陳 磊，桂雙英，2

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)；2.安徽省中藥制劑工程技術(shù)中心，安徽 合肥 230031）

微針在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的應(yīng)用研究

陳 磊1，桂雙英1，2

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)；2.安徽省中藥制劑工程技術(shù)中心，安徽 合肥 230031）

由于皮膚對藥物的吸收有阻礙作用，以傳統(tǒng)透皮方式給藥難以達(dá)到治療效果，經(jīng)皮給藥的關(guān)鍵在于如何突破皮膚的屏障作用。微針是一種結(jié)合皮下注射與經(jīng)皮給藥雙重釋藥優(yōu)點的新技術(shù)，微針可以在皮膚上產(chǎn)生供藥物通過的孔道，可以顯著提高藥物的經(jīng)皮吸收，特別是對于多肽、蛋白和疫苗等經(jīng)皮滲透性顯著提高。該文在對國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報道的基礎(chǔ)上，對微針的制備材料和制備方法、微針的分類及其在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

微針；經(jīng)皮給藥；應(yīng)用

隨著醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，人們已經(jīng)創(chuàng)造出了多種給藥技術(shù)，其中注射給藥、口服給藥和經(jīng)皮給藥等是醫(yī)療過程中最常用的給藥方式。其中，口服給藥中藥物往往會被消化道內(nèi)的消化酶破壞，加上肝臟的首過效應(yīng)會使藥物的吸收效率大為降低，影響療效，且有可能引起胃腸道反應(yīng)，尤其不適合一些生物活性和蛋白質(zhì)類藥物如疫苗、胰島素等藥物。注射給藥技術(shù)雖然克服了上述缺點，但需將注射針頭刺入皮膚深層，許多患者經(jīng)歷過針頭的痛苦后，會進(jìn)一步限制患者的依從性，特別是對于那些年幼患者和需要經(jīng)常輸藥治療的人群。

另外，由于普通針頭尺寸較大，輸藥時會使皮膚產(chǎn)生較大創(chuàng)傷，處理不當(dāng)可能引起皮膚感染等不良后果，血源性病原體的通過針的再利用傳播也是一個主要問題，尤其是在發(fā)展中國家。經(jīng)皮給藥技術(shù)則可克服上述缺點，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery system，TDDS）指經(jīng)皮膚貼敷方式用藥，藥物由皮膚吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度、實現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一類制劑［1］。這種輸藥方式具有無痛、使用方便，避免肝臟首過效應(yīng)和胃腸道的副作用以及可實現(xiàn)長效給藥等優(yōu)點［2］，不過傳統(tǒng)經(jīng)皮給藥受到皮膚的阻礙作用，特別是角質(zhì)層的阻礙導(dǎo)致藥物輸藥效率很低，某些大分子類的藥物甚至完全無法經(jīng)皮滲透以及過于緩慢的釋放速度很難達(dá)到治療的目的，為此人們采取了各種措施來破壞角質(zhì)層以增強(qiáng)皮膚對藥物的滲透性，如離子導(dǎo)入法、超聲導(dǎo)入法、電致孔法以及微粉超音速噴射等方法，但是這些方法通常涉及使用先進(jìn)的設(shè)備，是比較大型的，昂貴的，且需要經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)才能使用。

這時有人提出，與其避免針頭的使用，不如將針縮小到微米尺寸，在提高患者的依從性和安全性的同時，利用其強(qiáng)大的傳遞能力，于是誕生了微針技術(shù)。微針的長度在100～2 000 μm之間，其中載藥微針?biāo)d藥物種類廣泛如多糖、蛋白質(zhì)、肽類、DNA及各種小分子藥物等，不同類型的微針的載藥方式不同，故載藥量也有所不同。與一些物理、化學(xué)促滲方法相比，微針透皮給藥技術(shù)有無痛、微創(chuàng)、安全高效［3］、攜帶方便、患者可自行使用等優(yōu)點。作為一個微米級的設(shè)備，微針應(yīng)該足夠大，以提供幾乎任何藥物或小顆粒制劑進(jìn)入皮膚的通道；但同時又足夠小，以避免疼痛、恐懼和需要專家培訓(xùn)給藥的缺點。此外，微針傳遞還可以精確的組織定位，如在皮膚，眼脈絡(luò)膜上腔和細(xì)胞核等部位。

本文對微針的制備方法、微針的應(yīng)用分類及其在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的應(yīng)用情況進(jìn)行了分析，并對微針今后的研究方向及其在制作及使用過程中需要亟待解決和關(guān)注問題進(jìn)行了分析和展望。

1 微針的制備材料和工藝

1.1 微針的制作材料 微針的基質(zhì)材料主要有金屬、硅及二氧化硅、聚合物等［4］。以上述材料制備的微針，在性能上各有優(yōu)劣。其中硅微針的制作工藝相對較為成熟，應(yīng)用廣泛，但與人體的生物相容性差、價格昂貴、質(zhì)地較脆、工藝復(fù)雜；金屬材料機(jī)械強(qiáng)度好，但存在生物相容性一般，工藝復(fù)雜，加工成本高等缺點；硅微針和金屬微針在刺入皮膚及從皮膚上剝離時自身有發(fā)生斷裂的可能，一旦斷裂在皮膚中，很難清除，斷裂的微針長期停留在皮膚內(nèi)很難預(yù)計不會造成任何不良影響；聚合物材料機(jī)械強(qiáng)度好，制備工藝簡單，且可在體內(nèi)可降解，加上新的高分子材料的層出不窮，相信未來聚合物微針將會成為研究的熱點。

1.2 微針的制作工藝 目前硅微針制備工藝較為成熟，已有多種方法可以制備硅微針，其中電化學(xué)刻蝕技術(shù)較其他方法在制備硅及二氧化硅微針時更為常見。Henry等［5］采用反應(yīng)離子刻蝕技術(shù)（Reactive ion etching technique））制備長度為150 μm的硅實心微針，并首次將此微針用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。金屬微針已被用激光切割［6］、濕蝕刻［7］以及金屬電鍍［8］等方法制備。Gill等［9］用激光切割不銹鋼片，再將切割成形的金屬薄片翻轉(zhuǎn) 90°，使之垂直于不銹鋼薄片底座，從而形成二維微針陣列。并將不同分子質(zhì)量的藥物包裹在微針陣列上后刺入皮膚，結(jié)果各藥物不僅有較大的滲透速率，并且能顯著提高經(jīng)皮吸收量。

聚合物微針尤其是生物可降解聚合物微針引起了人們越來越多的注意。Park等［10］首次利用聚乳酸（PLA）、聚羥基乙酸（PGA）及其聚合物（PLGA）制備聚合物微針。實驗將一種新型的透鏡技術(shù)、反應(yīng)離子刻蝕技術(shù)及紫外平版印刷術(shù)相結(jié)合制備出了斜尖針尖、鑿尖針尖、錐尖針尖三種不同形狀的微針。目前使用澆鑄法制備聚合物微針越來越受到大家的關(guān)注。

隨著先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，相信以后會有更多簡單易行的微針制備方法出現(xiàn)。

2 微針的類型及給藥方式

在一般情況下，將微針分為實心微針與空心微針。實心微針按給藥方式不同又可歸類為對組織預(yù)處理微針，藥物涂層微針，溶解微針。

2.1 實心微針

2.1.1 對組織預(yù)處理微針 實心微針與空心微針都可以用來作為皮膚的預(yù)處理，但文獻(xiàn)報道中以實心微針為主。微針插入和移除后在皮膚表面形成微米級的的孔隙，孔隙可以便于藥物制劑通過，從而在皮膚的局部作用或經(jīng)過皮膚的毛細(xì)血管吸收而起到全身作用。微針預(yù)處理皮膚后，藥物可以施加到皮膚表面的孔上，如使用傳統(tǒng)的經(jīng)皮給藥中最常用的載藥的貼片，或使用其他通常用于皮膚治療的半固體外用制劑，如軟膏，乳膏，凝膠或乳液等。

2.1.2 藥物涂層微針 涂層微針通常是通過在微針表面上涂布水溶性的藥物來制備。藥物涂層微針插入到皮膚后，藥物涂層從微針上溶解脫落，并進(jìn)入皮膚，從而發(fā)揮藥效，使用后移除該微針即可。微針已被用各種方式處理涂覆藥物，其中大部分都涉及在微針上浸漬或噴涂水溶性的藥物，在配制涂層過程中往往會增加其黏度，以使微針在干燥過程中留住更多的藥物；在某些情況下還會加入穩(wěn)定劑，以保護(hù)藥物在干燥和貯存過程中免受損害。

2.1.3 溶解微針 另外，微針可以完全使用水溶性的或可生物降解的聚合物制備，并將藥物封裝在微針陣列內(nèi)部。以這種方式制得的微針還具有一定的緩釋效果，溶解微針可在皮膚內(nèi)完全溶解或降解，從而釋放微針內(nèi)部包封的負(fù)載藥物，且不會留下尖銳廢棄物，如麥芽糖微針會在插入皮膚后溶解，不會在體內(nèi)殘留。

2.2 空心微針 空心微針既能如注射針頭一般輸送液體制劑進(jìn)入到皮膚內(nèi)，也可像實心微針一樣用于預(yù)處理皮膚，但以輸送各種液體制劑為主。使用中空的空心微針輸送液體制劑進(jìn)入皮膚一般分為兩種方式：一種是使用單一中空微針，它類似于傳統(tǒng)的皮下注射針頭，其最大的優(yōu)勢是無痛，病人順應(yīng)性較好；另一種是使用一組空心微針陣列，這一類型的中空微針可使液體制劑一次性到達(dá)更廣闊的區(qū)域，在某些情況下，比皮下注射起效更迅速，具有較高的生物利用度［11］。

3 微針經(jīng)皮給藥的應(yīng)用

由于微針突破了經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的最大吸收屏障角質(zhì)層，極大的減少了皮膚對藥物傳輸?shù)南拗?，且避免了患者注射的痛苦，方便給藥，因此在醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用。國內(nèi)外對于微針經(jīng)皮給藥應(yīng)用的研究較多，體內(nèi)研究與體外研究均有報道。

3.1 體外研究 目前國內(nèi)外已有大量關(guān)于各種類型微針體外促滲報道，主要都是集中在微針對皮膚角質(zhì)層破壞及體外促滲作用方面。

Henry等［5］取人尸體表皮建立透皮釋藥模型，進(jìn)行離體實驗，以測定微針刺穿表皮后的透皮釋藥速率。將微針刺入皮膚并將微針保留在皮膚上，結(jié)果模型藥物鈣黃綠素的經(jīng)皮透過性與沒有經(jīng)過微針處理的完整皮膚相比提高了一千倍，將微針刺入皮膚10 s后移除，藥物透過性提高了一萬倍。

Park等［12］以聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物為基質(zhì)，制備出可降解微針。在微針內(nèi)部分別封裝模型藥物鈣黃綠素和熒光標(biāo)記的牛血清蛋白，隨后將載有鈣黃綠素的微針和載有牛血清蛋白的微針分別扎入皮膚進(jìn)行體外透皮實驗，結(jié)果顯示鈣黃綠素在4 h透過率達(dá)到95%，光標(biāo)記的牛血清蛋白在120 h透過率達(dá)到80%，說明聚合物微針能顯著提高藥物透皮效果。

Ito等［13］以糊精為基質(zhì)材料制備微針，并在其中加入人胰島素，制備聚合物微針。體外釋放實驗結(jié)果表明，幾乎全部的胰島素在1 h內(nèi)釋放，釋放一半量的時間為（15.4±1.1）min。此外分別在40℃、20℃、-80℃的溫度下進(jìn)行載藥微針的穩(wěn)定性實驗，在3個條件下儲存1個月后，胰島素的含量分別為99.0%、98.9% 、98.2%，說明胰島素在此基質(zhì)中能夠較穩(wěn)定地保存。

Lee［14］等使用生物相容性良好的羧甲基纖維素或支鏈淀粉制作微針，在微針制作過程中將羅丹明B、牛血清白蛋白、溶菌酶封裝在微針內(nèi)，溶菌酶封裝后保留完整的酶的活性，并存儲在室溫下2個月后保持96%的活性。微針也被證明機(jī)械強(qiáng)度足以插入到尸體皮膚，在幾分鐘之內(nèi)溶解。

Kochhar等［15］制備出載羅丹明 B微針。實驗將聚乙二醇二丙烯酸酯、六甲基磷酰三胺、丙基三甲氧基硅烷作為微針的基質(zhì)材料，利用紫外固化技術(shù)制備出了含50 μg羅丹明B的微針，并以相同濃度的羅丹明 B丙二醇溶液作為對照組，利用擴(kuò)散池進(jìn)行了鼠皮的體外滲透試驗。以羅丹明B的熒光強(qiáng)度為檢測指標(biāo)，使用酶標(biāo)儀進(jìn)行檢測。結(jié)果微針組與羅丹明B丙二醇溶液組相比，滲透量增加了3.89倍；微針的穩(wěn)態(tài)通量為（0.299±0.1）μg·cm-2·h-1，丙二醇組為（0.067±0.01）μg·cm-2·h-1，前者比后者增加了4.35倍，說明微針增加了皮膚對羅丹明B的滲透能力。

3.2 體內(nèi)研究 人們在大量體外實驗的基礎(chǔ)上又開展了體內(nèi)給藥研究，取得了一些顯著成果，從而為今后的微針在體內(nèi)研究提供了理論依據(jù)。

Matriano等［16］把卵白蛋白作為一種模型蛋白抗原涂布在微針表面的來研究其透皮性能。將卵白蛋白抗原涂布到微針上并干燥制作涂層微針，并制備出了不同抗原濃度和不同針尖數(shù)量的一系列制劑，以無毛豚鼠為模型動物進(jìn)行實驗，使用高速推進(jìn)器將微針刺入動物皮膚。結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗原很快從微針表面釋放，在幾秒內(nèi)釋放量高達(dá) 20 μg。微針給藥和皮內(nèi)注射相比，兩者具有相似的抗體反應(yīng)，但微針給藥的抗體反應(yīng)高50倍。

Martanto等［17］研究了微針對糖尿病無毛鼠的治療作用。用實心微針對其處理過后進(jìn)行胰島素傳送，微針刺入皮膚后保留一段時間，隨后移除，再將胰島素溶液置于皮膚上 4 h，并實時檢測血糖水平，結(jié)果血糖在此時間段內(nèi)下降了 60%，隨后達(dá)到80%，而未用微針處理的大鼠血糖沒有顯著下降。Mc Allister等［18］對糖尿病大鼠皮膚使用單根玻璃微針進(jìn)行了胰島素微注，時長30 min，結(jié)果大鼠血糖在5 h內(nèi)下降了70%。

近期又有學(xué)者對微針的經(jīng)皮免疫進(jìn)行了研究［19-20］，如 Quan等［21］制 備 了 載 有 流 感 疫 苗 的 微針，并在微針涂布液中加入海藻糖以保持流感疫苗在微針制備過程的穩(wěn)定性。實驗比較疫苗涂層微針與傳統(tǒng)肌肉疫苗注射的效果，以免疫球蛋白 G為檢測指標(biāo)，結(jié)果微針接種效果比肌肉注射好，因為微針接種單個流感疫苗能在控制病毒復(fù)制的同時快速誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。

Hiraishia等［22］使用豚鼠為實驗動物，考察了微針對卡介苗的接種效果。實驗將豚鼠背部進(jìn)行脫毛，然后將卡介苗涂層微針用手壓入皮膚，并在皮膚內(nèi)停留 10 min，作為卡介苗微針組；另一組皮下注射等量卡介苗作為皮下注射組；假手術(shù)組使用不含卡介苗的空白微針插入豚鼠背部皮膚；不做處理的豚鼠作為陰性對照研究。分別在接種后 3、6、12周對誘導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)進(jìn)行了評估，卡介苗微針接種和皮下注射接種豚鼠的肺和脾細(xì)胞中誘導(dǎo)的 IFN-γ水平都是隨著時間的增加而增加，在12周時達(dá)到最高；且皮下注射接種與卡介苗微針接種所誘導(dǎo)的響應(yīng)顯著高于空白微針組與陰性對照組。

Baek等［23］將去甲腎上腺素制成微針貼片，并其對治療大便失禁的作用進(jìn)行了研究。去甲腎上腺素微針局部給藥可在 1 h內(nèi)顯著增高靜止肛門括約肌的壓力，效果遠(yuǎn)優(yōu)于未經(jīng)微針預(yù)處理組。

在另一個單獨的的研究中［24］，利多卡因使用中空微針注入到人類受試者的皮膚的中，并與常規(guī)的利多卡因的皮下注射相比較。雖然用兩種方法由利多卡因傳遞引起的局部麻醉的時間是一樣的，但報道指出與皮下注射相比使用微針產(chǎn)生疼痛明顯減少，患者表現(xiàn)出強(qiáng)烈的偏好。

4 需要解決的問題和研究的重點

微針突破了藥物透皮吸收最大的屏障—角質(zhì)層，打開了供各種類型藥物通過的孔道，能顯著增強(qiáng)藥物的經(jīng)皮滲透性尤其是大分子藥物。由于微針針尖細(xì)且尖，刺入皮膚時，僅僅是刺穿角質(zhì)層，不會到達(dá)神經(jīng)分布豐富的皮膚深層組織，因此可很大程度地減輕患者給藥時的痛苦，并將使用時皮膚的創(chuàng)傷減少到最小，且微針攜帶方便，患者不需要專業(yè)培訓(xùn)即可自行使用。然而，微針的發(fā)展依然存在一些亟待解決的問題，也是學(xué)者們今后研究的重點，主要有以下幾點。

（1）微針的插入：不同人種、不同職業(yè)的人皮膚厚度不同；人體不同部位的皮膚厚度也有較大差別，如何使微針更好地突破皮膚黏彈性等的限制，并在插入皮膚給藥過程中不會折斷，這些都需要在微針插入機(jī)理和增強(qiáng)皮膚通透性上作進(jìn)一步研究，如針體長度、針頭形狀、針壁厚度、插入速度、刺入深度等的影響，并要結(jié)合微針制作材料及微針的給藥方式，得到合適的參數(shù)。（2）微針的載藥：如何使微針負(fù)載更多的藥物，如何確保載有藥物的微針在插入皮膚時不會被皮膚蹭掉及在微針制備過程中如何保持藥物的穩(wěn)定性，還都需要學(xué)者們做進(jìn)一步的研究。（3）微針的保留時間：利用微針插入皮膚進(jìn)行透皮給藥后，是否應(yīng)將其繼續(xù)保留在皮膚中，如果需留下怎樣確定保留時間，而且如何在不影響日?；顒拥臈l件下將其保留在皮膚中，都是后期研究的重點。（4）另外，不能體內(nèi)降解的微針在刺入和剝離皮膚的過程中，如果發(fā)生斷裂，那斷裂在皮膚中的微針該如何處理，這些都是實際應(yīng)用中必須解決的問題，這些都要根據(jù)微針類型及給藥的不同進(jìn)行具體分析。

5 討論

作為一種新的給藥方式，使用微針透皮給藥避免了注射給藥和透皮給藥的缺點，并集合了兩個傳統(tǒng)給藥方式的優(yōu)點如：給藥準(zhǔn)確、快速、高效、方便、無痛等。隨著微針制備工藝的不斷完善和新材料的不斷涌現(xiàn)，微針透皮給藥系統(tǒng)將在人類疾病治療和預(yù)防中發(fā)揮重要的作用，給患者帶來福音；目前，已有微針經(jīng)皮給藥的研究成果走入市場，我們期待以后更多適合經(jīng)皮給藥的微針新品種將會被開發(fā)，使得微針的潛力得到更大的發(fā)揮。

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Application of microneedles in transdermal drug delivery

CHEN Lei1，GUI Shuang-ying1，2
（1.Anhui University of Chinese Traditional Medicine；2.Engineering Technical Research Center of Chinese Traditional Medicine，Hefei，Anhui 230031，China）

As the traditional transdermal drug delivery had been severely limited by the skin barrier，breaking through the barrier function of the skin was considered as the key point of transdermal drug delivery.Microneedle is a new technology that combines advantages of hypodermic and transdermal drug delivery.Pathways allowing transport of medicine can be created on the skins by microneedles.Microneedles could improve percutaneous absorption of drugs，especially for polypeptide，albumen and vaccine.On the basis of the concerning reports，the material，preparation，classification and application in the transdermal drug delivery system of microneedle were chosen to review in this paper.

microneedle；transdermal drug delivery；application

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.03.002

2013-09-06，

2013-10-25）

國家自然基金項目（No 81274099）；安徽省自然基金（No 11040606M219）；安徽省高校省級自然科學(xué)研究基金重點項目（No KJ2011A194）

陳 磊，男，碩士研究生

桂雙英，女，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：中藥新制劑與新技術(shù)研究，E-mail：guishy0520＠126.com