鄭衛(wèi)軍王曉燕王 憓

基于因果關(guān)系圖進(jìn)行多因素回歸分析的變量篩選*

鄭衛(wèi)軍1△王曉燕1王 憓2

在流行病學(xué)研究中，常見的是采用建立線性或者logistic回歸的方法分析兩種或者多種現(xiàn)象之間的因果關(guān)系。觀察性的研究中，研究者期望分析某種健康/疾病產(chǎn)生的多種原因，因此在構(gòu)建線性或者分類回歸（如logistic）模型上，往往采用同時納入多種變量的方式模擬真實(shí)場景來分析這種健康/疾病現(xiàn)象產(chǎn)生的可能原因；臨床試驗(yàn)中，雖然研究者主要關(guān)注干預(yù)或者實(shí)驗(yàn)措施的有效性，但是多因素回歸模型往往也是最受歡迎的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。

存在的變量選擇問題

由于回歸分析方法的積極作用和其使用的相對簡單性，采用多因素線性回歸特別是logistic回歸分析的論文汗牛充棟，研究人員樂此不彼，但是由此產(chǎn)生了大量濫用、錯用、誤用的論文［1］，即便是國家級核心期刊也無法幸免?？v觀文獻(xiàn)，鑒于本文主要關(guān)注的是模型變量篩選問題，從變量篩選方面來看，最大的問題是很多論文希望能夠更加真實(shí)地模擬現(xiàn)實(shí)狀況，把回歸方程建成一個龐大的因果關(guān)系體系。因此，一個模型往往包括十幾個甚至數(shù)十個自變量。由此產(chǎn)生很多問題［2-3］，如：①由于樣本量有限，造成模型系數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤過大，②多重共線性的問題普遍存在，③大量多余的變量納入到模型中，最終導(dǎo)致模型擬合效果較差，所構(gòu)建的模型無法反映真實(shí)狀況。針對這種情況，很多學(xué)者也提出了一些建議［2，4］，包括調(diào)整樣本量與模型自變量數(shù)量的比例、處理多重共線性、設(shè)置納入變量的標(biāo)準(zhǔn)（如單因素分析中P值小于一定水平的變量納入到多因素回歸模型）。筆者看來，上述方法具有一定的效果，但是依然只是從統(tǒng)計(jì)學(xué)層面而未能更深層次地探討多因素回歸變量篩選的困惑。

因果關(guān)系圖

因果關(guān)系圖特別是有向無環(huán)圖（directed acyclic graphs，DAGs）是流行病學(xué)研究中分析疾病因果關(guān)系一種重要的理論框架［5-6］。因此，本文將通過構(gòu)建DAGs的方式來闡述行之有效的多因素回歸變量選擇方法。

一個簡單的DAGs如圖1。

圖1 基本的DAGs示意圖

從圖1可以描述以下幾種因果關(guān)系。

（1）X、U都是Y的影響因素，對Y有直接的影響

（2）Y是Z的直接影響因素

（3）X、U都是Z的影響因素，對Z有間接的影響

從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度來說，該DAGs將存在下述的現(xiàn)象：

（1）X、U與Y、Z都存在著統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)

（2）X、U在統(tǒng)計(jì)學(xué)上相互獨(dú)立

（3）DAGs模型存在著連接點(diǎn)和障礙點(diǎn)。X、Z本身相關(guān)，兩者存在著相關(guān)通路，然而，當(dāng)建立條件相關(guān)模型時，即整個統(tǒng)計(jì)分析存在著另外一個變量Y時，X、Z不再存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)，即因此Y又稱X、Z的障礙點(diǎn)（blocker）；另外一種情況，X、U本身在統(tǒng)計(jì)學(xué)上獨(dú)立，然而整個模型存在著Y或者Z時，同時X、U箭頭均指向因此Y和Z在這種情況可被稱之為X、U的連接點(diǎn)（collider）。

從DAGs模型，可以一窺多因素模型中，因素與因素之間的關(guān)系。認(rèn)真考慮因素之間的關(guān)系和其中存在著的障礙點(diǎn)、連接點(diǎn)，完全可以從更深層次的角度來進(jìn)行變量的篩選。

DAGs與統(tǒng)計(jì)變量的篩選

為了更詳細(xì)展示借助DAGs進(jìn)行回歸模型變量的篩選，本文對圖1模型進(jìn)行更為復(fù)雜的構(gòu)建（見圖2）

若Z為一種發(fā)病或者不發(fā)病的狀態(tài)，欲研究Z疾病產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素，是否可以將X、W、T、S、U、Y都納入進(jìn)來？目前大量的論文采取的策略便是全部納入到logistic回歸模型，采用逐步回歸法進(jìn)行分析。這是一種錯誤的策略。

（1）如果X、Y同時在場，其結(jié)果如何？在這種情況下，Z、Y的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)將不受影響，然而Z、X的關(guān)系本來是直接和間接關(guān)系的總和，但由于因此Z、X的關(guān)系只剩下直接關(guān)系，而間接的關(guān)系因?yàn)檎系K點(diǎn)的存在已經(jīng)無法在統(tǒng)計(jì)學(xué)上體現(xiàn)出來了。

圖2 多層次、多因素復(fù)雜DAGs示意圖

（2）S與Z存在著什么樣的關(guān)系？從DAGs的理論來說，由于S和Z都受到X的影響，因此兩者存在著相關(guān)性，然而，兩者卻不存在因果關(guān)系。

（3）W、T與Z的關(guān)系呢？此時，可以發(fā)現(xiàn)，W、T與Z本身是統(tǒng)計(jì)學(xué)上獨(dú)立，兩者不存在著相關(guān)性，但是X、S都為連接點(diǎn)，因此當(dāng)四者同時存在時W、T將建立與Y的相關(guān)性。

（4）如果研究Y、Z的關(guān)系，需要不需要U的存在？從DAGs模型，可以很容易發(fā)現(xiàn)，U是一個重要的混雜因素（U既影響Z，也影響Y），根據(jù)DAGs理論，Y和Z的關(guān)系因?yàn)閁的存在而發(fā)生了偏倚，模型必須要納入U(xiǎn)，剔除U的影響，才可以正確描述Y和Z的因果關(guān)系。

因此，如果要研究Y和Z的關(guān)系，不能過多地考慮S、W、T的關(guān)系，從理論上它們與Z不存在因果關(guān)系；同時，必須考慮混雜因素U的存在，將其納入到模型中來。在模型中X和Y的關(guān)系非常微妙，若要研究X和Z的關(guān)系，便不能允許Y這個變量在模型中，否則X的影響力將被改變，但此時不影響Y和Z的關(guān)系。

工具變量和未知混雜因素的研究

在流行病學(xué)研究中，往往所分析的因素有限，一些未知的混雜因素在很大程度上將影響對若干重要變量的評估。這種情況在觀察性研究和干預(yù)性研究中較為常見。比較典型的一個例子出現(xiàn)在臨床試驗(yàn)中意向性治療現(xiàn)象中（the intent-to-treat，ITT）［7］。某一些群體由于未知的原因未能按照臨床試驗(yàn)的要求接受治療或成為對照組，造成臨床隨機(jī)狀態(tài)不復(fù)存在，但又無法將未知的混雜因素納入到模型中，所以干預(yù)結(jié)果可能存在一定的偏倚。針對這種情況，近年來，學(xué)者根據(jù)DAGs提出了一個工具變量（instrumental variables，IV）的概念，用于調(diào)整流行病學(xué)中的未知混雜變量［8］。

工具變量是一類符合下列條件之一的變量：①對干預(yù)（暴露）因素有作用，也只能通過干預(yù)（暴露）因素與結(jié)局的發(fā)生關(guān)聯(lián)，②與干預(yù)（暴露）因素相關(guān)，也只能通過干預(yù)（暴露）的因素與結(jié)局發(fā)生關(guān)聯(lián)。但凡可以通過影響其他變量或與其他變量相關(guān)的方式與干預(yù)（暴露）因素或者結(jié)局建立關(guān)聯(lián)的變量，就不再是工具變量。結(jié)合圖2來看，X是一類工具變量，符合條件①，而S是另外一類工具變量，符合條件②。深入探討工具變量，可以從圖2中X（工具變量）、Y（干預(yù)變量）、Z（結(jié)局變量）、U（混雜變量）四者的概率關(guān)系予以分析：

假如欲分析干預(yù)變量Y和結(jié)局變量Z的因果關(guān)系，那么，

（1）Y、Z的關(guān)系包括了Y和Z真實(shí)的因果關(guān)系以及由于混雜因素U存在，Y、Z建立起來的虛假因果關(guān)系。由于混雜因素U未知，Y、Z真實(shí)的關(guān)系將存在偏倚。

（2）已知的情況有兩種（均不受U影響），X與Y的真實(shí)關(guān)聯(lián)性，X與Z的真實(shí)關(guān)聯(lián)性。其中，X與Y的關(guān)系可以表述為因此，由于從而我們可以算出真實(shí)的建立Y和Z真實(shí)關(guān)系。

例如：進(jìn)行臨床某新型降血糖藥物的干預(yù)研究，采用隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，將研究對象隨機(jī)分為藥物組和安慰劑，而結(jié)局為血糖降到正常水平（是/否），然而，由于某種原因，導(dǎo)致病情好轉(zhuǎn)或惡化，研究對象選擇了放棄或者改變藥物治療手段，從而導(dǎo)致隨機(jī)化這一努力失敗。無論是排除這一特殊群體，還是根據(jù)所有人群實(shí)際情況進(jìn)行分析，其真實(shí)的藥物效果都可能受到干擾。

從工具變量的角度可以發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)化分組對療效具有明顯的作用，但是它不會影響其他任何的行為，只通過影響研究對象是否進(jìn)行干預(yù)而最終影響療效，所以它是一個比較好的工具變量。

舉例：為什么人口社會經(jīng)濟(jì)學(xué)特征一般不作為解釋變量進(jìn)行討論

筆者將以往論文的數(shù)據(jù)作為例子進(jìn)行再分析［9］，探討糖調(diào)節(jié)受損者糖尿病發(fā)病的主要發(fā)病因素，假設(shè)待研究的包括自變量性別、年齡、家族糖尿病史、基線血糖水平，和因變量糖調(diào)節(jié)受損者轉(zhuǎn)歸結(jié)局（2年后）。

常規(guī)的方法是將上述所有自變量放在logistic回歸模型中進(jìn)行多因素回歸分析。如果同時列入性別、年齡、家族史、基線血糖水平，logistic模型將得到以下結(jié)果（表1）：除了基線血糖水平，其他因素都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。那么如果根據(jù)這個結(jié)果，是否可以暫時認(rèn)為性別、年齡、家族史對糖調(diào)節(jié)受損者的轉(zhuǎn)歸沒有影響？然而，如果去掉基線血糖水平這個因素再重新建模，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三個因素都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩個logistic回歸模型的分析結(jié)果

理論上，上述變量的因果關(guān)系圖較為明確（圖3）。年齡、性別、家族史將先通過影響基線血糖水平從而影響糖調(diào)節(jié)受損者轉(zhuǎn)歸，但是在本例中發(fā)揮著非直接，而是間接的作用?；€血糖扮演的角色則是障礙點(diǎn)，采用logistic回歸分析，在基線血糖這個變量存在的情況下，年齡、性別、家族史的作用無法體現(xiàn)出來。在這種情況下，如果討論年齡、家族史和性別的作用，那么就將產(chǎn)生錯誤結(jié)論。因此，考慮到混雜偏倚的情況，較為妥善的思路是，人口社會經(jīng)濟(jì)學(xué)特征只是作為協(xié)變量或者調(diào)解變量存在，在論文的討論中不應(yīng)著墨分析。

圖3 糖尿病發(fā)病因素簡單DAGs示意圖

討論和建議

從上述分析可以發(fā)現(xiàn)，DAGs模型在回歸分析中發(fā)揮了一定的作用。它可以較為清晰地展現(xiàn)變量與變量之間的關(guān)系，了解自變量的層次結(jié)構(gòu)、變量之間的因果或者相關(guān)關(guān)聯(lián)、自變量與因變量的直接和間接關(guān)系，從而有助于統(tǒng)計(jì)分析中進(jìn)行模型變量納入篩選。通過比較DAGs模型和目前文獻(xiàn)中多因素回歸分析現(xiàn)狀，可以發(fā)現(xiàn)當(dāng)前很多論文中：①很多只是存在相關(guān)的變量，被納入到模型中建立了因果關(guān)聯(lián)性如圖2中S變量；②一些事實(shí)上與結(jié)局沒有因果甚至是相關(guān)的變量，由于連接點(diǎn)的存在，統(tǒng)計(jì)分析中成為了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，如W、T變量；③由于另外變量的存在，一些因素的作用被改變，比如由于Y的存在，導(dǎo)致了X的作用被誤解；④混雜因素被放大或者被忽略，如將任何其他變量都作為潛在混雜因素放入模型，或者完全不考慮重要的混雜變量。

從DAGs中，筆者歸納總結(jié)出以下幾點(diǎn)想法：第一，構(gòu)建多因素回歸模型之前，認(rèn)真進(jìn)行理論因果模型的構(gòu)建勢在必行，必須改變目前只看數(shù)據(jù)不論因果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷的現(xiàn)狀。采用DAGs的方法可控制模型的因素，納入合適的主要變量進(jìn)行分析，提高統(tǒng)計(jì)模型的效能。第二，不同水平的變量盡量分別建模，如X、Y盡量在不同模型去考慮對Z的影響，這將減少多重共線性對模型的影響。特別需要考慮人體一些疾病標(biāo)志物因素。這些因素與結(jié)局變量存在著高度相關(guān)（如本文舉例的“基線血糖”），一旦其進(jìn)入回歸模型，其他因素的作用將很難體現(xiàn)出來。第三，混雜因素已經(jīng)成為流行病學(xué)研究中考慮的關(guān)鍵因素，在統(tǒng)計(jì)分析中應(yīng)重點(diǎn)考慮。在統(tǒng)計(jì)推斷之前，需認(rèn)真分析潛在混雜變量與干預(yù)（暴露）因素和結(jié)局變量的關(guān)系，一旦與兩者都不存在著關(guān)聯(lián)性，可以初步認(rèn)定為非混雜因素，可以考慮不納入到模型中。在模型分析階段，目前有一些已知混雜因素處理方法，如逐步回歸法、傾向性匹配技術(shù)等，這些方法已經(jīng)成熟，不再贅述。筆者認(rèn)為，在可能的情況下，可以試圖考慮未知混雜因素的處理，嘗試尋找工具變量的方法進(jìn)行分析。當(dāng)然，必須承認(rèn)的事實(shí)是，工具變量是一類較難發(fā)現(xiàn)的變量，一般情況下，那些類似于隨機(jī)分組的變量，往往最有可能成為工具變量，這是尋找的一種策略。

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（責(zé)任編輯：劉 壯）

*基金支持：浙江省自然科學(xué)基金（LQ13H260001）

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院預(yù)防教研室（310053）

2.浙江省疾病預(yù)防控制中心

△通信作者：鄭衛(wèi)軍，E-mail：deardangjun＠163.com