梁少姍　曾彩虹

病例摘要

現(xiàn)病史58歲女性患者，因“水腫、尿檢異常12年，血清肌酐(SCr)及血壓升高5月”2014-05-20入院。

2002年患者因顏面部水腫查尿蛋白陽性(定量不詳)，隱血++，SCr及血壓均正常，服中成藥(具體不詳)治療6月，水腫消退、尿蛋白轉(zhuǎn)陰，然尿隱血持續(xù)++。2011年4月再次出現(xiàn)顏面部水腫，查尿蛋白++，隱血++，SCr正常，仍服中成藥治療，尿蛋白-～++，隱血-～+++。2012-02-16住我院查血壓正常，蛋白尿定量0.69 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)20萬/ml(多形型)，血紅蛋白(Hb)104 g/L，肝腎功能正常，補(bǔ)體C3、C4及血、尿輕鏈正常，免疫固定電泳未見單克隆免疫球蛋白條帶，腎活檢示“腎小球重度系膜增生性病變伴C3沉積”，予“大黃素”、“金水寶”等治療，隨訪期間查尿蛋白定量0.1～0.3 g/24h，尿RBC 1.0萬～48萬/ml，SCr波動(dòng)于87～99 μmol/L。2014年1月雙下肢水腫再現(xiàn)，尿蛋白增至1.24g/24h，尿RBC 110萬/ml(多形型)，SCr升至111 μmol/L，血壓149/70 mmHg，加服“替米沙坦”等治療。但血壓仍進(jìn)行性升高(最高達(dá)180/80 mmHg)，SCr漸升，蛋白尿、血尿加重，加服雷公藤多甙(60 mg/d)治療2月效果不佳，再次收住院。病程中精神、體力、食欲、睡眠正常，體重變化不詳。

既往史及個(gè)人史無特殊。

家族史父親因“肺心病”去世，母親患“高血壓、腦血栓”，因腦卒中去世，有2個(gè)妹妹及1子未做尿檢， 2個(gè)女兒尿檢正常。

體格檢查血壓156/88 mmHg，心、肺、腹體檢未見明顯無異常，雙下肢中度凹陷性水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液蛋白定量2.5 g/24h，RBC 60萬/ml(多形型);C3 2 mg/L;α2-M2 mg/L;NAG 69.1U /g·cr,RBP 20.5 mg/L,溶菌酶6.6 mg/L。禁飲13h尿滲量 362 mOsm/Kg·H2O; 尿游離輕鏈κ192.34 mg/L，λ122.08 mg/L，κ/λ=1.58。尿本周蛋白陰性。

血生化白蛋白 24.4 g/L，球蛋白14.7 g/L，SCr 184 μmol/L，總膽固醇7.22 mmol/L，三酰甘油1.65 mmol/L，空腹血糖4.62 mmol/L，電解質(zhì)正常。C反應(yīng)蛋白0.1 mg/L。

免疫學(xué)IgG 3.13 g/L，IgA、IgE、IgM正常，類風(fēng)濕因子及抗鏈“O”(ASO)正常，ANA、ds-DNA、抗核抗體譜陰性。血游離輕鏈κ 82.91 mg/L，λ48.58 mg/L，κ/λ=1.71。血清免疫固定電泳未見單克隆免疫球蛋白條帶。補(bǔ)體C3 0.756 g/L，C4 0.130 g/L，C3腎炎因子陰性，補(bǔ)體H因子正常、抗補(bǔ)體H因子抗體陰性。冷球蛋白 51.43 mg/L(參考值<192 mg/L)。

其他傳染病四項(xiàng)陰性。

輔助檢查

心電圖(1)竇性心律；(2)完全性右束支傳導(dǎo)阻滯；(3)P-R間期縮短。

超聲甲狀腺：雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，雙側(cè)甲狀旁腺區(qū)聲像圖未見占位。肝膽胰脾：(1)膽囊繼發(fā)性改變；(2)腹水；(3)肝胰脾聲像圖未見占位。雙腎：左腎91 mm×42 mm×45 mm，右腎：93 mm×39 mm×46 mm，皮質(zhì)厚度不清，皮質(zhì)回聲稍增強(qiáng)，皮髓界限清楚、集合系統(tǒng)正常。

眼底檢查黃斑區(qū)色素紊亂，視網(wǎng)膜正常，動(dòng)靜脈比例1∶ 2，動(dòng)脈硬化程度1級(jí)。

隨著氣象事業(yè)的發(fā)展和服務(wù)領(lǐng)域的拓展，氣象事業(yè)發(fā)展急需高科技人才，但受編制和人員經(jīng)費(fèi)的限制，氣象事業(yè)在專業(yè)人才的引進(jìn)方面遇到了瓶頸，比如基層鄉(xiāng)（鎮(zhèn)）、街道因缺少專職人員，導(dǎo)致氣象宣傳、應(yīng)急聯(lián)絡(luò)、信息傳遞、災(zāi)害報(bào)告和災(zāi)情調(diào)查等工作無法開展，涉及基層氣象臺(tái)站的人員編制、科研經(jīng)費(fèi)、人員待遇、項(xiàng)目建設(shè)等問題急需解決。

其他(1)骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(兩次)正常；骨髓活組織檢查：右側(cè)髂前上棘示骨髓組織增生。輕度低下。(2)胸片及上消化鋇餐均正常。

腎活檢病理

首次腎活檢(2012-03-07)

光鏡皮質(zhì)腎組織2條。41個(gè)腎小球中3個(gè)球性廢棄。余腎小球系膜區(qū)重度增寬，系膜細(xì)胞增生、基質(zhì)增多(圖1A)；毛細(xì)血管袢開放好，囊壁節(jié)段增厚、分層。PASM-Masson：腎小球系膜區(qū)大量嗜復(fù)紅物沉積。腎小管間質(zhì)慢性病變輕度，灶性小管萎縮、基膜增厚，管腔內(nèi)少量蛋白管型，間質(zhì)灶性纖維化，少量單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)。小葉間動(dòng)脈內(nèi)膜增厚。

免疫熒光C3++(圖1B)、C1q+，呈顆粒狀彌漫分布于腎小球系膜區(qū)及血管袢。IgG、IgA、IgM陰性。石蠟切片重染IgG仍為陰性。κ輕鏈、λ輕鏈陰性。

圖1　A：節(jié)段腎小球系膜區(qū)重度增寬，系膜細(xì)胞增生及基質(zhì)增多(PAS，×400)；B：C3++，顆粒狀沉積于腎小球系膜區(qū)，少量沉積于血管袢(IF，×400)；C：腎小球系膜區(qū)較多、基膜內(nèi)皮下少量電子致密物沉積(EM)

電鏡腎小球系膜區(qū)增寬，系膜區(qū)較多高密度電子致密物，節(jié)段基膜內(nèi)皮下亦見少量電子致密物沉積(圖1C)，有的致密物沿腎小球基膜(GBM)內(nèi)側(cè)緣沉積，上皮側(cè)偶見電子致密物，其中未見特殊結(jié)構(gòu)。腎小球毛細(xì)血管袢開放好，袢內(nèi)偶見內(nèi)皮細(xì)胞成對(duì)，見單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。GBM厚260～490 nm，節(jié)段GBM與GBM黏連。腎小球足細(xì)胞足突融合10％～20％。

重復(fù)腎活檢(2014-05-23)

光鏡30個(gè)腎小球中7個(gè)球性廢棄，1個(gè)纖維細(xì)胞性新月體。余腎小球呈分葉狀，系膜區(qū)中～重度增寬，系膜細(xì)胞增生伴基質(zhì)增多，偶見系膜溶解，毛細(xì)血管袢開放尚好，較多內(nèi)皮細(xì)胞成對(duì)，單個(gè)核細(xì)胞5～25個(gè)/球，見泡沫細(xì)胞(圖2A)，節(jié)段囊壁增厚、分層，囊周纖維化。PASM-Masson：腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下較多、上皮側(cè)偶見嗜復(fù)紅物沉積，較多腎小球基膜分層。腎小管間質(zhì)急性病變中度，灶性腎小管刷狀緣脫落，可見蛋白管型及脫落的小管上皮細(xì)胞，腎間質(zhì)灶性單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)；合并慢性病變輕度，灶性腎小管萎縮、基膜增厚。小葉間動(dòng)脈內(nèi)膜增厚。

免疫熒光IgG++(圖2B)、C3++、C1q+，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢，IgA、IgM陰性。IgG3++(圖2C)，κ輕鏈++(圖2D)、λ輕鏈±～+，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢。IgG1、IgG2、IgG4陰性。

電鏡腎小球系膜區(qū)增寬，系膜區(qū)較多高密度電子致密物沉積，多處GBM內(nèi)皮下亦見電子致密物沉積(圖2E)，較多高密度電子致密物沿基膜內(nèi)側(cè)緣沉積，上皮側(cè)偶見電子致密物，其中未見特殊結(jié)構(gòu)。腎小球毛細(xì)血管袢開放尚好，見系膜插入、新的基膜形成，袢內(nèi)見單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，有的炎性細(xì)胞侵入至內(nèi)皮下，節(jié)段袢腔狹窄(圖2E)。腎小球節(jié)段GBM與GBM黏連。腎小球足細(xì)胞足突融合80％～90％。

綜合臨床病理，最終診斷為C3腎小球腎炎(C3GN)轉(zhuǎn)變?yōu)閱慰寺gG沉積的增生性腎小球腎炎(PGNMID)(IgG3-κ型)。

圖2　A：腎小球分葉狀，系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增生，袢內(nèi)單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)(PAS，×400)；B～D：IgG ++(B)，IgG3++(C)，κ ++(D)，呈顆粒狀沉積于腎小球系膜區(qū)及血管袢(IF，×400)；E：腎小球系膜區(qū)、基膜內(nèi)皮下電子致密物沉積，炎性細(xì)胞侵入至內(nèi)皮下(EM)

討　　論

中年女性患者，慢性病程，首診時(shí)臨床表現(xiàn)輕度尿檢異常及貧血，血壓不高，補(bǔ)體及血輕鏈比例正常，腎活檢顯示腎小球重度系膜增生性病變免疫熒光C3沉積，診斷符合C3GN。隨訪過程中尿檢一度轉(zhuǎn)陰，近5月出現(xiàn)病情加重，血壓明顯升高，尿蛋白、鏡下血尿增加，SCr逐步升高，貧血加重，補(bǔ)體輕度下降，血輕鏈κ/λ比例增高，血清免疫固定電泳未見單克隆免疫球蛋白條帶，骨髓活檢和骨髓細(xì)胞學(xué)檢查均陰性，重復(fù)腎活檢顯示PGNMID(IgG3-κ型)。

C3腎小球病是新近提出的補(bǔ)體旁路途經(jīng)調(diào)節(jié)異常伴C3沉積的一類腎小球疾病[1]，包括C3GN和致密物沉積病(DDD)。C3GN的病理特征包括：(1)光鏡下以MPGN常見，亦可呈腎小球系膜增生性病變、彌漫增生性腎小球腎炎、新月體腎炎或硬化性腎小球腎炎；(2)免疫熒火C3≥2+，伴/不伴免疫球蛋白(±～+)；(3)電鏡下以腎小球系膜區(qū)及內(nèi)皮下大量沉積物為主，上皮側(cè)或膜內(nèi)沉積物少見，沉積物形態(tài)類似于免疫復(fù)合物[2]。C3GN需與以下疾病相鑒別：(1) DDD：光鏡以MPGN常見，免疫熒光主要為C3沉積于GBM、部分腎小管基膜(TBM)、甚至球囊壁，最具特征性的特點(diǎn)，也是診斷的必須條件，即電鏡下GBM致密層、伴TBM內(nèi)極高密度的電子致密物沉積，本例患者的超微結(jié)構(gòu)未見GBM致密層、TBM內(nèi)高密度的電子致密物沉積，因此不支持DDD的診斷；(2) 急性鏈球菌感染后腎小球腎炎：常見腎小球毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變及C3沉積，并以電鏡下腎小球基膜上皮側(cè)“駝峰”形成為特征性改變，該患者電鏡下未見“駝峰”，活檢前無前驅(qū)感染病史，ASO、C3正常，亦不符合。因此，結(jié)合光鏡、免疫熒光、電鏡，該患者首次活檢診斷符合C3GN。

PGNMID是單克隆IgG沉積相關(guān)的腎臟疾病的一種病理類型，病理改變以MPGN及彌漫增生性腎小球腎炎常見[3]，少數(shù)為腎小球系膜增生性病變、腎小球膜性病變；免疫熒光腎小球IgG、C3沉積為主，可伴C1q 沉積，僅有單一IgG亞型和單一輕鏈在腎小球沉積，IgM、IgA陰性；電鏡下見腎小球系膜區(qū)、基膜內(nèi)皮下伴/不伴上皮側(cè)電子致密物沉積，超微結(jié)構(gòu)類似于免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎。PGNMID需要鑒別以下疾病[4]：(1)輕-重鏈沉積?。?jiǎn)我籌gG亞型和單一輕鏈線狀沉積于GBM和TBM，電鏡可見GBM 內(nèi)側(cè)緣和TBM外側(cè)緣顆粒狀電子致密物沉積，而本例患者免疫病理和超微結(jié)構(gòu)均不符合；(2)免疫管狀腎小球病(ITG)和纖維性腎小球腎炎(FGN)：ITG的沉積物超微結(jié)構(gòu)為平行排列的中空微管狀物(直徑30～60 nm)，F(xiàn)GN的沉積物為無分枝、無序排列的纖維絲(直徑10～30 nm)，該患者沉積物的超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)不支持ITG或FGN；(3)Ⅰ型冷球蛋白血癥：IgM 型多見，少數(shù)為 IgG型，電鏡下可見彎曲微管狀或指紋狀結(jié)構(gòu)，本例患者血冷球蛋白在正常范圍，不支持該診斷。本例患者免疫病理為IgG、C3沉積，IgG亞型及輕鏈染色提示單克隆IgG3-κ，電鏡下腎小球沉積物未見特殊結(jié)構(gòu)(纖維狀、微管狀、指紋狀、晶格狀等)。因此，該患者重復(fù)活檢診斷PGNMID成立。

C3腎小球病與補(bǔ)體旁路途經(jīng)調(diào)節(jié)異常有關(guān)[5]，可繼發(fā)于單克隆免疫球蛋白病。Zand等[6]報(bào)道32例C3GN中10例合并單克隆免疫球蛋白病，平均年齡54.5歲，單克隆球蛋白(M蛋白)均陽性，其中5例為意義未明的單克隆免疫球蛋白病(MGUS)、1例為慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)，6/9例C3下降。Bridoux等[7]及Hill等[8]亦報(bào)道了類似的病例。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道MGUS相關(guān)的DDD[9],其發(fā)病機(jī)制可能與單克隆免疫球蛋白作為補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)蛋白的抗體，使補(bǔ)體旁路途徑異?；罨?，最終形成C3腎小球病。

PGNMID也可繼發(fā)于單克隆免疫球蛋白病。Nasr等[3]報(bào)道29.7％的患者存在異常蛋白血癥，骨髓活檢絕大多數(shù)患者漿細(xì)胞<5％，1例患者僅存在血輕鏈κ/λ比值增高，隨訪過程中1例出現(xiàn)骨髓瘤。Masai等[10]報(bào)道的4例PGNMID中1例存在骨髓瘤。曾彩虹等[11]報(bào)道的7例PGNMID患者，1例M蛋白陽性。M蛋白作為免疫球蛋白中的一類特殊形式，也可以通過激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑形成MPGN樣改變[12,13]。該患者重復(fù)活檢時(shí)出現(xiàn)了血κ/λ比例升高，盡管血中未能檢測(cè)出M蛋白，但仍需隨訪觀察是否進(jìn)展為單克隆免疫球蛋白病。

C3GN或PGNMID中曾進(jìn)行重復(fù)活檢的病例及移植前自體腎、移植腎活檢尚未見C3GN轉(zhuǎn)變?yōu)镻GNMID的報(bào)道。Zand等[6]報(bào)道的單克隆免疫球蛋白病相關(guān)的C3GN中，5例自體腎(其中1例免疫熒光C3沉積為主伴C1q±)的重復(fù)活檢免疫熒光均未見IgG沉積。Bridoux等[8]報(bào)道的單克隆免疫球蛋白病相關(guān)的C3GN中1例患者重復(fù)活檢時(shí)除C3沉積外，新出現(xiàn)λ輕鏈的沉積，但無IgG沉積。Zand等[14]報(bào)道的移植后C3GN復(fù)發(fā)的患者中，4/14伴IgG沉積，強(qiáng)度僅為±～+。其他文獻(xiàn)報(bào)道的C3GN病例重復(fù)活檢免疫病理均未見變化[15-17]。Nasr等[3]及Fujiwara等[18]報(bào)道的PGNMID個(gè)案兩次腎活檢的免疫病理一致。移植后復(fù)發(fā)的PGNMID的病例報(bào)道中，移植腎活檢的免疫病理均與自體腎一致，未出現(xiàn)單獨(dú)C3沉積的病理改變[19,20]。

該患者最突出特點(diǎn)是兩次腎活檢病理形態(tài)發(fā)生了顯著變化，而這兩種病理形態(tài)先后在同一個(gè)體中出現(xiàn)，可能存在兩種解釋。其一是同一疾病的不同發(fā)展階段(一元論)，首次活檢時(shí)患者處于PGNMID的早期階段，異常的免疫球蛋白激活補(bǔ)體并沉積于腎小球中，隨著病情進(jìn)展最終形成了典型PGNMID。值得注意的是，首次活檢時(shí)免疫病理除了C3++沉積外，同時(shí)伴C1q+沉積。目前報(bào)道的C3GN系列中，極個(gè)別病例伴C1q沉積，強(qiáng)度為±～+[6,16,17]，C1q在C3GN中的沉積并不是常見現(xiàn)象，提示其發(fā)病機(jī)制上可能存在不同于一般C3GN的特殊之處。其二是同一個(gè)體先后發(fā)生的兩種獨(dú)立的疾病(二元論)，單克隆免疫球蛋白病可通過直接機(jī)制(補(bǔ)體經(jīng)典途徑)介導(dǎo)形成C3GN，間接機(jī)制(補(bǔ)體旁路途徑)介導(dǎo)形成PGNMID[13]，即C3GN和PGNMID兩者繼發(fā)于相同臨床疾病背景—單克隆免疫球蛋白病，該患者在首次活檢時(shí)僅存在補(bǔ)體旁路途徑的活化，形成C3GN，而在二次打擊下，補(bǔ)體經(jīng)典途徑活化，最終形成PGNMID。

小結(jié)：本文發(fā)現(xiàn)C3GN和PGNMID在同一患者中先后出現(xiàn)，表明在疾病治療過程中加強(qiáng)隨訪以及重復(fù)活檢的重要性。C3GN是補(bǔ)體旁路途經(jīng)調(diào)節(jié)異常所致以C3沉積為主的腎小球疾病，PGNMID是一類B細(xì)胞克隆增殖產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白沉積的腎小球疾病，兩者均可繼發(fā)于單克隆免疫球蛋白病，本文報(bào)道的個(gè)案可能有助于進(jìn)一步闡明這兩類疾病發(fā)病機(jī)制的內(nèi)在聯(lián)系。

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