戴莉萍 何偉珍 孔衛(wèi)紅 尹志華 葉志中

廣東醫(yī)學(xué)院附屬福田醫(yī)院香蜜湖風(fēng)濕病分院廣東醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕病研究所，廣東深圳518040

托珠單抗治療難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的效果

戴莉萍 何偉珍 孔衛(wèi)紅 尹志華 葉志中▲

廣東醫(yī)學(xué)院附屬福田醫(yī)院香蜜湖風(fēng)濕病分院廣東醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕病研究所，廣東深圳518040

目的評(píng)價(jià)托珠單抗治療難治性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的效果及安全性。方法選擇2013年8月～2014年2月于廣東醫(yī)學(xué)院附屬福田醫(yī)院香蜜湖風(fēng)濕病分院診治的難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者57例，按2∶1的比例分為兩組，實(shí)驗(yàn)組38例，對(duì)照組19例。試驗(yàn)組給予托珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤，每4周靜脈滴注1次托珠單抗8mg/kg，聯(lián)合甲氨蝶呤10mg每周口服；對(duì)照組同等劑量的甲氨蝶呤，治療12周。試驗(yàn)組及對(duì)照組均在治療后第1、12周評(píng)價(jià)療效。療效評(píng)價(jià)采用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）療效評(píng)價(jià)指標(biāo)ACR 20、ACR 50。結(jié)果試驗(yàn)組及對(duì)照組治療后第1周達(dá)到ACR 20為80.6%，ACR 50為77.8%，分別均高于對(duì)照組的36.9%和15.8%，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。同樣，治療12周后，試驗(yàn)組ACR 20為92.1%，ACR 50為86.1%，明顯高于對(duì)照組的57.9%和31.6%，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。試驗(yàn)組患者臨床癥狀，紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白的改善優(yōu)于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)不良反應(yīng)5例，對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)3例，癥狀較輕，對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)。結(jié)論托珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎效果顯著，明顯優(yōu)于單純甲氨蝶呤治療，且起效快，療效較持久，安全性好。

托珠單抗；類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；難治性；療效

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthrtis，RA）是一種主要累及關(guān)節(jié)及滑膜，病因不明的自身免疫性疾病。我國(guó)的RA患病率為3‰～4‰，女性發(fā)病率明顯高于男性，以25～50歲的青中年好發(fā)。它是造成人群?jiǎn)适趧?dòng)力、致殘的主要疾病之一。托珠單抗（Tocilizumab）是首個(gè)針對(duì)白細(xì)胞介素6（IL-6）受體的人源化單克隆抗體，主要用于治療對(duì)一種或一種以上緩解病情抗風(fēng)濕藥物（DMARD）治療應(yīng)答不足的成人中重度活動(dòng)性RA。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外已有報(bào)道，IL-6受體拮抗劑治療難治性RA患者的效果明確。本文就近期在廣東醫(yī)學(xué)院附屬福田醫(yī)院香蜜湖風(fēng)濕病分院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）就診的38例中重度活動(dòng)性RA患者，應(yīng)用托珠單抗治療的效果及安全性進(jìn)行觀察和探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年8月～2014年2月我院診治的57例RA患者。所有患者均有隨訪(fǎng)紀(jì)錄；均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）RA 1987年診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，且年齡為20～70歲的中重度患者；使用其他緩解病情抗風(fēng)濕藥物治療效果不好，且停用上述藥物治療1周以上者；同時(shí)符合下列條件：①關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)≥3個(gè)，及關(guān)節(jié)觸痛≥8個(gè)；②關(guān)節(jié)功能：Ⅲ～Ⅳ級(jí)；③晨僵持續(xù)時(shí)間≥60 min；血沉（ESR）≥28mm/h，C反應(yīng)蛋白（CRP）≥正常上限的1.5倍。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他風(fēng)濕病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、嚴(yán)重膝骨關(guān)節(jié)炎等患者；胃十二指腸潰瘍活動(dòng)期、嚴(yán)重心肺功能異常的患者；精神病、妊娠患者；以及臨床醫(yī)生認(rèn)為不適宜參加本項(xiàng)臨床試驗(yàn)的患者。本實(shí)驗(yàn)采用對(duì)照平行試驗(yàn)，納入57例中重度活動(dòng)性RA患者按2∶1的比例分配到試驗(yàn)組38例和對(duì)照組19例，兩組患者的性別、年齡等各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)通過(guò)，所有患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組一般資料情況

1.2 方法

試驗(yàn)組接受托珠單抗（上海羅氏制藥有限公司進(jìn)口，瑞士Roche Pharma Ltd公司生產(chǎn)的雅美羅ACTEMRA，批號(hào)S20130020）聯(lián)合甲氨蝶呤治療，每4周靜脈滴注1次托珠單抗8 mg/kg，共3次，聯(lián)合每周甲氨蝶呤10 mg口服。對(duì)照組接受同等劑量的甲氨蝶呤治療，每周甲氨蝶呤10mg口服，治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

試驗(yàn)第1、12周隨訪(fǎng)，評(píng)價(jià)療效。觀察指標(biāo)包括壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間、疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS評(píng)分）（按1～10計(jì)算，0為正常，10為最嚴(yán)重）、健康評(píng)估問(wèn)卷（HAQ）以及實(shí)驗(yàn)室炎癥指標(biāo)血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

標(biāo)準(zhǔn)以美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）關(guān)于RA的緩解標(biāo)準(zhǔn)：療效緩解20%（ACR 20）、療效緩解50%（ACR 50）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。接受治療后未能達(dá)到ACR 20標(biāo)準(zhǔn)，視為無(wú)效；治療后達(dá)到ACR 20標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為有效；治療后達(dá)到ACR 50標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為療效顯著有效。ACR 20標(biāo)準(zhǔn)：觸痛及腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)減少≥20%；且在以下5個(gè)指標(biāo)中至少有3項(xiàng)改善≥20%：①受試者的評(píng)估疼痛VAS評(píng)分；②受試者的評(píng)估疾病總體狀況VAS評(píng)分；③研究者的評(píng)估疾病總體狀況VAS評(píng)分；④健康狀況問(wèn)卷（HAQ）；⑤CRP或ESR。ACR 50標(biāo)準(zhǔn)：觸痛及腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)減少≥50%；且以上5個(gè)指標(biāo)中至少有3項(xiàng)改善≥50%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SAS 9.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組治療前、治療后1、12周各臨床指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前、治療后1、12周各臨床指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，▲P＜0.01；與對(duì)照組同時(shí)間段比較，*P＜0.01；VAS：疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分；ESR：血沉；CRP：C反應(yīng)蛋白

組別關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)（分）關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)（分）晨僵（h）VAS評(píng)分（分）ESR（mm/h）CRP（mg/L）對(duì)照組（n＝19）治療前治療1周后治療12周后試驗(yàn)組（n＝38）治療前治療1周后治療12周后4.86±0.28 2.98±0.36▲1.38±0.41▲3.92±0.57 2.79±0.30▲1.94±0.48▲3.46±1.23 1.68±0.84▲0.60±0.28▲8.62±2.57 6.79±2.30▲5.12±1.78▲82.15±36.17 68.12±19.85▲38.18±12.56▲125.91±26.65 82.71±15.49▲49.57±13.54▲4.98±0.27 1.85±0.35▲*0.57±0.30▲*4.11±0.47 1.58±0.37▲*0.81±0.35▲*3.85±1.75 0.62±0.24▲*0.13±0.09▲*9.10±3.18 4.58±1.98▲*2.15±1.02▲*92.23±35.18 50.26±23.54▲*25.36±10.52▲*136.56±29.10 60.57±18.63▲*20.21±11.37▲*

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前、治療后1、12周各臨床指標(biāo)情況

兩組患者治療后第1、12周多項(xiàng)觀察指標(biāo)與基線(xiàn)比較均有明顯改善。治療1周后，兩組患者壓痛和腫脹關(guān)節(jié)指數(shù)、晨僵時(shí)間、VAS評(píng)分較治療前明顯下降，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，試驗(yàn)組各項(xiàng)臨床指標(biāo)均較對(duì)照組改善明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。實(shí)驗(yàn)室炎癥指標(biāo)ESR、CRP均較治療前水平顯著降低，且試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照，試驗(yàn)組比對(duì)照組降得更低（P＜0.01）。治療12周后，兩組患者壓痛和腫脹關(guān)節(jié)指數(shù)、晨僵時(shí)間、VAS評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室炎癥指標(biāo)ESR、CRP均較治療前也明顯下降，且試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，試驗(yàn)組各項(xiàng)臨床指標(biāo)均較對(duì)照組改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

2.2 治療后兩組ACR 20、ACR 50的比較

結(jié)果顯示，治療1周后，試驗(yàn)組ACR 20為80.6%，ACR 50為77.8%，分別均高于對(duì)照組的36.9%和15.8%，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。同樣，治療12周后，臨床療效比較試驗(yàn)組ACR 20為92.1%，ACR 50為86.1%，也明顯高于對(duì)照組的57.9%和31.6%，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療1、12周達(dá)到臨床療效ACR20、ACR50的比較[n（%）]

2.3 不良反應(yīng)

試驗(yàn)組38例患者在接受托珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療12周過(guò)程中，出現(xiàn)不良反應(yīng)5例，其中肝功能損害3例，急性上呼吸道感染感染2例，所有接受托珠單抗治療者均未出現(xiàn)輸液反應(yīng)；對(duì)照組3例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)。上述不良反應(yīng)均較輕，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，能堅(jiān)持完成治療及療效評(píng)價(jià)。

3 討論

RA是一種治療難度較高的自身免疫性疾病，致殘率高、病程長(zhǎng)，在我國(guó)，是主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。從發(fā)病機(jī)制看，RA由免疫細(xì)胞及多種細(xì)胞因子之間錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用來(lái)驅(qū)動(dòng)。機(jī)體在多種外源性誘因下出現(xiàn)滑膜組織的病理改變，進(jìn)一步通過(guò)淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及髓細(xì)胞等免疫細(xì)胞，分泌多種細(xì)胞因子聯(lián)合參與全身性炎性反應(yīng)。目前已知IL-6在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的血清和滑膜中，是含量最豐富的細(xì)胞因子，其與RA的關(guān)節(jié)破壞密切相關(guān)，在RA發(fā)病的病理生理過(guò)程中發(fā)揮著多重作用[2]?？梢越閷?dǎo)急性炎癥進(jìn)展為慢性炎癥，刺激適應(yīng)性免疫細(xì)胞的分化和成熟，并破壞骨、軟骨組織，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)的損傷破壞[3-4]。托珠單抗可直接抑制IL-6與受體結(jié)合，阻斷IL-6介導(dǎo)的信號(hào)通路，減輕炎性反應(yīng)、延緩關(guān)節(jié)損傷，緩解RA患者的全身不良癥狀[5-7]。

臨床上治療RA的目的主要包括減輕或消除關(guān)節(jié)炎引起的關(guān)節(jié)腫痛、功能失調(diào)和關(guān)節(jié)外的多種癥狀；控制病情的發(fā)展，防止和減緩關(guān)節(jié)骨的破壞，進(jìn)而達(dá)到較長(zhǎng)時(shí)間的臨床緩解，盡可能地保留受累關(guān)節(jié)的功能。RA的治療常用藥物包括糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、一種或以上其他慢作用改善病情藥。其中糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期使用存在感染風(fēng)險(xiǎn)，并引起骨質(zhì)疏松、動(dòng)脈硬化、糖耐量異常、血壓波動(dòng)等副作用。甲氨蝶呤及其他慢作用改善病情藥也可導(dǎo)致肝腎毒性、甚至骨髓抑制等不良反應(yīng)。靶向生物制劑的出現(xiàn)，使治療RA的方法得到了根本的轉(zhuǎn)變。生物制劑從分子水平調(diào)控，可以阻斷細(xì)胞因子或免疫調(diào)節(jié)因子，從而改善疾病預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量[8-9]。目前，生物制劑是公認(rèn)治療RA的主要方法。生物制劑包括細(xì)胞因子抑制劑（托珠單抗、腫瘤壞死因子拮抗劑等）和淋巴細(xì)胞抑制劑（利妥昔單抗等），這兩類(lèi)生物制劑通過(guò)各自不同的作用機(jī)制抑制不同的靶點(diǎn)[10-11]。托珠單抗與IL-6受體的特異性結(jié)合，阻斷了IL-6相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而減少了急性時(shí)相的反應(yīng)物，減少B細(xì)胞活化、減輕骨吸收及軟骨破壞，從而抑制T淋巴細(xì)胞分化為T(mén)h17細(xì)胞，快速、有效地控制RA的病情發(fā)展[12]。

本研究為觀察托珠單抗對(duì)中重度活動(dòng)的難治性RA的療效，設(shè)立平行對(duì)照試驗(yàn)，觀察結(jié)果顯示，在短短1周內(nèi)，RA患者的臨床癥狀，包括關(guān)節(jié)壓痛和腫脹指數(shù)、晨僵時(shí)間、VAS評(píng)分及實(shí)驗(yàn)室炎癥指標(biāo)（ESR、CRP）均較治療前明顯下降，且明顯優(yōu)于單純甲氨蝶呤治療組，持續(xù)治療12周，效果更明顯，并在治療過(guò)程中，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，托珠單抗治療中重度活動(dòng)的難治性RA患者，起效快速，持續(xù)增效，可快速改善患者疾病活動(dòng)度，及時(shí)控制病情發(fā)展，為不能耐受傳統(tǒng)慢作用改善病情藥物或腫瘤壞死因子拮抗劑類(lèi)生物制劑治療效果不好的難治性RA患者，提供了又一新的靶向治療選擇。

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Efficacy of Tocilizum ab treating refractory rheumatoid arthritis

DAILiping HEWeizhen KONGWeihong YIN Zhihua YE Zhizhong▲
Xiangmihu Rheumatology Branch of the Affiliated Futian Hospital of Guangdong Medical College Rheumatology Institute of Guangdong Medical College,Guangdong Province,Shenzhen 518040,China

Objective To evaluate the efficacy and safety of Tocilizumab for treating refractory rheumatoid arthritis (RA).M ethods From August 2013 to February 2014,Xiangmihu Rheumatology Branch of the Affiliated Futian Hospital of Guangdong Medical College,the 57 patients with refractory rheumatoid arthritis were devided into two groups.The test group(38 cases)were treated with combinated treatment of Tocilizumab 8 mg/kg infusion every 4 weeks and MTX, 10mg/week;the control group(19 cases)along with the same dose of MTX,for 12 weeks.Activity and efficacy evaluation indexeswere compared between the two groupsafter treatment.The primary analysis evaluated by the proportion of patients with American College of Rheumatology(ACR)20,ACR50.Results After 1 week,the proportion of patients with ACR20,ACR50 in test group were significantly higher than that in control group(80.6%vs 36.9%,77.8%vs 15.8%),the differences were statistically significant(P＜0.01).After 12 weeks,the proportion of patients with ACR20, ACR50 in test group were significantly higher than that in control group(92.1%vs 57.9%,86.1%vs 31.6%),the differences were statistically significant(P＜0.01).And,themajor clinicalmanifests of the text group were alleviate and the indexes of disease activity were downward,the differences were statistically significant(P＜0.01).Adverse event (AE)occurred were 5 cases in and the test group and 3 cases in the control group,most of the AE weremild.Conclusion The study shows that tocilizumab is safe and effective in treatment of refractory RA patients.

Tocilizumab;Arthritis rheumatoid;Refractory;Efficacy

R593.22

A

1673-7210（2014）08（a）-0060-04

2014-03-16本文編輯：蘇暢）

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)2010B031600027）。

▲通訊作者