易 星 莫遠(yuǎn)亮 姜冬梅 康 波 何 琿 馬 容

(四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院，雅安 625014)

多胺廣泛分布于生物體內(nèi)，主要包括腐胺、亞精胺和精胺，是代謝過程中產(chǎn)生的低分子脂肪族含氮化合物。在生理pH條件下，多胺帶正電荷。鳥氨酸脫羧酶1(ornithine decarboxylase 1，ODC1)和亞精胺/精胺N1乙酰轉(zhuǎn)移酶(spermidine/spermine N1-acetyltransferase，SSAT)分別是多胺合成和分解代謝的限速酶，其活性與細(xì)胞內(nèi)多胺的水平密切相關(guān)。另外，腐胺、亞精胺和精胺之間可相互轉(zhuǎn)化。多胺可參與調(diào)控動物機(jī)體內(nèi)的許多生物學(xué)過程，如調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后過程，調(diào)控離子通道啟閉、蛋白激酶生物活性、細(xì)胞周期、細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能以及核酸的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性等［1］。近年來的研究表明，多胺對于器官發(fā)育、繁殖、衰老、免疫、癌癥等生理和病理過程具有重要的調(diào)控作用。因此，本文就多胺在動物體內(nèi)的生物學(xué)功能做一綜述，旨在為研究多胺的調(diào)控機(jī)制提供參考。

1 多胺與器官發(fā)育

適量的多胺能促進(jìn)肝臟再生和腎臟發(fā)育，并參與維持腸道微生物菌群平衡。Alhonen等［2］以SSAT過表達(dá)轉(zhuǎn)基因大鼠為試驗(yàn)動物，通過部分肝臟切除試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)亞精胺或精胺與肝臟再生的啟動有關(guān)，并且在早期肝臟再生過程中，肝臟亞精胺水平與增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)含量密切相關(guān)，說明多胺與細(xì)胞增殖周期有關(guān)。多胺枯竭導(dǎo)致的生長抑制包括2個(gè)階段，即急性階段和依賴于8-羥基-2，7，10-三氨基癸酸(hypusine)的后期階段。研究表明，在多胺存在的條件下，8-羥基-2，7，10-三氨基癸酸可參與調(diào)控真核細(xì)胞翻譯起始因子5A(eukaryotic translation initiation factor 5A，eIF5A)，而 eIF5A 與細(xì)胞增殖周期密切相關(guān)［3-4］，提示多胺可通過影響細(xì)胞增殖周期來調(diào)控器官發(fā)育。Loikkanen等［5］研究表明，多胺可調(diào)控腎臟發(fā)育報(bào)告基因Pax-8的表達(dá)，說明多胺在腎臟發(fā)育過程中起重要作用。另外，研究還發(fā)現(xiàn)，多胺可通過調(diào)控真核細(xì)胞翻譯起始因子2α和真核細(xì)胞翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白的磷酸化，進(jìn)而在蛋白質(zhì)翻譯水平參與調(diào)控哺乳動物細(xì)胞增殖過程［6］?？梢姡喟房赏ㄟ^多種途徑影響器官發(fā)育相關(guān)基因的表達(dá)。Sabater-Molina等［7］研究發(fā)現(xiàn)，在新生仔豬母乳中添加精胺(5 nmol/mL)和亞精胺(20 nmol/mL)可促進(jìn)新生仔豬腸道生長和成熟。而 Gomez-Gallego等［8］研究表明，外源多胺可促使腸道雙歧桿菌、乳桿菌和腸球菌等數(shù)量顯著增加，促進(jìn)其形成健康的黏膜狀態(tài)，提示多胺對新生BALB/cOlaHsd小鼠腸道微生物菌群具有重要調(diào)控作用。目前有關(guān)多胺調(diào)控器官發(fā)育的分子機(jī)理仍有待進(jìn)一步研究闡明。

2 多胺與繁殖

多胺存在于精子細(xì)胞中，主要由睪丸的支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞合成。生殖期大鼠支持細(xì)胞和精細(xì)胞中多胺的濃度顯著增加［9］，說明多胺的存在對睪丸間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞的功能是必要的。促性腺激素可以在睪丸間質(zhì)細(xì)胞中調(diào)節(jié)多胺的合成［10］。研究表明，給摘除垂體的小鼠注射促黃體激素(luteinizing hormone，LH)和促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)后，睪丸 ODC1活性顯著增加［11］，提示多胺可參與調(diào)控雄性小鼠睪丸功能。Wang等［12］研究表明，精胺合成酶缺失的小鼠精原細(xì)胞和初級精母細(xì)胞發(fā)育處于停滯狀態(tài)，從而導(dǎo)致小鼠不育。研究表明，不育男性精漿中亞精胺和精胺含量明顯低于正常男性精漿［13］，而用于治療男性少精癥的S-腺苷甲硫氨酸可顯著增加精漿中多胺含量，并可提高精子的數(shù)量和活力［14］。可見，多胺對維持睪丸功能和精子發(fā)育具有重要作用，然而其具體作用機(jī)制尚不清楚。

此外，多胺對于卵巢類固醇生成是必需的，并可參與調(diào)控雌性動物的卵巢發(fā)育和排卵等過程。Bastida等［15］研究表明，青春期前期小鼠卵巢中ODC1具有較高的生物活性，并且外源性LH或者是FSH和LH聯(lián)用均可提高大鼠卵巢ODC1活性，提示卵巢ODC1對雌性動物繁殖具有重要作用。黃體素或人絨毛膜促性腺激素均可誘導(dǎo)非洲爪蟾卵泡細(xì)胞的減數(shù)分裂，而在細(xì)胞成熟之前，伴隨著卵母細(xì)胞中ODC1活性的增加［16］，表明多胺對卵母細(xì)胞減數(shù)分裂調(diào)控具有重要作用，其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。Kang等［17］研究表明，高水平的鳥氨酸脫羧酶抗酶1(ornithine decarboxylase antizyme 1，OAZ1)可抑制ODC1活性，從而通過抑制多胺的生物合成使卵泡細(xì)胞的發(fā)育處于靜止?fàn)顟B(tài)，推測多胺可通過調(diào)控卵泡細(xì)胞的發(fā)育，進(jìn)而影響鵝的產(chǎn)蛋性能。另外，Kwon等［18］發(fā)現(xiàn)在妊娠早期母羊子宮內(nèi)膜和胎盤中多胺含量發(fā)生顯著變化，提示多胺參與調(diào)控妊娠母羊繁殖性能?？傊?，多胺對雌性哺乳動物的卵巢發(fā)育和繁殖功能具有重要的調(diào)控作用。

3 多胺與衰老

衰老是生物體重要臟器的細(xì)胞在結(jié)構(gòu)與功能方面表現(xiàn)為漸進(jìn)性低下的過程。衰老的誘導(dǎo)機(jī)制包括端粒損耗、氧化應(yīng)激、癌基因的表達(dá)和DNA損傷信號等［19］。在衰老過程中，胸腺、卵巢、肝臟和肌肉組織中亞精胺水平顯著降低［20］。薛過等［21］研究發(fā)現(xiàn)，外源性多胺對大鼠具有抗衰老的功能，其作用機(jī)制可能是多胺提高了老齡大鼠的抗氧化能力，并抑制炎癥介質(zhì)的生成。衰老標(biāo)記蛋白 -30(senescence marker protein-30，SMP-30)在衰老期間可防止器官免受氧化應(yīng)激的損傷。通過給老齡大鼠口服含多胺的食物發(fā)現(xiàn)，高濃度多胺能增強(qiáng) SMP-30在肝臟和腎臟中的表達(dá)［22］。Eisenberg等［23］發(fā)現(xiàn)多胺能誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，從而延緩衰老，促進(jìn)長壽。另外，在對酵母菌、線蟲和蒼蠅的研究中發(fā)現(xiàn)，亞精胺可通過影響基因表達(dá)或基因突變等途徑來延緩衰老過程［24］。上述研究表明，多胺可通過影響抗氧化、抗炎機(jī)制以及誘導(dǎo)自噬等途徑發(fā)揮其抗衰老的功能，其分子機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

4 多胺與免疫

亞精胺和精胺可促進(jìn)小腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞CD8陽性細(xì)胞的成熟，且多胺可顯著提高成熟的固有層淋巴細(xì)胞CD4陽性細(xì)胞比例，提示多胺對于改善鼠小腸免疫系統(tǒng)具有重要作用［25］。Yong等［26］研究證實(shí)，多胺還可增強(qiáng)雞炎癥處巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞活性。Ca2+可作為T細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的第二信使。Thomas等［27］研究發(fā)現(xiàn)，多胺參與調(diào)控T細(xì)胞亞群Ca2+內(nèi)流，并具有細(xì)胞特異性的特點(diǎn)。因此，多胺可參與調(diào)節(jié)Ca2+依賴的免疫過程。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的免疫細(xì)胞，具有抗原遞呈和吞噬病原體等功能，小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的多胺對小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)先天免疫應(yīng)答具有重要的調(diào)控作用［28］。另外，多胺也被認(rèn)為是內(nèi)源性的免疫調(diào)節(jié)因子。Haskó等［29］研究發(fā)現(xiàn)，多胺可通過下調(diào)白細(xì)胞介素-12和γ-干擾素以及上調(diào)白細(xì)胞介素-10的表達(dá)來發(fā)揮其抗炎作用。Reyes-Becerril等［30］報(bào)道，多胺能增強(qiáng)白細(xì)胞呼吸爆發(fā)和吞噬能力，而高濃度的多胺可促使免疫相關(guān)基因CD8和免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)等的表達(dá)上調(diào)。此外，亞精胺和精胺可增強(qiáng)淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(lymphocyte functionassociated antigen-1，LFA-1)基因啟動子區(qū)域的甲基化程度，抑制LFA-1的表達(dá)及功能發(fā)揮，進(jìn)而參與動物機(jī)體免疫調(diào)節(jié)［31］?？傊?，多胺可通過多條途徑參與動物機(jī)體免疫調(diào)節(jié)。

5 多胺與癌癥

自從在白血病人脾臟中發(fā)現(xiàn)精胺濃度顯著高于正常人之后，人們就開始關(guān)注多胺與癌癥之間的關(guān)系。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在許多上皮組織相關(guān)癌癥如結(jié)腸癌和皮膚癌等的發(fā)生過程中，多胺濃度和ODC1表達(dá)顯著增加［32-33］，提示多胺參與調(diào)控癌癥發(fā)生過程。多胺引發(fā)癌癥的機(jī)制之一可能是多胺影響了細(xì)胞生長增殖，從而影響細(xì)胞凋亡和腫瘤入侵與轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達(dá)［34］。此外，多胺在炎癥誘發(fā)的前列腺癌、結(jié)腸癌和肺癌中也具有重要作用［35］，其機(jī)制可能是炎癥或傳染性病原體促進(jìn)多胺氧化，產(chǎn)生過多的活性氧，而后者可導(dǎo)致正常細(xì)胞(非腫瘤細(xì)胞)的DNA損傷和突變，甚至是癌變［36］，但其精確的分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究闡明?？傊?，ODC1活性的增加和多胺池平衡的失調(diào)均能誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生［37］，多胺誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生是一個(gè)涉及多胺代謝紊亂和原癌基因激活的復(fù)雜過程，其在很大程度上與多胺的積累水平以及細(xì)胞類型有關(guān)。

6 小結(jié)

近40多年來，大量與多胺相關(guān)的研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)多胺具有調(diào)控動物器官發(fā)育、繁殖、衰老、免疫、癌癥發(fā)生等多種生物學(xué)功能。然而，有關(guān)多胺生物學(xué)功能的作用機(jī)制仍不十分清楚。例如，多胺轉(zhuǎn)運(yùn)的精確機(jī)制是什么?多胺代謝紊亂對不同細(xì)胞所造成的影響是否具有細(xì)胞特異性的特點(diǎn)?其內(nèi)在機(jī)制如何?隨著人們對多胺的深入研究，闡明多胺調(diào)控衰老、免疫和癌癥的作用機(jī)制將為開發(fā)延緩衰老、增強(qiáng)免疫力和抗癌類藥物提供新途徑。此外，多胺調(diào)控動物繁殖功能機(jī)制的闡明將為提高畜禽繁殖性能的研究提供新的切入點(diǎn)。

［1］PEGG A E，CASERO R A，Jr.Current status of the polyamine research field［J］.Methods in Molecular Biology，2011，720:3-35.

［2］ALHONEN L，RASANEN T L，SINERVIRTA R，et al.Polyamines are required for the initiation of rat liver regeneration［J］.The Biochemical Journal，2002，362:149-153.

［3］靳寶鋒，何昆，張學(xué)敏.eIF-5A與hypusine［J］.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院刊，2003(6):463-466.

［4］HYVONEN M T，KEINANEN T A，CERRADAGIMENEZ M，et al.Role of hypusinated eukaryotic translation initiation factor 5A in polyamine depletioninduced cytostasis［J］.The Journal of Biological Chemistry，2007，282(48):34700-34706.

［5］LOIKKANEN I，LIN Y，RAILO A，et al.Polyamines are involved in murine kidney development controlling expression of c-ret，E-cadherin，and Pax2/8 genes［J］.Differentiation:Research in Biological Diversity，2005，73(6):303-312.

［6］LANDAU G，BERCOVICH Z，PARK M H，et al.The role of polyamines in supporting growth of mammalian cells is mediated through their requirement for translation initiation and elongation［J］.The Journal of Biological Chemistry，2010，285(17):12474-12481.

［7］SABATER-MOLINA M，LARQUE E，TORRELLA F，et al.Effects of dietary polyamines at physiologic doses in early-weaned piglets［J］.Nutrition，2009，25(9):940-946.

［8］GOMEZ-GALLEGO C，COLLADO M C，ILO T，et al.Infant formula supplemented with polyamines alters the intestinal microbiota in neonatal BALB/cOlaHsd mice［J］.The Journal of Nutritional Biochemistry，2012，23(11):1508-1513.

［9］SHUBHADA S，LIN S N，QIAN Z Y，et al.Polyamine profiles in rat testis，germ cells and Sertoli cells during testicular maturation［J］.Journal of Andrology，1989，10(2):145-151.

［10］M?KITIE L T，KANERVA K，SANKILA A，et al.High expression of antizyme inhibitor 2，an activator of ornithine decarboxylase in steroidogenic cells of human gonads［J］.Histochemistry and Cell Biology，2009，132(6):633-638.

［11］MACINDOE J H，TURKINGTON R W.Hormonal regulation of spermidine formation during spermatogenesis in the rat［J］.Endocrinology，1973，92(2):595-605.

［12］WANG X，IKEGUCHI Y，MCCLOSKEY D E，et al.Spermine synthesis is required for normal viability，growth，and fertility in the mouse［J］.Journal of Biological Chemistry，2004，279(49):51370-51375.

［13］CALANDRA R S，RULLI S B，F(xiàn)RUNGIERI M B，et al.Polyamines in the male reproductive system［J］.Acta Physiologica，Pharmacologica et Therapeutica Latinoamericana:Organo de la Asociacion Latinoamericana de Ciencias Fisiologicas y［de］la Asociacion Latinoamericana de Farmacologia，1996，46(4):209-222.

［14］VANELLA A，PINTURO R，VASTA M，et al.Polyamine levels in human semen of unfertile patients:effect of S-adenosylmethionine［J］.Acta Europaea Fertilitatis，1978，9(2):99-103.

［15］BASTIDA C M，CREMADESA，CASTELLSM T，et al.Influence of ovarian ornithine decarboxylase in folliculogenesis and luteinization［J］.Endocrinology，2005，146(2):666-674.

［16］SUNKARA P S，WRIGHT D A，NISHIOKA K.An essential role for putrescine biosynthesis during meiotic maturation of amphibian oocytes［J］.Developmental Biology，1981，87(2):351-355.

［17］KANG B，GUO J R，YANG H M，et al.Differential expression profiling of ovarian genes in prelaying and laying geese［J］.Poultry Science，2009，88(9):1975-1983.

［18］KWON H，WU G，BAZER F W，et al.Developmental changes in polyamine levels and synthesis in the ovine conceptus［J］.Biology of Reproduction，2003，69(5):1626-1634.

［19］LAFFERTY-WHYTE K，CAIRNEY C J，JAMIESON N B，et al.Pathway analysis of senescence-associated miRNA targets reveals common processes to different senescence induction mechanisms［J］.Biochimica et Biophysica Acta，2009，1792(4):341-352.

［20］NISHIMURA K，SHIINA R，KASHIWAGI K，et al.Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink［J］.Journal of Biochemistry，2006，139(1):81-90.

［21］薛過，王偉偉，趙雅君，等.外源性多胺對老年大鼠抗衰老作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2011，27(8):1135-1138.

［22］SODA K，DOBASHI Y，KANO Y，et al.Polyaminerich food decreases age-associated pathology and mortality in aged mice［J］.Experimental Gerontology，2009，44(11):727-732.

［23］EISENBERG T，KNAUER H，SCHAUER A，et al.Induction of autophagy by spermidine promotes longevity［J］.Nature Cell Biology，2009，11(11):1305-1314.

［24］KAEBERLEIN M.Spermidine surprise for a long life［J］.Nature Cell Biology，2009，11(11):1277-1278.

［25］PEREZ-CANO F J，GONZALEZ-CASTRO A，CASTELLOTE C，et al.Influence of breast milk polyamines on suckling rat immune system maturation［J］.Developmental and Comparative Immunology，2010，34(2):210-218.

［26］YONG S，ISIZUKA S，HAN S，et al.Effect of spermidine on intracellular calcium ion mobilization in chicken phagocytes treated with leukotriene B4(LTB4)［J］.Journal of Poultry Science，2005，42(1):56-63.

［27］THOMAS T，GUNNIA U B，YURKOW E J，et al.Inhibition of calcium signalling in murine splenocytes by polyamines:differential effects on CD4 and CD8 T-cells［J］.The Biochemical Journal，1993，291:375-381.

［28］SOULET D，RIVEST S.Polyamines play a critical role in the control of the innate immune response in the mouse central nervous system［J］.The Journal of Cell Biology，2003，162(2):257-268.

［29］HASKó G，KUHEL D G，MARTON A，et al.Spermine differentially regulates the production of interleukin-12 p40 and interleukin-10 and suppresses the release of the T helper 1 cytokine interferon-gamma［J］.Shock，2000，14(2):144-149.

［30］REYES-BECERRIL M，ASCENCIO-VALLE F，TOVAR-RAMIREZ D，et al.Effects of polyamines on cellular innate immune response and the expression of immune-relevant genes in gilthead seabream leucocytes［J］.Fish ＆ Shellfish Immunology，2011，30(1):248-254.

［31］KANO Y，SODA K，KONISHI F.Suppression of LFA-1 expression by spermine is associated with enhanced methylation of ITGAL，the LFA-1 promoter area［J］.PLoS One，2013，8(2):e56056.

［32］WALLACE H M，CASLAKE R.Polyamines and colon cancer［J］.European Journal of Gastroenterology＆ Hepatology，2001，13(9):1033-1039.

［33］GILMOUR S K.Polyamines and nonmelanoma skin cancer［J］.Toxicology and Applied Pharmacology，2007，224(3):249-256.

［34］GERNER E W，MEYSKENS F L，Jr.Polyamines and cancer:old molecules，new understanding［J］.NatureReviews Cancer，2004，4(10):781-792.

［35］BABBAR N，GERNER E W.Targeting polyamines and inflammation for cancer prevention［J］.Recent Results in Cancer Research，2011，188:49-64.

［36］BABBAR N，MURRAY-STEWART T，CASERO R A，JR.Inflammation and polyamine catabolism:the good，the bad and the ugly［J］.Biochemical Society Transactions，2007，35:300-304.

［37］SEILER N，DURANTON B，GOSSE F，et al.Spermine cytotoxicity to human colon carcinoma-derived cells(CaCo-2)［J］.Cell Biology and Toxicology，2000，16(2):117-130.