與Keap1上DGR區(qū)的結(jié)合力，導(dǎo)致Nrf2與Keap1解耦聯(lián)，從而使其從細(xì)胞質(zhì)中釋放出來[13]。而Nrf2還存在著另一種主要的激活方式——Nrf2的磷酸化，促分裂原活化蛋白激酶、蛋白激酶C、胰腺內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶和磷脂酰肌醇3激酶參與其活化，在Nrf2水平的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機(jī)制中發(fā)揮重要作用[18]。Nrf2被激活后，發(fā)生核內(nèi)轉(zhuǎn)位，通過bZIP結(jié)構(gòu)與小Maf蛋白結(jié)合形成二聚體活化ARE，從而啟動下游II相代謝酶和抗氧化蛋白基因的轉(zhuǎn)錄[20]。Nrf2與ARE結(jié)合后激活產(chǎn)生的基因能調(diào)節(jié)包括谷氨酰半胱氨酸合成酶、GSHS轉(zhuǎn)移酶、NADP(H)醌氧化還原酶1[NADP(H) quinone oxidoreductase 1，NQO1]以及HO-1等在內(nèi)的多種蛋白酶的表達(dá)[21]。氧化-還原平衡恢復(fù)后，Nrf2與ARE序列解離，輸出到胞漿，通過Cullin3依賴的E3泛素連接酶機(jī)制進(jìn)行泛素化后降解，關(guān)閉Nrf2通路，重新維持低水平的Nrf2[22]。

1.3 Nrf2信號通路激動劑 許多天然以及化學(xué)合成物可以在多種系統(tǒng)中激活Nrf2。特別是植物源性的強(qiáng)Nrf2誘導(dǎo)劑，如萊菔硫烷(十字花科蔬菜)、姜黃素(香料)、表兒茶素酸酯(綠茶)、白藜蘆醇(葡萄)、咖啡酸苯乙酯(松樹)、咖啡醇和咖啡白(咖啡)、番茄紅素(番茄)等，由于其獲取容易、作用效果肯定近年來受到廣泛關(guān)注[13]。而Nrf2的誘導(dǎo)劑根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)可被分為10類，其中奧替普拉、BG-12、CDDO-Im、CDDO-Me、Protandim為常用的Nrf2活化劑。這些化合物中有些甚至已經(jīng)進(jìn)展到人類臨床試驗(yàn)，有希望成為如多發(fā)性硬化癥、肌肉萎縮癥、皮膚癌和慢性腎臟疾病等疾病的有效治療方法[23]。近年來大量研究證明Nrf2誘導(dǎo)劑對眼球多種細(xì)胞損傷有保護(hù)作用，因此Nrf2通路激動劑激活Nrf2通路，有可能成為眼科多種疾病預(yù)防與治療的新策略。

2 Nrf與眼科疾病

2.1 AMD AMD是引起老年人視力損傷的主要原因之一。2013年WHO全球范圍性的調(diào)查結(jié)果顯示AMD是第3大致盲性眼病，并且其發(fā)病率在逐年增加。AMD的發(fā)病是多種因素長期作用的結(jié)果，其中氧化應(yīng)激對視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelial，RPE)細(xì)胞的損害作用是導(dǎo)致AMD發(fā)生發(fā)展的主要病理機(jī)制[24]。RPE細(xì)胞的損傷歸因于細(xì)胞內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)的衰弱或ROS水平的增加。眾多研究證明，轉(zhuǎn)錄因子Nrf2及其下游信號分子的激活能保護(hù)氧化應(yīng)激造成的RPE細(xì)胞的損傷。

Zhao等[25]研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2基因敲除小鼠的視網(wǎng)膜表現(xiàn)出與人類AMD相似的病理改變，如氧化損傷、過度的自噬和炎癥反應(yīng)等，說明Nrf2信號通路的缺失將增加視網(wǎng)膜年齡相關(guān)性疾病的易感性。有研究證明[26]，正常狀態(tài)下與幼齡鼠相比，大齡鼠RPE細(xì)胞表達(dá)更高水平的Nrf2目的基因NQO1、GCLM和HO1；在體外實(shí)驗(yàn)中，利用碘酸鈉刺激引起RPE細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷狀態(tài)下，大齡鼠RPE細(xì)胞內(nèi)保護(hù)性Nrf2信號通路活性下調(diào)，并且超氧陰離子和丙二醛(氧化應(yīng)激標(biāo)志物)水平在大齡鼠RPE細(xì)胞內(nèi)表達(dá)水平高于幼齡鼠。上述結(jié)果提示氧化應(yīng)激基礎(chǔ)水平隨著年齡增長而增加，而RPE細(xì)胞內(nèi)抗氧化應(yīng)激系統(tǒng)的作用不足以維持ROS的平衡，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激性損傷。而當(dāng)敲除Nrf2的負(fù)性調(diào)控因子keap1卻能使大齡鼠RPE細(xì)胞Nrf2信號通路活性被部分恢復(fù)，同時目的基因NQO-1表達(dá)增加[26]。這一結(jié)果表明，細(xì)胞中Nrf2的激活可有效提高RPE細(xì)胞抗氧化損傷能力。Chen等[27]總結(jié)出在體外實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用不同的Nrf2激動劑均能保護(hù)RPE細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。

綜上所述，Nrf2介導(dǎo)的信號通路能保護(hù)年齡相關(guān)性的視網(wǎng)膜損傷如AMD，并有可能作為治療AMD的靶點(diǎn)，同時，RPE細(xì)胞中Nrf2的表達(dá)對AMD進(jìn)展有無影響也值得進(jìn)一步研究。

2.2 DR DR是目前發(fā)達(dá)國家成人致盲的常見原因，其導(dǎo)致視力障礙和喪失的機(jī)制尚未完全闡明，因而引起人們越來越多的關(guān)注。目前多數(shù)研究證明，在糖尿病的微環(huán)境中，高血糖、多元醇-肌醇代謝異常、蛋白質(zhì)非酶促糖基化、氧自由基形成及血管增生因子等多種因素協(xié)同作用導(dǎo)致視網(wǎng)膜幾乎所有類型細(xì)胞的功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而引起視網(wǎng)膜微血管與神經(jīng)細(xì)胞的病變[28]。尤其，高血糖能夠誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)ROS生成增加，而ROS又能啟動血糖異常代謝途徑，而各種代謝產(chǎn)物又不斷將氧化應(yīng)激放大，導(dǎo)致更多的自由基生成，激發(fā)了更大的氧化應(yīng)激，最終引起視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及周細(xì)胞凋亡，血-視網(wǎng)膜屏障破壞以及視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡[29]。

Fan等[28]研究發(fā)現(xiàn)，通過誘導(dǎo)SOD、Bcl2活化增加，減少缺氧誘導(dǎo)因子-1α、血管內(nèi)皮生長因子以及P53的表達(dá)，從而降低了糖尿病小鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡。Xu等[4]用免疫組織化學(xué)染色方法證明Nrf2在人視網(wǎng)膜多種細(xì)胞中表達(dá)。同時經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在Nrf2-/-糖尿病小鼠中過氧化物表達(dá)明顯高于Nrf2+/+糖尿病小鼠。Nrf2-/-糖尿病小鼠視網(wǎng)膜中抗氧化蛋白GSH水平明顯低于野生型糖尿病小鼠，而引起DR的重要炎癥因子腫瘤壞死因子-α卻明顯高于野生型小鼠。Nrf2信號通路在延緩DR發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用。

2.3 葡萄膜炎 葡萄膜炎是一組累及葡萄膜、視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜血管及玻璃體的炎癥，也稱為眼內(nèi)炎癥[30]，是一種種類繁多、病因復(fù)雜的致盲性眼病，并且能夠引起并發(fā)性白內(nèi)障、繼發(fā)性青光眼、玻璃體混濁、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、牽拉性視網(wǎng)膜脫離和黃斑囊樣水腫等多種并發(fā)癥[31]。葡萄膜炎主要分為感染性和非感染性兩大類。進(jìn)來研究發(fā)現(xiàn)自由基和氧化應(yīng)激在葡萄膜炎的發(fā)病中起著重要作用，這是由于氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS是引起葡萄膜炎相關(guān)細(xì)胞因子和趨化因子的必須介質(zhì)[32]。

目前多應(yīng)用腹腔注射內(nèi)毒素建立實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎模型。Nagai等[5]研究表明，腹腔注射LPS增加Nrf2+/+和 Nrf2-/-小鼠視網(wǎng)膜和虹膜睫狀體內(nèi)ROS水平，而Nrf2-/-小鼠視網(wǎng)膜和虹膜睫狀體內(nèi)促炎癥因子細(xì)胞間黏附分子-1、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、環(huán)氧合酶-2、iNOS和MCP-1的 mRNAs水平遠(yuǎn)高于Nrf2+/+小鼠。同時，Nrf2-/-小鼠視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞處黏附的白細(xì)胞數(shù)量也明顯大于Nrf2+/+小鼠。應(yīng)用Nrf2激動劑作用于內(nèi)毒素處理的Nrf2+/+小鼠能增加視網(wǎng)膜抗氧化因子HO-1等的表達(dá)，減少炎癥介質(zhì)表達(dá)及白細(xì)胞黏附，然而Nrf2激動劑對Nrf2-/-小鼠無上述作用。說明Nrf2信號通路在葡萄膜炎的發(fā)生發(fā)展過程中起重要的保護(hù)作用。

2.4 視神經(jīng)損傷 青光眼晚期患者由于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的死亡導(dǎo)致視力喪失。眾多實(shí)驗(yàn)已證明Nrf2介導(dǎo)的信號通路能保護(hù)氧化應(yīng)激所致的神經(jīng)退行性病變。體內(nèi)及體外研究均發(fā)現(xiàn)，長效梔子素衍生物能通過激活Nrf2信號通路減少氧化應(yīng)激損傷所致的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的死亡[33]，抗氧化劑R-α硫辛酸通過激活Nrf2信號通路上調(diào)下游因子HO-1的表達(dá)，從而保護(hù)氧化應(yīng)激導(dǎo)致的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損傷[34]。Himori等[35]在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中證明Nrf2激動劑CDDO-Im能減少野生型小鼠視神經(jīng)夾傷后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的存活率。神經(jīng)夾傷后7 d，未經(jīng)任何處理的Nrf2-/-小鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量明顯少于野生型小鼠。結(jié)果說明Nrf2介導(dǎo)的信號通路能減輕氧化應(yīng)激導(dǎo)致的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的死亡。由此可推論，上調(diào)Nrf2信號通路能減輕視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損傷。

2.5 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變是致盲性新生兒眼病。早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變與早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量以及吸高濃度氧密切相關(guān)。Uno等[36]在早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變模型小鼠實(shí)驗(yàn)中，出生后第9天的Nrf2-/-小鼠視網(wǎng)膜新生血管生成范圍明顯大于Nrf2+/+小鼠和野生型小鼠。說明Nrf2介導(dǎo)的抗氧化反應(yīng)能減輕高氧對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害。

3 小結(jié)

Nrf2在眼科疾病中的研究已成為當(dāng)前熱點(diǎn)。眾多研究表明，Nrf2在多種眼科疾病中具有保護(hù)作用，其保護(hù)作用涉及多個環(huán)節(jié)，但其在多種眼科疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制中究竟扮演了什么角色，還有待于進(jìn)一步研究。目前的動物實(shí)驗(yàn)已顯示多種Nrt2激動劑對多種眼細(xì)胞具有保護(hù)作用，因此Nrf2/Keap1/ARE通路可作為治療眼科疾病的一個新的靶點(diǎn)，預(yù)期對臨床眼科疾病的治療發(fā)揮重要作用。

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date：Mar 13，2014

Nrf2/Keap1/ARE pathway and eye diseases

ZHAO Yu-Xia，YAO Jin

oxidative stress；nuclear factor E2 related factor 2;Nrf2/keap1/ARE pathway

Oxidative stress is involved in pathologies of numerous ophthalmic diseases.Recently，plenty of experimental researches have demonstrated that drugs which resistance to oxidative stress provide a protective effects on many ocular cells.Transcription factor 2 of NF-E2(Nrf2)，which plays an important role in cell defending，is the major moderator of anti-oxidative.This article reviews the relationship between signaling pathway Nrf2 and ophthalmic diseases.

趙玉霞，姚進(jìn).Nrf2/Keap1/ARE信號通路與眼科疾病[J].眼科新進(jìn)展，2014，34(11)：1097-1100.

10.13389/j.cnki.rao.2014.0305

趙玉霞，女，1985年9月出生，河北人，在讀碩士研究生。聯(lián)系電話：18262636992；E-mail：zhaoyu xia618@163.com

About ZHAO Yu-Xia：Female，born in September，1985.Postgraduate student.Tel：18262636992；E-mail：zhaoyuxia618@163.com

2014-03-13

210029 江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬眼科醫(yī)院

姚進(jìn)，E-mail：dryaojin@vip.sina.com

修回日期：2014-04-18

本文編輯：盛麗娜

[Rec Adv Ophthalmol，2014，34(11)：1097-1100]