范杏丹，李紅衛(wèi)*

（廈門大學公共衛(wèi)生學院，福建 廈門 361102）

紅肉、N-羥乙酰神經氨酸與癌癥關系的研究進展

范杏丹，李紅衛(wèi)*

（廈門大學公共衛(wèi)生學院，福建 廈門 361102）

世界癌癥研究基金會報告指出，過多攝入紅肉會增加患癌癥的風險，紅肉可能是導致某些癌癥的原因之一。有研究得出，攝入紅肉后身體內產生的一種唾液酸——N-羥乙酰神經氨酸（N-glycolylneuraminic acid，Neu5Gc）可能與癌癥的發(fā)生有關。本文從紅肉與癌的關系，引出對Neu5Gc的討論，從它的結構、來源、生理功能到臨床應用價值，最后是與癌癥可能的機制討論，并重申它的研究價值。

紅肉；N-羥乙酰神經氨酸；唾液酸；癌癥

近年來，肉類的消費在我國迅速增長，尤其是紅肉和加工肉類。毫無疑問，動物性食物是人體蛋白質及微量元素的重要來源。然而，過多攝入肉類，尤其是紅肉和加工肉類與癌癥的發(fā)生密切相關[1]。紅肉是對一些肉品的總稱，通常指紅色肌肉纖維比白色肌肉纖維多的動物肉，包括牛肉、羊肉和豬肉等，及其經過加工（煙熏、風干、鹽腌、加入防腐劑）的食品，如火腿、咸肉等（通常也稱為加工肉類）。

已經有大量流行病學資料顯示，紅肉及其加工肉類的過多攝入與癌癥的發(fā)生有密切聯(lián)系。美國國家衛(wèi)生研究院癌癥研究所與美國退休人員協(xié)會于1995年共同完成了一項歷時20年的研究[2]，采用問卷追蹤的方式調查了50多萬50～71歲的美國老年人的食肉情況，根據(jù)紅肉的食用量進行分組。結果發(fā)現(xiàn)，吃紅肉最多（10.3 g/kJ）的一組患直腸癌的比例比吃紅肉最少（2.2 g/kJ）的一組高2倍，患結腸癌的比例高出40%。受調查的男性中，進食紅肉最多者比進食紅肉最少者患前列腺癌的比例高出12%，患晚期前列腺癌的比例則高出1/3[2]。另據(jù)哈佛醫(yī)學院研究，每天吃一份紅肉制品的女性患乳腺癌的危險是每周吃紅肉制品少于3份的女性的2倍[3]。美國國家癌癥研究所克洛斯博士的研究也顯示，食用紅肉制品最多的人比食用量最少的人，患膀胱癌的比例要高30%左右。解放軍福州總醫(yī)院根據(jù)近2 000例的結腸鏡檢查結果分析，每天至少吃一頓紅肉（超過90 g）的患者不僅腸癌的患病率明顯高出不吃紅肉的患者，其患胰腺癌和腎癌的危險也會增加。

1 紅肉中的健康危害因素

有研究指出，紅肉中含有雌激素，可能會通過激素受體增大女性患乳腺癌的風險[3]；而紅肉消化后產生的食物殘渣較少，使腸蠕動減弱，進而使有害物質在腸道內停留時間延長，增大患直腸癌的風險[4]。另一方面，飼料中的農藥殘留等長時間在動物體內積蓄也會對人體產生危害。此外，由于紅肉中含有血紅蛋白及肌紅蛋白化合物，在加工過程中容易形成亞硝胺等致癌物，令患癌機會大增[5]。更令人關注的是紅肉中的一種特殊成分——N-羥乙酰神經氨酸（N-glycolylneuraminic acid，Neu5Gc），它隨著紅肉的攝入進入人體，可能與癌癥的發(fā)生有關。

1.1 Neu5Gc的結構

Neu5Gc是唾液酸（sialic acid，Sia）的一種。唾液酸是一類具有9碳骨架的酸性糖類，常存在于糖蛋白和糖脂的糖基化末端，形成單糖或多糖殘基?，F(xiàn)已知的Sia成員有50余個[6]，主要包括N-乙酰神經氨酸（N-acetylneuraminic acid，Neu5Ac）、Neu5Gc和脫氨神經氨酸（deaminoneuraminic acid，KDN）這3 種核心結構及其衍生物（圖1）。Neu5Ac是分布最廣、最具代表性的Sia，是哺乳動物組織中主要的形式[7]。Neu5Ac和Neu5Gc是構成神經節(jié)苷脂（ganglioside）中鞘糖脂（glycospinglipid）的主要成分[8]。

圖1 Neu5Ac、Neu5Gc、KDN的結構Fig.1 Structures of Neu5Ac, Neu5Gc and KDN

1.2 機體中Neu5Gc的來源途徑

Neu5Gc在大多數(shù)后口動物的非神經組織和體液中普遍存在，包括棘皮動物和脊椎動物[9]。大多數(shù)哺乳動物，包括與人類相近的類人猿都能自身合成Neu5Gc，但健康人體不能合成[10]，人體內主要的Sia形式是Neu5Ac。

Inoue等[11]對人的JHOC-5卵巢透明細胞腺癌細胞、HSKTC庫肯勃瘤細胞、HeLa宮頸癌細胞、PA-1卵巢畸胎瘤細胞以及小鼠的B16黑色素瘤細胞、RAW264.7巨噬細胞樣細胞內外Sia的種類和表達水平進行了分析，結果表明，在這6 種細胞中雖然Neu5Ac的含量遠遠大于Neu5Gc，但是有Neu5Gc的存在。

圖2 人體中Neu5Gc的可能合成途徑[12]Fig.2 Possible synthesis pathways of Neu5Gc in human body[12]

關于人體中Neu5Gc的可能合成途徑由Malykh等[12]總結見圖2。一些動物實驗發(fā)現(xiàn)，Neu5Gc的生物合成可由單磷酸胞苷（cytidine monophosphate，CMP）-Neu5Ac的羥化得來[10]（途徑1），而CMP-Neu5Ac可由己糖合成。CMP-Neu5Ac羥化酶是動物體內合成Neu5Gc的關鍵酶，是一種依賴于還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的單加氧酶，需要細胞色素b5（cytochrome b5，cyt b5）和cyt b5還原酶來保持活性[13]。cyt b5及其還原酶與內質網膜大量結合，一小部分分布在高爾基體膜和線粒體外膜上。線粒體外膜是CMP-Neu5Ac轉化為CMP-Neu5Gc的主要部位。生成的CMP-Neu5Gc隨后被轉運到高爾基體的膜上，分布于高爾基體膜上的糖酰轉移酶催化，以單唾液酸基團的形式連接到糖脂和糖蛋白的寡糖鏈上[14]。

通過DNA克隆技術發(fā)現(xiàn)，鼠、豬和黑猩猩體內的CMP-Neu5Ac羥化酶的氨基酸序列高度一致[15]。從人類的EB病毒和HeLa細胞系得到的該酶的cDNA和其他哺乳動物相比，少了一個92 bp的片段[16]。缺少的這一段基因相當于鼠的羥化酶基因的外顯子6[15]，出現(xiàn)缺失的羥化酶mRNA就不能翻譯出有活性的酶，因此無法合成Neu5Gc，這就可能是在正常人體內未檢測到Neu5Gc的原因[17]。

除了由Neu5Ac羥化生成外，人體內的Neu5Gc也可由細胞代謝的中間產物產生[18]，而最可能的前體物質是羥乙酰-輔酶A（hydroxyl acetyl coenzyme A，羥乙酰-CoA）。羥乙酰-CoA可由脂肪酸經ω-氧化和β-氧化得到[19]（途徑5），也可由羥基丙酮酸代謝得到[20]（途徑6）。羥乙酰-CoA經葡萄糖胺-6-磷酸轉移酶的作用生成羥乙酰葡萄糖胺-6-磷酸鹽，繼而生成Neu5Gc[19]；也可經去乙?；饔煤驮僖阴；饔蒙蒒eu5Gc（途徑7）。

另外，Neu5Gc也可隨外源性食物進入體內。含Neu5Gc的糖基復合物是人類日常飲食中一個常見的成分，存在于大多數(shù)的魚類和肉類中。有研究表明，牛奶和未煮熟肉食中的Neu5Gc，可使Neu5Gc在體內堆積[21]（途徑4）。

1.3 Neu5Gc的生理功能

Neu5Gc在多種動物體內是以雙唾液酸或寡唾液鏈形式存在的，最常見的是α2→8寡糖連接的多聚體Neu5Gc和α2→5寡糖連接的多聚體Neu5Gc兩種形式。這兩種Neu5Gc多聚體對胚胎早期發(fā)育和抗微生物感染有重要作用[8]。其中，α2→8連接的Neu5Gc有2～3個唾液酸殘基，在許多生物學過程中發(fā)揮作用，如細胞黏附、分化、轉導以及特異性抗原的表面表達[22-23]。許多動物的免疫細胞表面也富含Neu5Gc，主要參與脂筏的形成。而T細胞激活過程中形成的免疫突觸中，脂筏是細胞與細胞首先接觸的位點[24]。因此Neu5Gc在T細胞的激活中也有重要意義。含Neu5Gc的糖基復合物是Hanganutziu-Deicher（H-D）抗體的特異抗原。已有實驗證明，患者的血清H-D抗體和血清H-D抗原對癌癥具有一定的診斷和預后意義。Sacks等[25]對健康人、早期乳腺癌患者和晚期乳腺癌患者的血清進行跟蹤監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)只有2%的健康人血清抗原水平有提高，而在早期、晚期乳腺癌患者中該比例分別升高55%、85%。因此，血清H-D抗原水平對于乳腺癌的早期診斷和判斷預后是一個很有用的參數(shù)[26]。Neu5Gc是某些人類腫瘤的特異性標志物。曾有人用含Neu5Gc的神經節(jié)苷脂與載體（如卡介苗）制成腫瘤疫苗，激發(fā)了機體的正常免疫功能。這為預防肝癌、結腸癌等腫瘤疾病提供了一條新的途徑[27]。

2 Neu5Gc與癌癥

2.1 癌癥和病理組織中的Neu5Gc

雖然人體本身不能產生Neu5Gc，但來自于飲食及其他代謝物轉化而來的Neu5Gc可以以糖基復合物的形式出現(xiàn)于上皮細胞或一些癌組織中[28]。實際上，Neu5Gc可以稱為人體特異的一種重要的“外來自身抗原”，它在腫瘤形成和血管病理中都可能有重要作用[29]。已有證據(jù)證明，Neu5Gc在結腸癌、成視網膜細胞瘤、乳腺癌和黑色素瘤組織中的水平有所升高[18]。

Hedlund等[18]曾對卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌中的Neu5Gc進行化學分析，將癌組織提取物進行多糖的分類。結果發(fā)現(xiàn)，在每一類多糖中，Neu5Gc占全部唾液酸的百分比都在1%～4%之間，遠遠高于正常組織中Neu5Gc的水平。

2.2 Neu5Gc引發(fā)癌癥的可能原因

關于Neu5Gc引發(fā)癌癥的具體原因目前并沒有定論，但受到較多研究者關注的推測是，Neu5Gc的攝入使機體內產生識別Neu5Gc的抗體，促進慢性炎癥的發(fā)生，從而刺激腫瘤的生長。H-D抗體是人體在注射動物抗血清進行治療之后出現(xiàn)的，并能使人體的紅細胞凝集。即便如此，在一些沒有注射過動物血清的人體中也檢測到了這一抗體[18]，如患有癌癥[30]或心血管疾病[29]的病人。

Hedlund等[18]曾利用敲除CMP-Neu5Ac羥化酶基因、體內不產生Neu5Gc的小鼠為模型模擬攝入紅肉前的人體，并以野生型鼠作為對照。先對兩組鼠實施腹腔注射相同基因的B16黑色素瘤細胞（表達約5%的Neu5Gc）。對于基因敲除的小鼠來說，表達Neu5Gc的腫瘤是外來物質，它們的體內就會產生相應的抗體。而野生型鼠本身就有表達Neu5Gc，就不會對注射的腫瘤產生免疫應答。結果明顯表明，實驗組小鼠產生的抗體更多，長出的腫瘤體積更大。

慢性炎癥已被證實可以刺激癌癥的發(fā)生[19]。大量流行病學調查提示[31-32]，炎癥是導致癌癥發(fā)生或促進其發(fā)展的主要因素之一，約20%的惡性腫瘤由炎癥誘發(fā)或促進。實際上，抗體介導的免疫反應可以通過招募炎性細胞來促進腫瘤的發(fā)展，而炎性細胞可以刺激血管生成并提供生長因子[22]。在這些生長因子中，血管內皮因子能夠促使新的血管生成，給正常組織或癌癥組織的炎癥細胞輸送營養(yǎng)。換言之，Neu5Gc附在腫瘤細胞表面，實際上是間接地促進了癌癥的生長[33]。因此推測，食用紅肉使Neu5Gc在體內堆積，Neu5Gc與抗體之間的相互作用導致的慢性炎癥促進了癌癥的生長，可能增加罹患癌癥的風險。

3 結 語

越來越多的流行病學資料表明，過多地攝入紅肉與癌癥的發(fā)生密切相關，而Neu5Gc作為可能與癌癥有關的物質也不斷引發(fā)人們研究的興趣。Neu5Gc能夠參與細胞分化、信號轉導，激活T細胞，并可應用于癌癥的免疫治療。關于Neu5Gc引發(fā)癌癥的原因，普遍被研究者接受的推測是，Neu5Gc的攝入使機體內產生特異抗體，促進慢性炎癥的發(fā)生，從而刺激腫瘤的生長。但至今并沒有確定的相關結論，Neu5Gc與癌癥的關系及其應用值得更深入的探討和研究。

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Progress in Studies on Relationship between Red Meat Intake, N-Glycolylneuraminic Acid and Cancer Risk

FAN Xing-dan, LI Hong-wei*
(School of Public Health, Xiamen University, Xiamen 361102, China)

According to the World Cancer Research Fund, excessive intake of red meat may increase the risk of cancer and be one of the causes of some tumors. Studies have concluded that N-glycolylneuraminic acid (Neu5Gc), a kind of sialic acid produced in the human body after eating red meat, may be associated with the occurrence of cancer. Starting with addressing the relationship between red meat and cancer, this paper discusses the structure, source, physiological function and clinical application value of Neu5Gc. At the end of the paper, the possible carcinogenic mechanism of Neu5Gc as well as its research value is explored.

red meat; N-glycolylneuraminic acid; sialic acid; cancer

R151

A

1002-6630（2014）15-0326-04

10.7506/spkx1002-6630-201415064

2013-10-16

達能營養(yǎng)中心膳食營養(yǎng)研究與宣教基金項目（DIC2012-12）

范杏丹（1989—），女，碩士研究生，研究方向為營養(yǎng)學。E-mail：fanxingdan929@163.com

*通信作者：李紅衛(wèi)（1967—），男，副教授，博士，研究方向為營養(yǎng)學。E-mail：rocque@xmu.edu.cn