繼教課堂

走進(jìn)糖尿病腎病

【編者按】糖尿病腎病是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，是目前引起終末期腎病的首要原因。近年來，我國糖尿病腎病患病率呈現(xiàn)出快速增長趨勢，2009至2012年我國2型糖尿病患者的糖尿病腎病患病率在社區(qū)患者中為30%～50%，在住院患者中為40%左右。所以本期繼教課堂將為大家從中西醫(yī)兩方面介紹糖尿病腎病的預(yù)防與治療。本期內(nèi)容主要參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組發(fā)布的《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014年版)》和中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》，希望能對大家的臨床工作起到指導(dǎo)作用。

國外資料顯示，病程20年以上的糖尿病腎病患者發(fā)展為終末期腎?。‥SRD）的發(fā)生率為40.8/1000人年，這些患者不得不接受透析或移植等腎臟替代治療。糖尿病腎病起病隱匿，一旦進(jìn)入大量蛋白尿期后，進(jìn)展至ESRD的速度大約為其他腎臟病變的14倍，因此早期診斷、預(yù)防與延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展對提高糖尿病患者存活率，改善其生活質(zhì)量具有重要意義。

從DN到DKD

糖尿病腎病是由糖尿病引起的。腎臟損傷，以往用DN(diabetic nephropathy)表示，2007年美國腎臟病基金會(huì)(NKF)制定了腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)指南，簡稱NKF/KDOQI。該指南建議用DKD(diabetic kidney disease)取代DN。2014年美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)與NKF達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為DKD是指由糖尿病引起的慢性腎病，主要包括腎小球?yàn)V過率(GFR)低于60ml·min-1·1.73m-2或尿白蛋白/肌酐比值(ACR)高于30mg/g持續(xù)超過3個(gè)月。糖尿病性腎小球腎病(diabetic glomerulopathy)專指經(jīng)腎臟活檢證實(shí)的由糖尿病引起的腎小球病變。

病理診斷與臨床診斷

糖尿病腎病的診斷分為病理診斷和臨床診斷。腎臟病理被認(rèn)為是診斷金標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病主要引起腎小球病變，表現(xiàn)為腎小球系膜增生、基底膜增厚和K-W(Kimmelstiel-Wilson)結(jié)節(jié)等，是病理診斷的主要依據(jù)。糖尿病還可引起腎小管間質(zhì)、腎微血管病變，如腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮、出球動(dòng)脈透明變性或腎微血管硬化等，這些改變亦可由其他病因引起，在診斷時(shí)僅作為輔助指標(biāo)。

目前糖尿病腎病臨床診斷的依據(jù)有尿白蛋白和糖尿病視網(wǎng)膜病變。糖尿病腎病早期可表現(xiàn)為尿白蛋白陰性，癥狀不明顯，易被忽略，但目前仍缺乏比尿微量白蛋白更可靠敏感的糖尿病腎病早期檢測指標(biāo)。

臨床診斷指標(biāo)

尿白蛋白

微量白蛋白尿是糖尿病腎病早期的臨床表現(xiàn)，也是診斷糖尿病腎病的主要依據(jù)。其評價(jià)指標(biāo)為尿白蛋白排泄率(UAE／AER)或ACR。個(gè)體間UAE的差異系數(shù)接近40%，與之相比ACR更加穩(wěn)定且檢測方法方便，只需要檢測單次隨機(jī)晨尿即可，故推薦使用ACR。尿白蛋白排泄異常的定義見表1，因尿白蛋白排泄受影響因素較多，需在3～6個(gè)月內(nèi)復(fù)查，3次結(jié)果中至少2次超過臨界值，并且排除影響因素如24h內(nèi)劇烈運(yùn)動(dòng)、感染、發(fā)熱、充血性心力衰竭、明顯高血糖、懷孕、明顯高血壓、尿路感染，可做出診斷。

然而，尿白蛋白對診斷2型糖尿病腎病的特異性不足，對預(yù)測病情的轉(zhuǎn)歸也存在局限性。長期觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn)，微量白蛋白尿的患者在10年中僅有30%～45%轉(zhuǎn)變?yōu)榇罅堪椎鞍啄颍?0%轉(zhuǎn)變?yōu)槟虬椎鞍钻幮?，該現(xiàn)象在2型糖尿病患者中更為顯著。因此，尿白蛋白作為診斷依據(jù)時(shí)需進(jìn)行長期隨訪、多次檢測，結(jié)果重復(fù)時(shí)方可做出判定，且需排除其他可引起白蛋白尿的病因。

糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變常早于糖尿病腎病發(fā)生，大部分糖尿病腎病患者患有糖尿病視網(wǎng)膜病變，但在透析的糖尿病腎病患者中，糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病率反而減少，糖尿病視網(wǎng)膜病變被NKF/ KDOQI指南作為2型糖尿病患者糖尿病腎病的診斷依據(jù)之一。

2007年NKF指南薈萃大量研究后指出，在大量白蛋白尿者中，糖尿病視網(wǎng)膜病變對糖尿病性腎小球腎病的陽性預(yù)測值為67%～100%，陰性預(yù)測值為20%～84%，靈敏度為26%～85%，特異度為13%～100%；在微量白蛋白尿者中，陽性預(yù)測值為45%左右，但陰性預(yù)測值接近100%，靈敏度為100%，特異度為46%～62%。Meta分析結(jié)果表明糖尿病視網(wǎng)膜病變預(yù)測2型糖尿病腎病的靈敏度為0.65(95%CI：0.62～0.68)，特異度為0.75(95% CI：0.73～0.78)，陽性預(yù)測值為0.72(95%CI：0.68～0.75)，陰性預(yù)測值為0.69(95%CI：0．67～0．72)，提示糖尿病視網(wǎng)膜病變是2型糖尿病腎病診斷和篩查的有用指標(biāo)。

其他

近年來發(fā)現(xiàn)一些因子對糖尿病腎病的診斷有價(jià)值，如轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、免疫球蛋白G(IgG)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)、腎損傷分子1(Kim-1)及中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)。利用糖尿病腎病的患者血清蛋白質(zhì)指紋圖譜的比較中篩選到22個(gè)上調(diào)、24個(gè)下調(diào)的蛋白質(zhì)或多肽，并建立診斷決策樹模型，盲法驗(yàn)證模型的敏感性90.9%，特異性89.3%。上述檢測方法被認(rèn)為比微量白蛋白尿能更早地發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病，可能作為糖尿病腎病早期診斷的工具，但其可靠性、特異性、敏感性仍需更多研究證實(shí)，目前尚未作為診斷依據(jù)。

篩查和腎功能評價(jià)

腎功能改變是糖尿病腎病的重要表現(xiàn)，反映腎功能的主要指標(biāo)是GFR，根據(jù)GFR和其他腎臟損傷證據(jù)可進(jìn)行慢性腎病(CKD)的分期(表2)。橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，部分糖尿病患者無尿白蛋白排泄異常，但已經(jīng)存在GFR下降，提示尿白蛋白陰性者也可能存在腎病，GFR可作為糖尿病腎病的診斷依據(jù)之一。GFR的評估方法分為外源性標(biāo)志物的腎清除率測定法(如同位素稀釋質(zhì)譜法)和內(nèi)源性標(biāo)志物估算法。后者更經(jīng)濟(jì)實(shí)用，更適合于臨床應(yīng)用。估算GFR最常用的指標(biāo)是血清肌酐，基于血清肌酐的腎小球?yàn)V過率的常用計(jì)算公式有CG(Cockcroft-Gault)公式和腎臟飲食修正公式(MDRD)，2009年又提出了CKD-EPI公式，被認(rèn)為比CG公式和MDRD公式能更準(zhǔn)確地估算2型糖尿病患者的GFR，但存在爭議?！吨袊?型糖尿病防治指南（2013年版）》推薦采用MDRD或CG共識(shí)進(jìn)行估算，而《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014年版)》推薦使用2006年我國預(yù)估腎小球?yàn)V過率(eGFR)協(xié)作組制定的適用于中國人的改良MDRD公式：

血清肌酐在估算GFR中存在靈敏度不足，受個(gè)體肌肉量、蛋白質(zhì)攝入、體內(nèi)代謝水平、溶血、脂血等因素干擾等局限性。近年來，胱抑素C(CysC)被認(rèn)為在預(yù)測2型糖尿病腎病進(jìn)展為ESRD的作用上比血清肌酐更好，Cys C是由有核細(xì)胞以恒速產(chǎn)生的，可自由濾過，被腎小管上皮細(xì)胞重吸收和細(xì)胞內(nèi)降解，但不會(huì)被腎小管上皮細(xì)胞分泌，可更準(zhǔn)確地反映腎功能，但其檢測的準(zhǔn)確性尚未得到保障。一些學(xué)者提出了基于Cys C的eGFR計(jì)算公式和CKD分期。目前有研究提出，聯(lián)合使用血清肌酐與Cys C公式比單獨(dú)使用基于其中一項(xiàng)指標(biāo)的公式更好。

由于尿白蛋白和GFR對糖尿病腎病的重要性，對這兩項(xiàng)的檢測是目前糖尿病腎病的篩檢項(xiàng)目，一旦確診糖尿病，應(yīng)每年都進(jìn)行篩檢：（1）所有2型糖尿病患者應(yīng)從確診時(shí)，1型糖尿病患者應(yīng)從病程超過5年時(shí)，每年檢查1次以評估UAE/ AER；（2）所有成人糖尿病患者，不管UAE/ AER如何，每年應(yīng)至少檢查1次血清肌酐，并用血清肌酐估計(jì)GFR。如果有CKD，需進(jìn)行分期。

臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

糖尿病腎病的國外診斷標(biāo)準(zhǔn)有美國的NKF/ KDOQI標(biāo)準(zhǔn)(2007年)和英國國民醫(yī)療服務(wù)(NHS)標(biāo)準(zhǔn)(2010年)。我國目前仍無統(tǒng)一的糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014年版)》推薦采用表3診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合任何一項(xiàng)者可考慮為糖尿病腎臟病變(適用于1型及2型糖尿病)。

診斷時(shí)，出現(xiàn)以下情況之一的應(yīng)考慮其CKD是由其他原因引起的：(1)無糖尿病視網(wǎng)膜病變；(2)GFR較低或迅速下降；(3)蛋白尿急劇增多或有腎病綜合征；(4)頑固性高血壓；(5)尿沉渣活動(dòng)表現(xiàn)；(6)其他系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征；(7)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物開始治療后2～3個(gè)月內(nèi)腎小球?yàn)V過率下降超過30%。

根據(jù)NKF/KDOQI、NHS等標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)白蛋白尿是2型糖尿病腎臟病變診斷的必要依據(jù)，但不能涵蓋正常白蛋白尿的糖尿病腎病，忽略了GFR的診斷價(jià)值。考慮到ADA指南建議每年檢測CKD，《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014年版)》提出糖尿病視網(wǎng)膜病變并CKD任何一期的診斷標(biāo)準(zhǔn)，避免遺漏那些白蛋白尿正常但eGFR下降的糖尿病腎病。

臨床分期和病理分級

1987年Mogensen建議，根據(jù)糖尿病腎病的病理生理特點(diǎn)和演變過程，將1型糖尿病患者的糖尿病腎病分為5期。Ⅰ期：急性腎小球高濾過期，腎小球入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，腎小球內(nèi)壓增加，GFR升高，伴或不伴腎體積增大；Ⅱ期：正常白蛋白尿期，UAE正常(＜20μg/min或＜30mg/24h)(如休息時(shí))，或呈間歇性微量白蛋白尿(如運(yùn)動(dòng)后、應(yīng)激狀態(tài))，病理檢查可發(fā)現(xiàn)腎小球基底膜輕度增厚；Ⅲ期：早期糖尿病腎病期(UAE 20～200μg/min或30～300mg/24h)，以持續(xù)性微量白蛋白尿?yàn)闃?biāo)志，病理檢查腎小球基底膜增厚及系膜進(jìn)一步增寬；Ⅳ期：臨床(顯性)糖尿病腎病期，進(jìn)展性顯性白蛋白尿，部分可進(jìn)展為腎病綜合征，病理檢查腎小球病變更重，如腎小球硬化、灶性腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化；Ⅴ期：腎衰竭期。2型糖尿病患者的糖尿病腎病可參考以上標(biāo)準(zhǔn)分期。

病理活檢被認(rèn)為是糖尿病腎病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，不能依據(jù)臨床病史排除其他腎臟疾病時(shí)，需考慮進(jìn)行腎穿刺以確診。2010年，腎臟病理學(xué)會(huì)研究委員會(huì)首次提出了糖尿病腎病病理分級標(biāo)準(zhǔn)，在1型和2型糖尿病患者中均適用。根據(jù)腎臟組織光鏡、電鏡及免疫熒光染色的改變對腎小球損害和腎小管/腎血管損傷分別進(jìn)行分級、分度。腎小球損傷分為4級：Ⅰ級：腎小球基底膜增厚；Ⅱa級：輕度系膜增生；Ⅱb級：重度系膜增生；Ⅲ級：一個(gè)以上結(jié)節(jié)性硬化(K-W結(jié)節(jié))；Ⅳ級：晚期糖尿病腎小球硬化。腎小管間質(zhì)用間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮、間質(zhì)炎癥的程度評分，腎血管損傷按血管透明變性和大血管硬化的程度評分。

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.12.003