張 賽，李曉紅

專家論壇

顱腦創(chuàng)傷診療新進展

張 賽，李曉紅

創(chuàng)傷性腦損傷；血栓彈力圖；黏彈性凝血試驗；旋轉血栓彈力測量

創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)，簡稱顱腦創(chuàng)傷，是威脅人類生命的主要傷病之一。隨著社會經(jīng)濟水平的不斷提高，高速交通工具的應用更為普及，建筑業(yè)的高速發(fā)展，加之出現(xiàn)的各種快速、刺激性的體育運動，使TBI的發(fā)生率呈持續(xù)攀升的趨勢。TBI，尤其是重型TBI(GCS≤8分)，因其高病死率和高致殘率，給社會和家庭帶來了沉重的負擔。國內外學者和臨床醫(yī)療工作者經(jīng)過數(shù)十年堅持不懈的努力，對TBI發(fā)病機制的認識已不斷深入，使TBI患者的救治效果顯著提高。我院作為國內大型綜合性創(chuàng)傷救治中心，每年收治1000余例TBI患者，其中重型TBI患者約占30%。由于院前急救水平的提升，以及我院開顱清創(chuàng)減壓術、顱內壓監(jiān)測、床旁CT、血栓彈力圖等措施的綜合應用，截至2013年我院重型TBI的病死率已降至30%以下，達到歐美國家的救治標準。TBI診療的研究始終是被關注的重點。雖然，在近十年來該領域未能出現(xiàn)里程碑式的突破，但仍在諸多方面取得了可喜的進展。

1 多參數(shù)監(jiān)測技術在神經(jīng)重癥監(jiān)護室的應用

中樞神經(jīng)系統(tǒng)在受到原發(fā)損傷后，觸發(fā)缺血缺氧、水電解質和酸堿代謝紊亂、鈣內流等一系列病理生理改變，從而導致神經(jīng)繼發(fā)性損傷。繼發(fā)性損傷的程度對TBI的預后有很重要的影響。及時有效地發(fā)現(xiàn)并估計繼發(fā)性腦損傷的程度，不僅可以準確判斷預后，還能及時根據(jù)病情變化，指導調整治療方案，最大限度地改善預后。因此，多參數(shù)監(jiān)測技術對神經(jīng)重癥監(jiān)護室(neurological intensive care unit，NICU)中病情的評估和治療方案的確定起著越來越重要的作用[1, 2]。目前已有的監(jiān)測技術主要包括顱內壓監(jiān)測、腦氧分壓監(jiān)測、腦血流監(jiān)測、微透析技術等[3]。這些監(jiān)測技術又分為無創(chuàng)監(jiān)測和有創(chuàng)監(jiān)測。無創(chuàng)監(jiān)測具有操作簡單、無組織損傷、無感染傾向、患者及家屬配合度高的特點，但缺乏一定的精確度和特異性；有創(chuàng)監(jiān)測因其動態(tài)、連續(xù)、直接等監(jiān)測特點，在準確性和及時性上有著無創(chuàng)監(jiān)測不可比擬的優(yōu)勢，但也存在儀器昂貴、腦組織損傷、顱內感染等不可忽視的弊端。隨著NICU監(jiān)護水平的提高和有創(chuàng)監(jiān)測儀器及技術的改進，對于損傷和感染方面的擔憂會逐漸減少。在歐美發(fā)達國家，這些有創(chuàng)技術已廣泛應用于臨床患者，成為重癥治療措施中不可缺少的組成部分；在我國，除了顱內壓(intracranial pressure，ICP)監(jiān)測在一部分規(guī)模較大的NICU得到開展以外，其他的監(jiān)測技術還有待推廣。

ICP監(jiān)測是歷史最悠久的臨床監(jiān)測技術之一。目前世界上主要TBI治療中心都在使用ICP監(jiān)測進行治療指導[4, 5]，可以直觀反映ICP的動態(tài)變化，避免了單純依靠體征和間接征象估計顱內壓而出現(xiàn)腦疝的嚴重后果，這也是ICP監(jiān)測最初的主要目的[6]。監(jiān)測的另一目的是通過調整ICP以維持適當?shù)哪X灌注壓(cerebral perfusion pressure，CPP)[7]。ICP監(jiān)測是CPP監(jiān)測的基礎；CPP為平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)與ICP的差值。ICP監(jiān)測可分為多種類型，如腦室內探頭、腦實質探頭、蛛網(wǎng)膜下腔探頭、硬腦膜外探頭、腰穿測壓和經(jīng)顱多普勒等。根據(jù)測量的準確性，目前臨床上多采用腦室內和腦實質探頭技術。腦室內監(jiān)測是目前臨床上最常用的方法，是ICP監(jiān)測的“金標準”[8, 9]，其方法是將腦室外引流管或含有光導纖維探頭的導管置入側腦室，另一端分別連接相應的壓力傳感器測量。腦實質內監(jiān)測的主要缺點是傳感器易脫落移位，只能反映局部ICP，且不能引流腦脊液，起不到治療的作用。通常只有在腦腫脹明顯、腦室極小的情況下，才可作為無法實施腦室內測壓的替代療法。

2 亞低溫治療重型TBI的現(xiàn)狀與未來

作為國內開展亞低溫救治重型TBI的重點治療中心，我院已對2000余例重型 TBI患者進行了此治療，并進行了多項生化指標和生命指征的實時監(jiān)測和預后評價。目前亞低溫的最佳初始降溫時間為傷后3 h以內，最佳溫度窗為肛溫33～35 ℃。關于治療時程，歐美國家多采用24～48 h短時程治療，日本學者主張7～14 d長時程的治療[10]。而國內學者則認為，TBI患者亞低溫治療的持續(xù)時間應根據(jù)患者的病情而定，通常在3～14 d，對于嚴重腦水腫和重度顱內高壓的患者，亞低溫治療的時間要相應延長；而對于無嚴重腦水腫和顱內高壓的患者，其治療時間則應適當縮短[11]。目前，我國正在進行一項多中心、前瞻性、長時程亞低溫治療重型TBI的臨床試驗，期待獲得一些有價值的依據(jù)。

亞低溫的作用機制主要包括：(1)通過降低多種生物化學反應程度，以降低腦組織代謝率和腦耗氧量；(2)通過降低氧彌散閾值，調節(jié)腦血流，改善神經(jīng)細胞的缺血缺氧狀態(tài)；(3)減少鈣內流，抑制細胞內鈣超載；(4)減少興奮性神經(jīng)毒性遞質的釋放和積累，以及減少炎性遞質的合成與釋放；(5)抑制白三烯生成，保護血-腦脊液屏障，減輕腦水腫及降低顱內壓等[12]。TBI的病理生理過程復雜，涉及多個環(huán)節(jié)，因此，有著多種保護機制的亞低溫對TBI的治療具有較大的競爭力。美國神經(jīng)外科協(xié)會和腦外傷基金會推薦的重型創(chuàng)傷性腦損傷治療指南(2007版)中[13]，將亞低溫作為三線治療方法，建議謹慎應用，并繼續(xù)進行臨床探索研究。

包括我院在內的國內外大量TBI動物實驗結果高度一致，亞低溫治療具有顯著的腦保護作用[14,15]。然而，亞低溫治療TBI的臨床研究結果卻存在爭議[16-18]。TBI亞低溫治療的維持時間可能也是導致臨床研究結果爭議的主要原因。如前所述，歐美國家多采用24～48 h短時程治療。雖然我國學者在臨床研究方面也取得了很大的進步，但還需要多中心隨機對照研究的系統(tǒng)性可靠證據(jù)支持。目前國際循證醫(yī)學證據(jù)和指南導向，仍由歐美學者主導。Clifton是歐美最具有代表性的亞低溫研究學者，他先后主持了“全國急性腦損傷研究：低溫Ⅰ”(the national acute brain injury study: hypothermia Ⅰ，NABISH Ⅰ)[16]和“全國急性腦損傷研究：低溫Ⅱ”(the national acute brain injury study: hypothermia Ⅱ，NABISH Ⅱ)[19]研究。在NABISH Ⅰ研究中，亞低溫對GCS 6～8分，年齡<45歲，傷后6 h內到達醫(yī)院的TBI患者具有肯定的療效。然而，在NABISH Ⅱ研究中，亞低溫治療的維持時間為48 h(33℃)，復溫速率為0.5 ℃/2 h，顱內壓卻在復溫后出現(xiàn)了頑固性增高，最終亞低溫治療顯示出無效的結果。Clifton提出亞低溫治療的短時程造成的顱內壓反彈，可能是導致該研究亞低溫治療無效的主要原因之一[20]。TBI后顱內壓增高通常出現(xiàn)在48 h或72 h以后。一些歐美學者也認識到，24～48 h的治療時程偏短，不利于控制顱內壓，亞低溫的最佳治療時間可能在48～96 h。由此可見，治療方案的個體化與否、亞低溫維持的時程長短及顱內壓的控制水平，或許是決定亞低溫治療有效性的關鍵因素；對此，未來還需要一些更為優(yōu)化和合理的臨床研究方案，以進一步確定亞低溫的有效性。

3 創(chuàng)傷性凝血病的進展

急性創(chuàng)傷性凝血病(acute traumatic coagulopathy，ATC)，是指由于大量出血及組織損傷后激活纖溶及抗凝途徑，在創(chuàng)傷早期就出現(xiàn)的急性凝血功能紊亂。ATC進展迅速，且在傷后數(shù)十分鐘乃至數(shù)分鐘之內即出現(xiàn)[21]。ATC是多因素共同作用的結果，其發(fā)生取決于凝血、抗凝及纖溶機制的相互作用，內源性系統(tǒng)性抗凝及纖維蛋白溶解很可能是ATC的主導因素[22]，但目前認為組織損傷、休克、血液稀釋、低體溫、代謝性酸中毒和炎性反應是ATC的關鍵啟動因素。

TBI，尤其是重型TBI合并其他臟器嚴重創(chuàng)傷時，出現(xiàn)ATC的概率較大。對于TBI患者凝血病的早期診斷仍然是個難題，因為它缺乏特異性的癥狀和體征。應注意識別某些TBI早期高危因素，如難以控制的大出血、休克、酸中毒等，再根據(jù)創(chuàng)面、漿膜表面、皮膚切緣、血管穿刺處等部位的廣泛滲血進行初步判斷。目前還沒有確切的測量方法能可靠地辨別急性期的凝血異常。早期的凝血指標及判斷依據(jù)為：凝血酶原時間(prothrombin time，PT)>18 s，同時活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)>60 s，國際標準化比值(international normalized ratio，INR)> 1.5，血小板和纖維蛋白原減少。但是，在早期血凝塊形成的過程中，PT及APTT不能量化促凝藥與抗凝藥的相對活性[23]，血小板計數(shù)也不能鑒別及量化血小板功能障礙的程度[24]。

最新研究證實，黏彈性凝血試驗(viscoelastic coagulation tests，VCT)是一種可能替代傳統(tǒng)檢測手段快速識別ATC的方法。VCT主要包括血栓彈力圖(thromboelastogram，TEG)及旋轉血栓彈力測量(rotational thrombelastometry，ROTEM)。兩種方法采用的標本均為全血，可以快速地評估血凝塊形成及分解的動態(tài)過程[25]。在接受大量輸血的患者中，有21%的患者PT/APTT異常，而ROTEM異常的患者占64%，僅有10%接受大量輸血的患者其PT或APTT延長[26]。為更好地監(jiān)測TBI患者的凝血狀態(tài)，及時診斷和治療TBI后的ATC，我院也引進了一臺TEG，通過對200余例TBI患者進行急性期凝血狀態(tài)的檢測，發(fā)現(xiàn)重型TBI伴嚴重合并傷的患者均有不同程度的ATC發(fā)生，為治療提供了及時的參考依據(jù)。

4 神經(jīng)干細胞的應用前景

毋庸置疑，神經(jīng)干細胞基礎研究和臨床應用將是TBI領域未來數(shù)十年的熱點和方向。1992年，Reynolds等首次從成體大鼠紋狀體內分離獲得了體外培養(yǎng)條件下能夠不斷分裂增殖，具有多向分化潛能的細胞群落，提出了神經(jīng)干細胞(neural stem cells，NSCs)的概念。NSCs的發(fā)現(xiàn)極大地沖擊了成體哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可再生的傳統(tǒng)觀念，使人們對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生發(fā)育過程有了新的認識，開始重新審視包括TBI在內的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療策略。目前對于TBI應用NSCs作為治療措施的基礎研究及臨床試驗主要體現(xiàn)在兩個方面：一是體外干細胞分離培養(yǎng)增殖后和(或)定向誘導分化后移植；二是促進內源性NSCs的增殖、遷移和分化。

NSCs具有分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞的潛能，新生的神經(jīng)元可在損傷部位形成信號傳遞中轉，新生的膠質細胞可為再生的軸突提供營養(yǎng)支持，新生的少突膠質細胞可為裸露的或新生的軸突形成髓鞘，因此NSCs是神經(jīng)功能重建的理想種子細胞[27]。哺乳動物成體NSCs主要集中在海馬齒狀回(dentate gyrus，DG)顆粒下區(qū)(subgranular zone，SGZ)和側腦室下區(qū)(subventricular zone，SVZ)[28-30]。研究發(fā)現(xiàn)，DG區(qū)每天可產生4000～9000個新生細胞，約占GCL細胞總數(shù)的0.004%[31]。新生細胞的產生、分化、成熟和功能整合，經(jīng)歷一個由SGZ至GCL的遷移過程。NSCs在生理情況下增殖有限，多處于休眠靜止狀態(tài)，但在損傷等病理條件下可誘導NSCs增殖。近年來研究證實，TBI可大量激活SGZ區(qū)“休眠狀態(tài)"的NSCs，誘導其增殖分化成神經(jīng)元，進而修復受損的神經(jīng)功能；而采用更昔洛偉依賴的Nestin-單純皰疹病毒胸腺嘧啶核苷激酶轉基因小鼠消除NSCs增生后，可抑制TBI后認知功能的恢復[32]，提示內源性NSCs對TBI神經(jīng)功能修復的重要性。如何合理有效利用內源性NSCs技術來挽救患者生命，改善甚至恢復傷后感覺、運動軀體功能及認知情感高級神經(jīng)功能，己經(jīng)成為臨床醫(yī)學關注和研究的熱點，這對于減輕傷者家屬乃至社會的負擔，對于提高傷者生存質量、恢復其家庭社會職能具有現(xiàn)實意義。

當然，TBI的診療進展不僅體現(xiàn)在多參數(shù)監(jiān)護、亞低溫治療、急性創(chuàng)傷性凝血病和干細胞治療這幾個方面，還包括院前急救、急診搶救、開顱手術、及時康復等。TBI的發(fā)病機制復雜多變，臨床診療涉及多個環(huán)節(jié)，單靠某幾個環(huán)節(jié)難以取得良好的療效；需要各個方面齊頭并進，做到環(huán)環(huán)相扣，才能提高TBI的治療效果。

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(2014-01-22收稿 2014-02-08修回)

(責任編輯 武建虎)

國家自然科學基金(81271392，30872668)

張 賽，博士，主任醫(yī)師，教授，E-mail: zhangsai718@yahoo.com

300162天津，武警后勤學院附屬醫(yī)院腦科醫(yī)院

R641；R459.4