楊錠洪 孟凡軍 林長(zhǎng)裕

廣東省普寧市人民醫(yī)院，廣東普寧515300

奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽治療非小細(xì)胞肺癌的臨床效果及其安全性評(píng)價(jià)

楊錠洪 孟凡軍 林長(zhǎng)裕

廣東省普寧市人民醫(yī)院，廣東普寧515300

目的探討奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽治療非小細(xì)胞肺癌的臨床效果，并評(píng)價(jià)其安全性。方法選取2011年5月～2014年1月在普寧市人民醫(yī)院經(jīng)CT和病理診斷證實(shí)為晚期非小細(xì)胞肺癌患者94例，將其隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組47例。觀察組采用奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽治療，對(duì)照組采用國(guó)產(chǎn)順鉑聯(lián)合紫杉醇治療。結(jié)果94例患者均可評(píng)價(jià)療效，共完成320個(gè)周期，平均（3.4±0.4）個(gè)。與對(duì)照組相比，觀察組患者CR例數(shù)較多，PD例數(shù)較少，有效率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.859，P=0.049；χ2=5.650，P=0.017；χ2=4.609，P=0.032）。觀察組惡心嘔吐（40.43%）、白細(xì)胞減少（72.34%）、血小板減少（36.17%）、脫發(fā)（65.96%）、乏力（70.21%）、感覺異常（42.55%）等不良反應(yīng)發(fā)生率較高。與對(duì)照組相比，觀察組患者食欲不振發(fā)生率較低，白細(xì)胞減少發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.892，P=0.005；χ2=4.502，P=0.034）。結(jié)論奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽治療非小細(xì)胞肺癌臨床效果較好，胃腸道反應(yīng)較輕，但骨髓抑制較明顯，總體上不良反應(yīng)輕，患者容易耐受。

奈達(dá)鉑；多西他賽；非小細(xì)胞肺癌；臨床療效；安全性

肺癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率和病死率有逐年上升的趨勢(shì)[1]。肺癌可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌約占全部肺癌的85%[2]。大部分非小細(xì)胞肺癌患者被診斷時(shí)TNM分期已經(jīng)為Ⅲ期或Ⅳ期，基本錯(cuò)過了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，而化療則成為其主要治療措施。由于以往化療方案出現(xiàn)了較嚴(yán)重的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥性，目前臨床上治療晚期非小細(xì)胞肺癌一線方案主要為鉑類聯(lián)合第三代新藥[3]。本研究探討奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽治療非小細(xì)胞肺癌的臨床效果，并評(píng)價(jià)其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年5月～2014年1月在廣東省普寧市人民醫(yī)院經(jīng)CT和病理診斷證實(shí)為晚期非小細(xì)胞肺癌患者94例，將其隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組患者47例。觀察組男31例，女16例，年齡35～69歲，平均（49.3±10.6）歲；對(duì)照組男28例，女19例，年齡33～68歲，平均（48.8±11.2）歲。TNM分期中ⅢA期患者48例，ⅢB期患者25例，Ⅳ期患者21例；病理學(xué)分型中鱗癌56例，腺癌28例，腺鱗癌6例，大細(xì)胞癌4例。所有患者均為初次治療。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)過組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌患者；②TNM分期為ⅢA、ⅢB或Ⅳ期患者；③患者至少有3個(gè)月以上的生存期；④有可測(cè)量的病灶；⑤KPS評(píng)分大于60分；⑥患者和家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在化療禁忌證；②對(duì)鉑類藥物過敏；③存在骨髓功能障礙；④有嚴(yán)重的肝腎功能障礙或心電圖異常。

1.3 治療方法

觀察組采用奈達(dá)鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，商品名為奧先達(dá)）聯(lián)合多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，商品名為艾素）治療，其中奈達(dá)鉑在每個(gè)周期的第1天給予100mg/m2，每個(gè)周期為28 d，給予患者3～5個(gè)周期的治療；多西他賽在每周第1天給予35mg/m2，患者連續(xù)用藥3周后休息1周，4周為1個(gè)周期，給予患者3～5個(gè)周期的治療。對(duì)照組采用國(guó)產(chǎn)順鉑聯(lián)合紫杉醇治療，其中每個(gè)周期第1天給予國(guó)產(chǎn)順鉑100mg/m2，每個(gè)周期第2天給予紫杉醇150mg/m2，4周為1個(gè)周期，給予患者3～5個(gè)周期的治療。在每個(gè)周期化療之前預(yù)防性使用5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊防止嘔吐，在每個(gè)周期化療之前和化療當(dāng)天使用糖皮質(zhì)激素地塞米松8 mg。在每個(gè)周期前后進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查，若化療后出現(xiàn)中重度白細(xì)胞減少則給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療，若出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少或貧血患者及時(shí)補(bǔ)充白介素-2或者輸成分血。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效根據(jù)世界衛(wèi)生組織對(duì)實(shí)體瘤近期療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[4]分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩(wěn)定（steady，SD）與進(jìn)展（progress，PD）。有效率為CR+PR。不良反應(yīng)根據(jù)世界衛(wèi)生組織對(duì)抗癌藥物出現(xiàn)的急性和亞急性臨床表現(xiàn)及標(biāo)準(zhǔn)[5]分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者一般資料比較（例）

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

94例非小細(xì)胞肺癌患者均可評(píng)價(jià)療效，所有患者總共完成320個(gè)周期，平均（3.4±0.4）個(gè)。與對(duì)照組相比，觀察組患者CR例數(shù)較多，PD例數(shù)較少，有效率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組PR、SD例數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組療效比較（例）

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組中惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、脫發(fā)、乏力、感覺異常等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，其他不良反應(yīng)發(fā)生率較低且以輕度為主；對(duì)照組中惡心嘔吐、食欲不振、白細(xì)胞減少、脫發(fā)、乏力、感覺異常等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，其他不良反應(yīng)發(fā)生率較低且以輕度為主。與對(duì)照組相比，觀察組患者食欲不振發(fā)生率較低，白細(xì)胞減少發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其余不良反應(yīng)在兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

3 討論

大部分非小細(xì)胞肺癌患者被確診時(shí)TNM分期已經(jīng)為Ⅲ期或Ⅳ期，已經(jīng)錯(cuò)失了手術(shù)切除治療的時(shí)機(jī)，全身化療成為晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療的主要措施。顧琳萍等[1]研究表明，全身化療不僅使晚期非小細(xì)胞肺癌患者臨床癥狀得到明顯改善，使患者生活質(zhì)量得到提高，更能使患者的生存期得到延長(zhǎng)。目前臨床上治療非小細(xì)胞肺癌的首選鉑類藥物是順鉑，本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用順鉑的對(duì)照組患者惡心嘔吐、食欲不振等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)與腎臟損害發(fā)生率較高，與夏向紅[6]的研究結(jié)果相符。Naito等[7]發(fā)現(xiàn)順鉑還會(huì)引起患者出現(xiàn)嚴(yán)重的聽力障礙和一定的神經(jīng)毒性，但本研究中并未發(fā)現(xiàn)，其可能與本研究中例數(shù)較少和化療周期較短有關(guān)。由于這些不良反應(yīng)導(dǎo)致患者依從性差，化療往往難以按計(jì)劃方案完成，大大限制了其在臨床上的應(yīng)用。因此，治療晚期非小細(xì)胞肺癌成功的核心是要讓患者能接受相當(dāng)?shù)幕煆?qiáng)度。奈達(dá)鉑屬于第二代鉑類抗癌藥物，其有著抗癌譜廣泛和毒性譜與順鉑有較大差別等特點(diǎn)[8]，在臨床上得到了重視。臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[9]，奈達(dá)鉑不僅對(duì)實(shí)體瘤有較好的治療效果，而且毒性也比其他鉑類輕。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用奈達(dá)鉑的觀察組患者白細(xì)胞減少、血小板減少等骨髓抑制發(fā)生率較高，而其他不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)較對(duì)照組輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），患者表現(xiàn)出較好的耐受性，使全身化療計(jì)劃方案能按計(jì)劃完成。

表3 兩組不良反應(yīng)比較（例）

作為最新的國(guó)產(chǎn)鉑類藥物，奈達(dá)鉑有著與順鉑類似的作用機(jī)制[10]。奈達(dá)鉑主要在腫瘤細(xì)胞內(nèi)通過抑制DNA的復(fù)制起作用，當(dāng)奈達(dá)鉑進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，金屬鉑與配基甘醇酸酯上的醇性氧之間發(fā)生鍵的斷裂，使金屬鉑與水發(fā)生結(jié)合生成了活性物質(zhì)或者水合物等離子型化合物。配基甘醇酸酯發(fā)生斷裂后結(jié)構(gòu)變得不穩(wěn)定，被釋放后也會(huì)形成各種離子型化合物，這些離子化合物通過結(jié)合DNA分子來抑制DNA的復(fù)制，最終使腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制，發(fā)揮抗腫瘤的活性。多西他賽也是一種新型半合成抗腫瘤藥物，屬于紫杉烷類，通過作用在細(xì)胞分裂M期來發(fā)揮抗腫瘤活性，是細(xì)胞周期依賴性藥物[11]。多西他賽能使腫瘤細(xì)胞內(nèi)微管趨于穩(wěn)定，難以解聚釋放，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)小管數(shù)量明顯減少。除此之外，多西他賽還能對(duì)微管的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)進(jìn)行破壞，通過這兩方面來發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，觀察組患者完全緩解例數(shù)較多，進(jìn)展例數(shù)較少，有效率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽組治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者效果更佳，其原因是奈達(dá)鉑和多西他賽在藥理學(xué)作用機(jī)制上可以發(fā)揮協(xié)同作用，其中奈達(dá)鉑抑制DNA復(fù)制，而多西他賽能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡和抑制微管解聚。柳寶等[12]研究表明，多西他賽能有效誘導(dǎo)Bcl-2發(fā)生磷酸化，而Bcl-2發(fā)生磷酸化后Bcl-2蛋白失去了抑制凋亡的作用。腫瘤細(xì)胞發(fā)生Bcl-2過度磷酸化后，腫瘤細(xì)胞發(fā)生有效凋亡[13]。除了聯(lián)合用藥外，單用奈達(dá)鉑時(shí)療效也優(yōu)于順鉑，甚至當(dāng)患者對(duì)順鉑出現(xiàn)耐藥時(shí)應(yīng)用奈達(dá)鉑仍然有效[14-18]。

綜上所述，奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽可以作為臨床上治療晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，消化系統(tǒng)不良反應(yīng)輕，患者易于耐受。但應(yīng)用奈達(dá)鉑時(shí)應(yīng)注意其骨髓抑制的發(fā)生率較高，應(yīng)及時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療。由于本研究例數(shù)較少，且評(píng)定臨床療效的時(shí)間較短，奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的遠(yuǎn)期療效和更多不良反應(yīng)有待進(jìn)一步研究。

[1]顧琳萍，沈盛萍，陳智偉.多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑與多西他賽單藥二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].中華腫瘤雜志，2010，32（12）：939-942.

[2]Teramoto K，Asada Y，Ozaki Y，et al.A phaseⅡstudy of docetaxel plus nedaplatin in patientswith metastatic nonsmall-cell lung cancer[J].Cancer Chemotherapy and Phar-macology，2012，70（4）：531-537.

[3]邵江河.奈達(dá)鉑或順鉑聯(lián)合多西他賽治療晚期非小細(xì)胞肺癌[J].中國(guó)新藥雜志，2010，（7）：599-601.

[4]Kajiura S，Hosokawa A，Yoshita H，et al.PhaseⅠstudy of Docetaxel plus Nedaplatin in patientswithmetastatic or recurrent esophageal squamous cell carcinoma after Cisplatin plus 5-Fluorouracil treatment[J].American Journal of Clinical Oncology，2013，（2）：19-20.

[5]Sugiyama T，Hirose T，Nakashima M，et al.Evaluation of the efficacy and safety of the combination of gemcitabine and nedaplatin for elderly patients with advanced nonsmall-cell lung cancer[J].Oncology，2011，81（3-4）：273-280.

[6]夏向紅.奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2013，（6）：627-629.

[7]Naito Y，Kubota K，Ohmatsu H，et al.PhaseⅡstudy of nedaplatin and docetaxel in patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung[J].Annals of Oncology，2011，22（11）：2471-2475.

[8]楊杰.多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌58例分析[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2011，11（27）：6715-6716.

[9]Oshita F，OheM，Honda T，etal.PhaseⅡstudyofnedaplatin and irinotecanwith concurrent thoracic radiotherapy in patientswith locally advanced non-small-cell lung cancer[J]. British Journal of Cancer，2010，103（9）：1325-1330.

[10]Takimoto T，Nakabori T，Osa A，et al.Tubular nephrotoxicity induced by docetaxel in non-small-cell lung cancer patients[J].International Journal of Clinical Oncology，2012，17（4）：395-398.

[11]黃漢生，楊蘭平.多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察[J].中國(guó)基層醫(yī)藥，2012，19（12）：1773-1774.

[12]柳寶，陳公琰.替吉奧與多西他賽分別聯(lián)合順鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2013，（7）：734-736.

[13]Xue C，Hu Z，JiangW，etal.National survey of themedical treatment status for non-small cell lung cancer（NSCLC）in China[J].Lung Cancer，2012，77（2）：371-375.

[14]Lin Q，Meng FJ，Liu Y，etal.PhaseⅡtrialof capecitabine combined with docetaxel in previously treated patients with non-small cell lung cancer：a randomized controlled study[J].Oncology Letters，2012，3（4）：761-766.

[15]尹志永，王興波，陳麗娜，等.金屬蛋白酶、表皮生長(zhǎng)因子受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，10（29）：10-13.

[16]羅湘玉，鄭雪松，羅衛(wèi)民，等.非小細(xì)胞肺癌中RECK和MMP-9的表達(dá)及其臨床意義[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9（12）：46-48.

[17]王曉麗，劉曉文.培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（3）：29-30.

[18]陳榮輝，彭玉龍，鄧惠君，等.含鉑類化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌近期療效分析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（10）：113.

Clinical efficacy of Nedap latin com bined w ith Docetaxel for non sm allcell lung cancer and evaluation of safety

YANGDinghong MENG Fanjun LIN Changyu
Puning People's Hospital,Guangdong Province,Puning 515300,China

Ob jective To explore clinical efficacy of Nedaplatin combined with Docetaxel for non small-cell lung cancer and evaluation of safety.M ethods 94 patients with advanced non small-cell lung cancer which were confirmed by CT and pathological diagnosis from May 2011 to January 2014 of Puning People's Hospital were randomly divided into the observation group and the control group and every group had 47 patients.Patients in the observation group were treated by Nedaplatin combined with Docetaxel,while patients in the control group were treated by homemade Cisplatinum combined with Paclitaxel.Results 94 patientswere evaluated clinical efficacy and they completed 320 cycles and mean cycleswere(3.4±0.4).Compared with the control group,the observation group hadmore CR patients,less PD patients and higher effective percentage.The differenceswere statistically significant(χ2=3.859,P=0.049;χ2=5.650,P= 0.017;χ2=4.609,P=0.032).Incidence of nausea and vomiting(40.43%),aleucocytosis(72.34%),lipsotrichia(36.17%), fatigue(65.96%),weak(70.21%),abnormal sensation(42.55%)were high in the observation group.Compared with the control group,incidence of anorexiawere lower while incidence of aleucocytosis were higher,the differenceswere statistically significant(χ2=7.892,P=0.005;χ2=4.502,P=0.034).Conclusion The clinical efficacy of Nedaplatin combined with Docetaxel for non small-cell lung cancer is better and the gastrointestinal reaction is light,but bonemarrow suppression is obvious.The overall adverse reaction is light and patients are easy to tolerate.

Nedaplatin;Docetaxel;Non small-cell lung cancer;Clinical efficacy;Safety

R734.2

A

1673-7210（2014）08（a）-0073-04

2014-03-13本文編輯：張瑜杰）