李嘉吳華

局部晚期宮頸癌研究進(jìn)展*

李嘉①吳華①

宮頸癌是常見的女性惡性腫瘤。在我國，大多數(shù)患者初診時病變多為中晚期，預(yù)后很差。近年來，腫瘤學(xué)專家在這方面做了大量探索，普遍認(rèn)為，對中晚期腫瘤的治療應(yīng)從原來的單一的以放射治療為主的治療轉(zhuǎn)變?yōu)橐苑暖?、化療、手術(shù)多種方式聯(lián)合的綜合治療模式，并取得了令人鼓舞的結(jié)果。但目前對術(shù)前輔助放療、新輔助化療、同步放化療等治療手段各有其優(yōu)勢與不足，為了尋找更好的治療方法，既能提高局部晚期宮頸癌的治愈率，降低其毒副反應(yīng)，又能提高患者生活質(zhì)量，現(xiàn)對局部晚期宮頸癌治療研究現(xiàn)狀作一綜述。

局部晚期宮頸癌； 手術(shù)治療； 放療； 新輔助化療； 同步放化療； 綜合治療

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率僅次于乳腺癌，嚴(yán)重危害女性的健康。據(jù)統(tǒng)計2008年全球?qū)m頸癌發(fā)病人數(shù)約為529 800例，死亡人數(shù)約為275 100例，是世界范圍內(nèi)女性最常見的第三大腫瘤，其中85%的病例發(fā)生在發(fā)展中國家，是女性腫瘤致死的第二位原因[1-2]。

目前宮頸癌治療手段主要包括手術(shù)、放療、化療和多種治療方式聯(lián)合的綜合治療。對于早期宮頸癌（Ⅰa～Ⅱa期），治療可選擇單純根治性手術(shù)（廣泛性子宮切除±盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)±腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)）或根治性放療，預(yù)后良好，其5年生存率達(dá)90%，對其中原發(fā)腫瘤＞4 cm的Ⅰb2～Ⅱa期患者，其主要治療手段以同步放化療為主，其次為手術(shù)（2009年NCCN指南同步放化療為Ⅰ類證據(jù)，手術(shù)則為ⅡB類證據(jù)）；而對于中期和局部晚期宮頸癌（ⅡB、ⅢA期），其治療手段仍以放射治療為主，其5年生存率徘徊在50%～70%和30%～50%之間[3]。對ⅢB-Ⅳ期則以系統(tǒng)的全身治療為主，預(yù)后差，5年生存率為10%～45%[4]。

目前對于局部中晚期宮頸癌，多數(shù)以放射治療為主，因其局部病變范圍較大存在大量乏氧細(xì)胞，對放療不敏感，局部控制較手術(shù)差，易出現(xiàn)腫瘤未控、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，療效欠佳，預(yù)后不良，生存率低。對于局部中晚期宮頸癌，婦科和腫瘤學(xué)專家雖然經(jīng)過多年的研究，但療效仍不理想，5年生存率徘徊在50%～70%和30%～50%之間，成為宮頸癌熱點研究問題[3]。

近年來，由于放療技術(shù)提高、新的化療藥物不斷研發(fā)成功和微創(chuàng)手術(shù)推廣，使得局部中晚期宮頸癌經(jīng)治放療、化療和放化療后腫瘤分期獲得提前，使更多局部中晚期宮頸癌患者獲得手術(shù)機(jī)會。近年來，腫瘤學(xué)專家在這方面做了大量探索，普遍認(rèn)為對中晚期腫瘤的治療應(yīng)以放療、化療、手術(shù)多種方式聯(lián)合的綜合治療模式為主，并取得了令人鼓舞的結(jié)果，但術(shù)前輔助放療、新輔助化療、同步放化療聯(lián)合手術(shù)等治療手段各有其優(yōu)勢與不足。因此，為了尋找更好的治療方法，既能提高局部晚期宮頸癌的治愈率，降低其毒副反應(yīng)，又能提高患者生活質(zhì)量，成為局部中晚期宮頸癌治療的研究熱點?，F(xiàn)對局部晚期宮頸癌治療研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 術(shù)前輔助放療

術(shù)前輔助放療主要包括術(shù)前腔內(nèi)照射及術(shù)前體外照射治療，術(shù)前腔內(nèi)放療的主要適應(yīng)證為ⅠB2～ⅡA期宮頸癌，腫瘤直徑＞4 cm，具有手術(shù)指征的患者，以縮小腫瘤，減小腫瘤體積，有利于子宮旁及陰道旁的切除，降低腫瘤細(xì)胞活性及術(shù)中播散，減少局部復(fù)發(fā)，提高存活率[5]。賴淑貞等[6]對62例ⅠB～ⅡA期巨塊型宮頸癌分別行術(shù)前252锎（252Cf）中子腔內(nèi)后裝放療和新輔助化療，隨機(jī)分組研究結(jié)果顯示，術(shù)前放療組與術(shù)前化療組有效率分別為90.9%、72.4%（P=0.057），組織學(xué)完全緩解率為24.2%、3.4% （P=0.02），兩組間手術(shù)時間、術(shù)后尿潴留發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)前放療組術(shù)中出血量較多，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.02）。

而對于局部晚期宮頸癌（locally advanced cervical cancer，LACC），即是具有不良預(yù)后因素的高危宮頸癌，廣義包括Ⅰb～Ⅳa期，狹義是指局部腫瘤腫瘤直徑≥4 cm的早期宮頸癌。由于腫瘤體積過大，范圍較廣，邊緣部分超出常規(guī)宮頸癌有效放射治療曲線范圍，使放射劑量不足，治療后復(fù)發(fā)率高，單純放療療效不好，而單純手術(shù)療效亦不理想。學(xué)者建議予全量放療（腔內(nèi)照射+體外照射）后再予筋膜外全子宮切除術(shù)，認(rèn)為可明顯減少盆腔復(fù)發(fā)率。但臨床療效不高，低于新輔助化療及同步放化療，目前已較少應(yīng)用于臨床。Kornovski等[7]對86例ⅡB期宮頸癌分別行術(shù)前輔助放療，新輔助化療，單純放療或手術(shù)，結(jié)果顯示術(shù)前輔助放療后OS和DFS分別為76%和80%，局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)分別為6%和14%，與單純手術(shù)相比未見明顯差異。黃萍等[8]將60例ⅠB2期和ⅡA期宮頸癌患者隨機(jī)分為單純放療組和同步放化療組，評價近期療效及毒副反應(yīng)，結(jié)果提示，術(shù)前放療組和放化療組總有效率（CR+PR）分別為76.7%和93.3%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。關(guān)于術(shù)后病理完全緩解率方面，放化療組（36.7%）明顯高于放療組（13.3%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Hu等[9]對224例ⅠB2～ⅡA2期宮頸癌患者進(jìn)行隨機(jī)分組，分別行新輔助化療+腔內(nèi)后裝治療、新輔助化療、腔內(nèi)后裝治療，治療后化療聯(lián)合放療組、化療組、放療組的緩解率分別為62%、42%和37%，差異顯著，但3組間的5年無病生存率（DFS）、總生存率（OS）無顯著性差異。

2 新輔助化療

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）是指患者在手術(shù)或放療前行2～3個療程的化療，主要針對局部晚期宮頸癌（LACC），其目的是縮小腫瘤體積，改善宮旁浸潤，降低腫瘤的臨床分期，讓原來不能手術(shù)的患者獲得手術(shù)機(jī)會，并且有利于腫瘤完整切除，減少術(shù)中播散及術(shù)后轉(zhuǎn)移，消滅微轉(zhuǎn)移灶和亞臨床病灶，改善長期生存。在新版的FIGO臨床實踐指南中，新輔助化療+根治性手術(shù)+輔助放化療或放療的治療模式已經(jīng)被列為對腫瘤直徑≥4 cm的Ⅰb2～Ⅱa期患者的一種治療選擇。

目前用于NACT化療藥物有多種，包括順鉑、異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、博來霉素、絲裂霉素、長春新堿等，近年來，隨著新型化療藥物的研發(fā)，紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、伊立替康等藥物也在臨床上得到廣泛應(yīng)用，目前宮頸癌NACT尚無標(biāo)準(zhǔn)化療方案，國內(nèi)外學(xué)者傾向于以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療為最佳方案。聯(lián)合化療較單藥化療有較好的有效率及完全緩解率。常見的方案有PVB、TIP、TP、BIP、TP。近年來，較多使用的方案為紫衫醇+順鉑或紫杉醇+卡鉑，臨床有效率高，為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移宮頸癌一線化療方案。

NACT近期療效肯定，國內(nèi)外臨床研究資料表明，局部晚期的宮頸癌行術(shù)前新輔助化療能顯著增加手術(shù)切除率，降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤和脈管癌栓的發(fā)生比例，但對于新輔助化療的遠(yuǎn)期療效存在爭議，國內(nèi)外文獻(xiàn)結(jié)論不一致。Yin等[10]對新輔助化療+手術(shù)（NACT+RS）、單純手術(shù)（RS）、同步放化療（CCRT）三種治療方式的長期生存率進(jìn)行回顧性統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示NACT+RS、CCRT和RS和的5年DFS分別為85.0%、77.44%和52.94%（P＜0.0001），而5年生存率分別為88.67%、80.21%和64.37%（P＜0.0001）。與單純放療、同步放化療相比，新輔助+手術(shù)組能改善患者的ⅠB2～ⅡB期宮頸癌遠(yuǎn)期DFS和OS。Rydzewska等[11]對新輔助化療后手術(shù)與單純手術(shù)治療兩種治療方式進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示新輔助化療+手術(shù)較單純手術(shù)有較好的OS 及PFS。ACCCMA[12]對新輔助化療后手術(shù)與單純放療進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示新輔助化療能明顯提高生存率，降低死亡風(fēng)險。Gadducci等[13]中回顧性研究發(fā)現(xiàn)，以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療后手術(shù)對ⅠB2～ⅡB宮頸癌有更好的生存獲益，術(shù)后病理反應(yīng)為提示預(yù)后的獨立因素。2007年，美國婦科腫瘤學(xué)組（GOG）發(fā)表了一項RCT的結(jié)果，該研究納入了288例ⅠB2期宮頸癌患者。隨機(jī)分配到NACT+手術(shù)組±術(shù)后放療（145例）和手術(shù)±術(shù)后放療（143例），化療方案為順鉑+長春新堿，觀察NACT對生存率的影響，在隨訪62個月后，兩組的生存率、復(fù)發(fā)率幾近一致，該研究因此被提前終止。Katsumata等[14]研究，對134例ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者隨機(jī)行BOMP方案新輔助化療后或直接手術(shù)，但研究在進(jìn)行過程中發(fā)現(xiàn)NACT未能提高手術(shù)的療效，甚至還有負(fù)面影響，提前終止了研究。

新輔助化療已成為局部晚期宮頸癌綜合治療的重要手段之一，其治療安全有效，降低臨床分期，使部分患者腫瘤體積縮小，提高手術(shù)切除率，延長生存期和提高生活質(zhì)量，在各期治療中具有一定的意義，但仍存在一些亟待解決的問題，如標(biāo)準(zhǔn)化療方案的選擇，化療藥物敏感性的預(yù)測，給藥途徑的選擇，仍需大規(guī)模的基礎(chǔ)研究及大樣本的前瞻性臨床試驗進(jìn)一步研究與評估。

3 同步放化療

同步放化療（concurrent chemotherapy and radiotherapy，CCR）就是在不間斷放療的同時進(jìn)行化療。主要用于局部晚期宮頸癌，廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及全身轉(zhuǎn)移宮頸癌，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移宮頸癌。其作用機(jī)制不是單純放療和放療的簡單相加，而是通過化療藥物對放射的增敏作用和對癌細(xì)胞的殺傷作用，抑制腫瘤細(xì)胞損傷后修復(fù)，減少乏氧細(xì)胞比例，促使腫瘤細(xì)胞同步進(jìn)入放療敏感期，從而提高宮頸癌放療的局部控制率，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和提高患者生存率。1999年先后報道由GOG、RTOG、SWOG進(jìn)行的5個以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療大樣本前瞻性隨機(jī)對照臨床研究，結(jié)果提示以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療綜合治療較單純放療有明顯的生存優(yōu)勢，能使宮頸癌復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險分別下降50%和40%[15-19]。被美國國立癌癥研究院（NCI）推薦為中晚期宮頸癌治療的新標(biāo)準(zhǔn)。

根治性放療包括腔內(nèi)近距離放療（ICBT）及盆腔外照射（ERBT），近年來，隨著技術(shù)的發(fā)展，腔內(nèi)治療已經(jīng)由原來的低劑量后裝治療過渡到高劑量后裝治療和脈沖劑量率近距離治療（PDRR），具有治療時間短、療效確切、并發(fā)癥少的優(yōu)點，受到廣泛應(yīng)用。而外照射方面，隨著計算機(jī)技術(shù)發(fā)展，在三維適型照射治療的基礎(chǔ)上誕生了調(diào)強(qiáng)適型放療（IMRT），對比于盆腔前后對穿野或四野箱式常規(guī)放療（CRT），可改善靶區(qū)劑量分布，減少消化道、泌尿系及骨髓的毒副作用，保護(hù)正常組織，從而較為有效地提高腫瘤的治療增益比，促進(jìn)腫瘤局部控制，被認(rèn)為是21世紀(jì)宮頸癌放射治療的趨勢和方向。日本Toita等[20]研究顯示，同步化療、盆腔外照射聯(lián)合高劑量腔內(nèi)照射（HDR-ICBT）2年DFS及盆腔控制率分別為66%及73%，療效與低劑量腔內(nèi)照射相似，但并發(fā)癥發(fā)生率降低。

同步放化療采用的化療藥物與前述的NACT的藥物基本相同，但最佳的化療方案尚不明確，單藥或藥物聯(lián)合，放化療聯(lián)合治療的適宜劑量尚未確定。目前的同步放化療方案中大多含有順鉑，順鉑是單藥治療宮頸癌最有效的化療藥物，有效率可達(dá)25%以上。Green等[15]在研究中指出，使用含有順鉑的同步放化療方案的患者生存率要高于使用不含順鉑的同步放化療方案。

同步放化療的臨床療效確切，無論回顧性研究還是前瞻性研究均認(rèn)為同步放化療療效優(yōu)于單純放療，且耐受性良好，能夠延長患者的無病生存期（DFS）和總生存率（OS）。大多數(shù)學(xué)者將同步放化療作為局部進(jìn)展期宮頸癌的首選治療，對不能手術(shù)的局部進(jìn)展型宮頸癌患者術(shù)前行同步放化療可增加手術(shù)機(jī)會。

Kudaka等[21]研究顯示，同步放化療（CCRT）安全有效，96.9%患者獲得病理完全緩解。5年OS和DFS分別為72.0%和69.3%，5年局部和遠(yuǎn)處DFS分別為83.0%和75.1%。CCCMAC[22]對局部晚期宮頸癌同步放化療的臨床研究進(jìn)行了薈萃分析，同步放化療較單純放療5年生存率提高6%，減少局部及遠(yuǎn)處的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，降低19%的死亡危險，提高DFS，但其血液學(xué)毒性及胃腸道反應(yīng)增加。Nagy等[23]對566例局部晚期宮頸癌患者隨機(jī)對照研究，結(jié)果提示同步放化療組5年生存率（74%）明顯優(yōu)于單純放療（64%）（P＜0.05），同時復(fù)發(fā)率較低（29%vs38%，P＜0.01）。

最近研究提示，同步放化療后行手術(shù)能夠進(jìn)一步提高局部控制率，減少盆腔復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高患者生存率，減少不良反應(yīng)，是目前研究的熱點。但其方案目前仍在探索之中。國內(nèi)外學(xué)者對此作了一些Ⅰ～Ⅱ期研究，但具體采用的放療，化療方案無統(tǒng)一定論。化療方案的選擇多為以順鉑為基礎(chǔ)的方案，順鉑用量為20～60 mg/m2之間，或聯(lián)合氟尿嘧啶（600～1000 mg/m2），每周重復(fù)或每3周重復(fù)。盆腔外照射劑量多選擇在39.6～45 Gy之間，常規(guī)分割（1.8～2 Gy/F），加或不加腔內(nèi)后裝治療（15 Gy），經(jīng)治療后約98%的患者可順利手術(shù)切除病變。其不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和消化道反應(yīng)，均為一過性，經(jīng)對癥治療后均可恢復(fù)。Kundargi等[24]對未能行腔內(nèi)照射治療的38例局部晚期宮頸癌患者給予同步放化療后手術(shù)，術(shù)后隨訪36個月，未見腫瘤復(fù)發(fā)，總生存率為71%。其主要的并發(fā)癥為術(shù)后術(shù)口感染、麻痹性腸梗阻、膀胱收縮乏力，無治療相關(guān)死亡。Cetina等[25]對80例局部晚期宮頸癌患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示同步放化療后行手術(shù)或腔內(nèi)后裝照射的無進(jìn)展生存率和總生存率無差異，但急性和晚期毒性則有所不同。腔內(nèi)后裝照射治療的并發(fā)癥多為慢性直腸炎，而手術(shù)治療則是手術(shù)和腎積水的急性并發(fā)癥。對于ⅠB2～ⅡB期宮頸癌，同步放化療后行根治手術(shù)療效良好，但仍需隨機(jī)實驗以進(jìn)一步評價手術(shù)的療效。Ferrandina等[26]對184局部晚期宮頸癌患者行盆腔外照射同步予PF方案化療，對治療后的臨床療效進(jìn)行觀察，臨床反應(yīng)率達(dá)96.1%，174例行根治手術(shù)，124例（71.3%）術(shù)后病理提示完全病理緩解或微小浸潤，中位隨訪58個月，復(fù)發(fā)42例和死亡40例，5年DFS分別為75.5%，而5年OS 為77.4%。術(shù)后病理顯示無殘留病變者較腫瘤殘留者有較長的DFS。

目前對同步放化療后手術(shù)的Ⅲ期隨機(jī)對照研究，國內(nèi)外文獻(xiàn)較少。我國學(xué)者曲思嬈等[27]對120例Ⅰb～ⅡA期宮頸癌患者分別給予術(shù)前單純放療，新輔助化療或同步放化療，結(jié)果提示術(shù)前同步放化療和新輔助化療可使腫瘤體積在短時間內(nèi)縮小明顯，有利于手術(shù)，近期有效率為90%及85%，顯著高于單純放療（55%）（P＜0.05），并能降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.05），對于中晚期宮頸癌同步放化療較單純手術(shù)更有效。李從鑄等[28]對259例Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌患者分別行術(shù)前同步化療，術(shù)前單純放療或直接手術(shù)，術(shù)前同步放化療可以顯降低術(shù)前分期，提高手術(shù)切除率，但兩組遠(yuǎn)期生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

從上述文獻(xiàn)表明，同步放化療后行手術(shù)可以獲得較好的臨床緩解率，病理緩解率，較長的無進(jìn)展生存率及總生存率，5年生存率可達(dá)78%～85%之間，其中術(shù)前放化療后手術(shù)時病理完全緩解（CR）的患者長期生存率較高，5年生存率可達(dá)90%，療效顯著。但同步放化療的毒性反應(yīng)明顯增加，一方面表現(xiàn)在同時放化療的治療毒性反應(yīng)，主要是骨髓抑制和消化道反應(yīng)，另一方面為術(shù)中、后并發(fā)癥較單純手術(shù)增加。手術(shù)中的不良反應(yīng)包括膀胱、輸尿管、大血管的損傷，術(shù)后短期不良反應(yīng)包括發(fā)熱、輸尿管水腫、腸梗阻、深靜脈血栓、陰道膀胱瘺，治療后長期并發(fā)癥包括放射性膀胱炎、淋巴囊腫、腎積水等。雖然治療不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但術(shù)中、術(shù)后的死亡率并不很高，治療毒性反應(yīng)是可以接受的。

對于局部晚期宮頸癌，雖然各種治療手段很多，但最新研究提示同步放化療后行手術(shù)可以獲得較好的臨床緩解率，病理緩解率，較長的無進(jìn)展生存率及總生存率。同步放化療后手術(shù)較單純放療后手術(shù)、新輔助化療后手術(shù)、直接手術(shù)有更好的總生存率、無進(jìn)展生存率和局部控制率，能夠明顯降低腫瘤復(fù)發(fā)及致死亡的風(fēng)險。雖然目前國內(nèi)外尚缺乏大樣本多中心的臨床研究，進(jìn)一步評價療效及不良反應(yīng)。同步放化療加手術(shù)治療局部晚期宮頸癌可能是一種有前途的治療手段，值得進(jìn)一步探討。

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Progression of Locally Advanced Cervical Cancer

LI Jia，WU Hua.//Medical Innovation of China，2014，11 （12）：147-150

Cervical cancer is the third most common type of cancer in women worldwide.In our country，the prognosis is poor because the patients were locally advanced cancer when they were first diagnosed.In recently years，oncologists have done a lot of researches in this area and have got some encouraging achievements.They believed that the treatment of locally advanced cervical cancer should be change，from the single-based radiotherapy to a comprehensive treatment with chemotherapy，radiation and surgery.However，neoadjuvant chemotherapy，concurrent chemoradiotherapy，preoperative adjuvant radiotherapy have their own advantages and disadvantages.In order to find a better treatment，not only improve the efficacy，but also reduce the side effects，we will do a summary in locally advanced cancer.

Locally advanced cervical cancer； Surgical treatment； Radiotherapy； Neoadjuvant chemotherapy； Concurrent chemoradiotherapy； Comprehensive treatment

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.12.057

2014-02-27） （本文編輯：歐麗）

廣東省科技計劃項目（00138980130053058）

①廣東醫(yī)學(xué)院 廣東 湛江 524023

李嘉

First-author’s address：Guangdong Medical College，Zhanjiang 524023，China