熱點(diǎn)評(píng)述

理想與現(xiàn)實(shí)的差距
——關(guān)于糖尿病前期的爭論

“血糖異常是否被過度診斷？”不知道您是否想過這個(gè)問題。近期，一篇發(fā)表在《英國醫(yī)學(xué)雜志》上的文章（The epidemic of pre-diabetes: the medicine and the politics），通過探討糖尿病前期作為一種分類或醫(yī)學(xué)診斷的證據(jù)和價(jià)值，指出現(xiàn)有的糖尿病前期定義既存在不必要的過度治療風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)會(huì)帶給醫(yī)療系統(tǒng)過重的負(fù)擔(dān)。

血糖的灰色地帶

中間高血糖（intermediate hyperglycemia）：顧名思義，血糖處于正常和糖尿病之間的高血糖狀態(tài)。這其實(shí)也就是常說的糖尿病前期（prediabetes），包括了下面幾種情況：

● 糖耐量受損：75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中，服糖后2小時(shí)血糖7.8～11.0mmol/L。

● 空腹血糖受損：世衛(wèi)組織（WHO）的標(biāo)準(zhǔn)為空腹血糖6.1～6.9mmol/L，美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）的標(biāo)準(zhǔn)為空腹血糖5.6～6.9mmol/L，《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》采用了WHO的標(biāo)準(zhǔn)，而2014年發(fā)布的《中國成人2型糖尿病預(yù)防的專家共識(shí)》則采用了ADA的標(biāo)準(zhǔn)。

● 從2010年起，ADA把“pre-diabetes”改為“increased risk for diabetes”（糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加），并在其中增加了“A1C 5.7%～6.4%”這一類。

定義和標(biāo)準(zhǔn)的演變史

● 糖耐量受損：其定義最早于1979年出現(xiàn)且至今未變。糖耐量受損患者糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加，多項(xiàng)研究表明，這類人群10年內(nèi)患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)60%，且患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)也升高約50%。從1979年至1997年，糖代謝異常一直等同于糖耐量受損，檢測標(biāo)準(zhǔn)是75g葡萄糖耐量試驗(yàn)。美國國家糖尿病數(shù)據(jù)小組將糖耐量受損定義為2小時(shí)血糖處于7.8～11.1mmol/L（140～200mg/dL），該定義得到了WHO的認(rèn)可。

● 空腹血糖受損：對(duì)大部分患者而言，糖耐量試驗(yàn)花費(fèi)時(shí)間長且重復(fù)性差。為避免進(jìn)行該試驗(yàn)，ADA專家委員會(huì)和WHO分別于1997年和1999年提出建議，空腹血糖6.1～6.9mmol/L（110～125mg/dL）為空腹血糖受損。2003年ADA專家委員會(huì)建議將診斷空腹血糖受損的臨界值從6.1mmol/L（110mg/dL）降至5.6mmol/L（100mg/dL），以增強(qiáng)對(duì)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測性。WHO并未采納，因?yàn)檫@一舉措使得糖代謝異常以及糖尿病和心血管疾病低危人群的患病率提高近一倍，但這些人也許并不能從醫(yī)學(xué)干預(yù)中獲益。

● 在HbA1c用于糖尿病診斷后，2010年ADA將糖尿病前期的HbA1c診斷臨界值從6.0%降至5.7%，然而這一推薦并未得到其他機(jī)構(gòu)的認(rèn)同。此外，對(duì)于其將“糖尿病前期”列為一個(gè)分類或醫(yī)學(xué)診斷的建議，也少有機(jī)構(gòu)表示贊同。

糖尿病前期是病嗎？

ADA臨床指南一直有這樣一段話——“IFG和/或IGT個(gè)體被稱為患有糖尿病前期，這提示他們在未來發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更高。IFG和IGT不應(yīng)被視為臨床疾病，更確切地說，應(yīng)該算作糖尿病和心血管疾?。–VD）的危險(xiǎn)因素?！?/p>

《中國成人2型糖尿病預(yù)防的專家共識(shí)》則提到，“本共識(shí)將糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高者定義為糖尿病高危人群,他們可能糖代謝正常(血糖正常性糖尿病高危人群),也可能為糖尿病前期(prediabetes),因此糖尿病高危人群與糖尿病前期是不同的概念。糖尿病前期可以作為診斷用語,而糖尿病高危人群一般不作為診斷用語?！?/p>

圖1 ICD-10 2015版中的糖尿病前期

世界衛(wèi)生組織（WHO）國際疾病分類（ICD-10）2015版中對(duì)糖尿病前期的分類為R73.0（癥狀、體征和臨床與實(shí)驗(yàn)室異常所見，不可歸類在他處者/血液檢測異常發(fā)現(xiàn)，沒有診斷/血糖水平升高/葡萄糖耐量試驗(yàn)異常），見圖1。

診斷的切點(diǎn)之爭

綜上可見，目前對(duì)于糖尿病前期的切點(diǎn)仍存在爭議。相比診斷糖尿病，利用口服葡萄糖耐量試驗(yàn)、空腹血糖和HbA1c診斷糖尿病前期則更為困難。因?yàn)檠侵档姆侄伪旧砭蛶в幸欢ǖ碾S意性，診斷糖尿病只需要一個(gè)截點(diǎn)，但診斷糖耐量受損需要兩個(gè)截點(diǎn)。采用不同的標(biāo)準(zhǔn)，意味著有很大一部分人群要面對(duì)“是與不是”的困惑，進(jìn)而面臨“治與不治”的抉擇。

例如，去年發(fā)表在JAMA上的那項(xiàng)對(duì)近10萬中國成人進(jìn)行的研究中，糖耐量受損者占8.3%，但達(dá)到ADA空腹血糖受損標(biāo)準(zhǔn)的人占27.2%，HbA1c達(dá)到ADA糖尿病前期標(biāo)準(zhǔn)的人占35.4%，也就是說，如果按照ADA的定義，我國有50.1%的人都是糖尿病前期患者。

另一項(xiàng)來自美國的研究中，18歲以上成人中糖耐量受損的患病率為13.5%，而空腹血糖受損的患病率按WHO標(biāo)準(zhǔn)為6.8%，按ADA標(biāo)準(zhǔn)為25.5%，按糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)則有13.7%的人屬于糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加人群。

診斷的理想與現(xiàn)實(shí)

理想—預(yù)測和預(yù)防

ADA臨床指南指出，劃定糖尿病前期的價(jià)值在于能夠更精確地識(shí)別未來可能發(fā)展至糖尿病的人群，以便提前采取有效干預(yù)?！吨袊扇?型糖尿病預(yù)防的專家共識(shí)》則認(rèn)為，2型糖尿病由糖尿病前期發(fā)展而來，糖尿病前期可以被認(rèn)為是一種標(biāo)志或分水嶺,如出現(xiàn)則標(biāo)志著將來發(fā)生腦心血管疾病、糖尿病、微血管病以及腫瘤和癡呆等的危險(xiǎn)性增高。因此,及時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖正常的糖尿病高危人群和糖尿病前期人群并進(jìn)行有效管理是預(yù)防糖尿病發(fā)生的關(guān)鍵。

現(xiàn)實(shí)1—預(yù)測價(jià)值有限

提出“糖尿病前期”這一分類或醫(yī)學(xué)診斷的目的是讓那些未來可能進(jìn)展為糖尿病的人群得到確診，并進(jìn)行有效的干預(yù)措施以預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥。然而，相關(guān)證據(jù)顯示這種邏輯關(guān)系并不存在。不論糖尿病前期采用哪種定義，診斷糖尿病前期并不意味著未來一定會(huì)發(fā)展為糖尿病。有文獻(xiàn)報(bào)道，在94種糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型中，不到一半的模型包含了血糖測試。另有一項(xiàng)研究通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)不同血糖測試方法診斷為糖尿病前期的患者中，一半以上10年后未出現(xiàn)糖尿病，該研究提示，約2/3空腹血糖異常人群在10年后不會(huì)出現(xiàn)糖尿病。多項(xiàng)研究也已提示HbA1c臨界值人群的疾病進(jìn)展率與上述研究結(jié)果近似。

現(xiàn)實(shí)2—預(yù)防價(jià)值有限

中國、芬蘭和美國三項(xiàng)針對(duì)糖耐量受損人群的研究發(fā)現(xiàn)，密切的生活方式指導(dǎo)可使糖尿病發(fā)病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)降低40%～60%。然而，之后的隨訪結(jié)果表明，生活方式干預(yù)只能將糖尿病的發(fā)病時(shí)間延緩2～3年，而不能完全阻止其發(fā)生。其中芬蘭的研究尚發(fā)現(xiàn)生活方式干預(yù)對(duì)心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)無降低作用，此結(jié)論在另一項(xiàng)Meta分析研究中亦得到證實(shí)。

美國糖尿病預(yù)防項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑，二甲雙胍使糖尿病發(fā)病率下降31%，然而，受試者在接受最后一次口服葡萄糖耐量試驗(yàn)檢查時(shí)仍在服用二甲雙胍。之后的長期隨訪則顯示二甲雙胍并不能阻止糖尿病的發(fā)生，而僅僅是將其延緩了2年左右，這也是為什么有一半以上的受試者在隨訪期間仍在服用二甲雙胍的原因。

另有兩項(xiàng)分別針對(duì)羅格列酮和吡格列酮的研究結(jié)果顯示，糖尿病發(fā)病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)被分別降低了62%和72%，然而檢查仍然是在藥物洗脫前完成的，這不禁讓人產(chǎn)生疑問：糖尿病究竟是被預(yù)防了還是僅僅被治療所掩蓋了？

診斷的目的是治療和預(yù)防，這些都是需要成本的，對(duì)于診斷糖尿病前期的成本效益，您怎么看？

專家觀點(diǎn)

在BMJ上發(fā)表這篇文章的作者John S Yudkin教授（英國倫敦大學(xué)學(xué)院）和Victor M Montori教授（美國梅約醫(yī)學(xué)中心）認(rèn)為，生活方式指導(dǎo)成為糖尿病前期的一線“治療”實(shí)屬偶然，如果為每一個(gè)被診斷糖尿病前期的患者提供個(gè)體化的生活方式指導(dǎo)，將會(huì)給醫(yī)療服務(wù)帶來難以承擔(dān)的壓力。同時(shí)，這個(gè)策略的執(zhí)行將有可能使本應(yīng)放在糖尿病患者、糖尿病極高危人群及更需要個(gè)體化醫(yī)療服務(wù)人群的注意力被分散。

既然糖尿病前期發(fā)展為糖尿病的危險(xiǎn)因素與許多其他疾病的危險(xiǎn)因素重疊，為何要將注意力集中在這些診斷為糖尿病前期的患者身上，而忽視那些同樣可以從這些生活方式指導(dǎo)中獲益的健康人群。像中國這樣糖尿病前期患病率高的國家，應(yīng)實(shí)施針對(duì)全體人群的公共衛(wèi)生措施。

因此，關(guān)鍵問題仍在于糖尿病前期是否值得作為一個(gè)診斷類別。我們需要改變觀念，即控制肥胖和糖尿病的流行遠(yuǎn)比將更多的健康人診斷為糖尿病前期重要得多。我們必須要竭盡所能地改變正在促進(jìn)這種流行的飲食、教育、健康以及經(jīng)濟(jì)政策。因此，目前最重要的問題其實(shí)應(yīng)該是解決肥胖和糖尿病流行的根本原因，而不是用醫(yī)療手段治療可能健康的糖尿病前期患者。

Gregory A.Nichols博士（凱澤醫(yī)療健康研究中心）認(rèn)為，不論糖尿病前期還是代謝綜合征，長久以來都是具有吸引力和爭議性的。吸引力在于識(shí)別最早的干預(yù)點(diǎn)的可能性，而爭議在于在尋找干預(yù)點(diǎn)的同時(shí)，干預(yù)價(jià)值不可避免的變小了。真正的問題在于——當(dāng)血糖升高到何值時(shí)進(jìn)行干預(yù)呢？

對(duì)于何時(shí)進(jìn)行干預(yù)，其中最不具爭議的自然是糖尿病人群。糖尿病并不一定是一種獨(dú)立的疾病，而是其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，診斷糖尿病為是否需要通過治療降低微血管病變和控制心血管風(fēng)險(xiǎn)因素提供了信號(hào)。但如果把目標(biāo)定為預(yù)防糖尿病，何時(shí)干預(yù)的問題就出現(xiàn)了爭議。有人認(rèn)為，預(yù)防措施應(yīng)盡早實(shí)施，因?yàn)楫?dāng)空腹血糖值低至87mg/dL（4.8mmol/L）時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)就已經(jīng)增高了。也有人認(rèn)為，盡管糖尿病前期會(huì)帶來一些心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，但通過治療是否能降低風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚，糖尿病前期的主要心血管風(fēng)險(xiǎn)因素應(yīng)該是膽固醇及血壓，而非血糖。

有間接證據(jù)表明心血管風(fēng)險(xiǎn)因素隨著血糖升高而上升，糖尿病前期或許是心血管疾病發(fā)展的一個(gè)成型階段，但我們需要找到一個(gè)界定點(diǎn)，在血糖超過該界定點(diǎn)時(shí)啟動(dòng)血脂及血壓控制治療，來使心血管風(fēng)險(xiǎn)最小化。目前，已有證據(jù)支持的這樣一個(gè)點(diǎn)是“糖尿病”。

如果未來有其他充分的證據(jù)來改變這個(gè)界定點(diǎn)，至于到底是定義為“糖尿病前期”還是直接修改“糖尿病”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，抑或是起一個(gè)新的名字，其實(shí)都不重要。

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.10.001