蔡文璽,劉文波,蘇發(fā)生,王潤玲,董衛(wèi)莉

(天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 天津市臨床藥物關(guān)鍵技術(shù)重點實驗室,天津 300070)

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染與肝疾病(如慢性肝功能不足、肝硬化和肝癌等)有著非常大的關(guān)系[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計，目前，超過20億人曾感染過HBV。其中，約3.5億人仍然長期感染，成為病毒攜帶者。每年大約有100萬HBV感染者死于肝硬化、肝功能衰竭和肝癌。目前，抗HBV臨床用藥主要是核苷或核苷類似物，由于它們是通過與天然三磷酸脫氧核苷(dNTPs)競爭來抑制HBV DNA聚合酶的，所以不可避免地會產(chǎn)生耐受性。因此，迫切需要開發(fā)可用于聯(lián)合治療的作用于病毒生命周期新靶點的藥物[2]。鑒于此，許多研究機構(gòu)致力于研發(fā)與核苷和核苷類似物抑制劑具有不同作用模式的非核苷類抗HBV藥物。作者就非核苷類抗HBV小分子抑制劑的最新研究進展進行綜述。

1　苯丙(烯)酰胺類

在HepAD38細胞分析篩查中，苯丙(烯)酰胺類衍生物(1～8，圖1)表現(xiàn)出很好的抗HBV活性，其IC50均低于4 μmol·L-1，并且無常見的毒性[3]。構(gòu)效關(guān)系研究顯示，乙烯基溴類有著比乙烯基氯類稍高的活性和較低的毒性。通常，A環(huán)的4位取代基對其活性影響不大，而B環(huán)的4位取代基可提高化合物活性。另外，AT-61(化合物1)和AT-130(化合物8)在體外研究中同樣表現(xiàn)出對拉米夫定耐受突變株的抑制活性。AT-61具有高度特異性，只選擇性抑制人類HBV的復(fù)制，對其它病毒復(fù)制無影響。最初，苯丙(烯)酰胺類衍生物的作用機制被認為是通過干擾前基因組pgRNA的包裝，從而產(chǎn)生不成熟的核心顆粒，而不是作用于HBV DNA聚合酶來抑制HBV復(fù)制的。Katen等[4-5]研究表明，AT-130通過與位于HBV衣殼蛋白的B和C二聚體連接處的憎水口袋鍵合，誘導(dǎo)三級和四級結(jié)構(gòu)的細微改變，從而導(dǎo)致形態(tài)學(xué)上正常的衣殼缺少逆轉(zhuǎn)錄酶前基因組RNA復(fù)合體。

Qiu等[6]以苯丙酰胺類化合物馬蹄金素[N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨?；?-O-乙酰基-L-苯丙氨醇，MTS]為先導(dǎo)化合物，設(shè)計并合成了一系列新型苯丙酰胺類衍生物，并在離體實驗中對它們進行了抗HBV活性測試。結(jié)果表明：在測試濃度范圍內(nèi)，化合物9～11(IC50分別為4.37 μmol·L-1、2.85 μmol·L-1、0.71 μmol·L-1，圖1)對HBV DNA復(fù)制的抑制活性遠高于陽性對照拉米夫定(IC50=82.42 μmol·L-1)，該類化合物已作為治療乙型肝炎的一類新藥進行臨床前研究。

Jiang等[7]首次在胡椒科植物蓽茇中發(fā)現(xiàn)一系列具有抗HBV活性的酰胺類生物堿，其中化合物12(IC50=210 μmol·L-1，SI=16.4，圖1)對HBeAg的分泌具有很強的抑制作用。該化合物也屬于苯丙(烯)酰胺類，且結(jié)構(gòu)簡單，可作為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)進一步優(yōu)化以提高活性。

圖1　苯丙(烯)酰胺類化合物的結(jié)構(gòu)式

2　喹啉類

Liu等[8]發(fā)現(xiàn)一些喹啉類衍生物(圖2)具有強效的抗HBV活性。在7-羥基喹啉化合物中，化合物13(IC50=3.5 μmol·L-1，SI=37.9)和14(IC50=2.6 μmol·L-1)在抑制HBV DNA活性方面均高于陽性對照拉米夫定(IC50=343.2 μmol·L-1)。在6-羥基喹啉化合物中，化合物15和16能同時抑制HBsAg和HBeAg的分泌[9]；它們還能抑制HBV DNA的復(fù)制，IC50分別為10.7 μmol·L-1和4.7 μmol·L-1。構(gòu)效關(guān)系研究表明，氟代物可提高活性，而硫化物氧化而成的亞磺?；鶎笻BV活性和細胞毒性的影響較小。

圖2　6(7)-羥基喹啉類化合物的結(jié)構(gòu)式

Cheng等[10]合成了一系列4-芳基-6-氯-喹啉-2-酮類衍生物(圖3)，其中的大多數(shù)化合物均可抑制HBsAg的分泌，IC50為0.01～2.84 μmol·L-1。構(gòu)效關(guān)系研究顯示，化合物17～19比相應(yīng)的羥基乙基衍生物20～22具有更好的抗HBV活性，表明在4-芳基-6-氯-喹啉-2-酮的3位引入羥乙基是賦予其抗HBV活性的一個重要特征[11]。此外，酯衍生物化合物23對抑制HBsAg和HBeAg的分泌作用及HBV DNA的復(fù)制均表現(xiàn)出非常好的活性。抗HBV作用機理初步研究表明，化合物23主要是通過促進HBV增強子ENⅠ和ENⅡ的轉(zhuǎn)錄來發(fā)揮抗HBV作用[12]。

3　二氫嘧啶類

二氫嘧啶類(HAPs)化合物Bay41-4109(24，IC50=50 nmol·L-1,圖4)、Bay38-7690(25，IC50=150 nmol·L-1,圖4)和Bay39-5493(26,IC50=30 nmol·L-1，圖4)對HBV復(fù)制有很強的抑制作用。構(gòu)效關(guān)系研究表明：1位N上的氫原子對于保持化合物的抗病毒活性是必要的；2位為含氮的芳香雜環(huán)活性較好，為苯環(huán)時則活性消失；4位上為2-氯-4-氟苯基時活性最強[13]。該類化合物是目前唯一明確作用于病毒核衣殼的抗HBV化合物，主要通過作用于病毒核衣殼、誤導(dǎo)其裝配達到抑制HBV感染的目的[14]。Bay41-4109與AT-130的結(jié)合位點和對病毒核衣殼的加速組裝以及穩(wěn)定效果有相似之處，但是它們有著不同的表面共價結(jié)合特點。在結(jié)合了Bay41-4109的衣殼結(jié)構(gòu)中，C-亞基口袋擁有最強的結(jié)合密度，然而在結(jié)合了AT-130的衣殼結(jié)構(gòu)中，最強結(jié)合密度在B-亞基口袋[15]。

圖3　4-芳基-6-氯-喹啉-2-酮類化合物的結(jié)構(gòu)式

圖4　二氫嘧啶類化合物的結(jié)構(gòu)式

另外，體外實驗還發(fā)現(xiàn)Bay41-4109能夠有效地抑制一些對拉米夫定和阿德福偉耐藥的HBV毒株。在臨床研究中，Bay41-4109和Bay41-5493表現(xiàn)出了良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)。鑒于HAPs化合物特殊的作用機制，及其體內(nèi)外活性評價中表現(xiàn)出的高效低毒的性質(zhì)，該類化合物有望成為新型的HBV治療藥物[16]。

4　吲哚類

已在俄羅斯批準上市治療流感病毒A和B感染的Arbidol(27，圖5)具有抑制某些病毒的活性，如呼吸道合胞病毒、副流感病毒、鼻病毒和丙型肝炎病毒[17-18]等。將其抗病毒譜擴展至HBV，IC50為22.85 μg·mL-1[19]。衍生物28～31(圖5)也表現(xiàn)出顯著的抗HBV活性，IC50均小于60 μg·mL-1[20-21]。構(gòu)效關(guān)系研究顯示，在苯環(huán)上引入氟或氯原子可提高其抗HBV活性，將硫原子氧化成磺?；商岣咂淇笻BV活性[22-23]。

Qu等[24]合成了一系列3-氨乙基吲哚類衍生物，并在HepG2.2.15細胞系中評價了它們的抗HBV活性。其中，化合物32(IC50=0.4 μmol·L-1，圖5)和33(IC50<1 μmol·L-1,圖5)具有很好的抗HBV活性，且細胞毒性較低，CC50分別為40.6 μmol·L-1和>25 μmol·L-1，具有進一步的研究價值。

圖5　吲哚類化合物的結(jié)構(gòu)式

5　三唑類

Dougherty等[25]通過高通量篩選，發(fā)現(xiàn)化合物34(圖6)可以抑制HBsAg的分泌作用，EC50為1.5 μmol·L-1，CC50超過50 μmol·L-1，而對HBV DNA的復(fù)制無抑制作用，說明其抑制作用不依賴于病毒基因的復(fù)制，有望成為抗HBV的新型小分子抑制劑。通過化合物庫篩查，Asif-Ullah等[26]發(fā)現(xiàn)化合物35(圖6)可以抑制核心蛋白和表面蛋白PreS區(qū)的相互作用，可以阻止HuH7細胞生成HBV顆粒，IC50為0.12 μmol·L-1。盡管該化合物表現(xiàn)出很好的抗HBV活性，但仍需對其與表面和核心蛋白作用的詳細機制進行更深入研究。

圖6　三唑類化合物的結(jié)構(gòu)式

6　苯并咪唑類

在一次隨機篩選中，Li等[27]發(fā)現(xiàn)化合物36(圖7)是一種HBV抑制劑，其抑制HBV DNA的IC50為14.2 μmol·L-1。在此基礎(chǔ)上，對該化合物進行優(yōu)化衍生得到的化合物37(IC50=0.9 μmol·L-1,SI>111,圖7)和38(IC50=0.7 μmol·L-1， SI>714,圖7)[28]表現(xiàn)出了有效的抗HBV活性。但是，這些結(jié)構(gòu)的水溶性不好，為了提高其水溶性和口服生物利用度， Luo等[29]對結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)化合物39(IC50<0.41 μmol·L-1，SI>81.2，圖7)具有很好的成藥性，且毒性比對照藥拉米夫定(SI=31.3)要低得多。

圖7　苯并咪唑類化合物的結(jié)構(gòu)式

7　吡啶-2-酮類

Lü等[30]合成了一系列吡啶-2-酮類化合物，并評價了它們的抗HBV活性和細胞毒性。發(fā)現(xiàn)化合物40(IC50=0.206 μmol·L-1，SI>532,圖8)和41(圖8)具有較高的抗HBV活性，細胞毒性較低。

張明峰等[31]設(shè)計合成了一系列吡啶-2-酮類化合物，并評價了它們的活性，發(fā)現(xiàn)它們對HBV DNA的復(fù)制都有一定的抑制作用。其中化合物42和43(圖8)顯示出很好的抑制HBV DNA復(fù)制活性，具有進一步研究的價值。構(gòu)效關(guān)系研究表明，當(dāng)以其它基團取代苯環(huán)N原子上的對乙氧基苯基時，抗HBV活性有所下降，而且毒性有所增加，其中以烷基取代毒性增加最為顯著。由此可以看出，N原子上的供電子基團對化合物的活性非常重要，而烷烴對活性不利。

圖8　吡啶-2-酮類化合物的結(jié)構(gòu)式

8　噻唑類

Korba等[32]研究發(fā)現(xiàn)，硝唑尼特(NTZ,44)及其脫乙酰基類似物(45)、RM-4832(46)、RM-4848(47)、RM-4850(48)和RM-4852(49)具有較高的抗HBV抑制活性，其EC50為0.12～1.2 μmol·L-1，結(jié)構(gòu)見圖9。尤其是在Huh7細胞瞬時轉(zhuǎn)染實驗中發(fā)現(xiàn)，硝唑尼特和RM-4850能夠有效抑制一些拉米夫定和阿德福韋酯耐藥的HBV毒株。目前硝唑尼特正處于治療慢性丙型肝炎的Ⅱ期臨床研究階段。

圖9　噻唑類化合物的結(jié)構(gòu)式

含噻唑的雙雜環(huán)化合物50(IC50=76.4 μmol·L-1,圖10)表現(xiàn)出中等的抗HBV活性[33]。構(gòu)效關(guān)系研究表明，位于雜環(huán)B 5位的大脂肪族基團對化合物的抗HBV DNA復(fù)制活性有利，其羧酸類似物51(IC50=60 μmol·L-1,圖10)的抑制活性與其酯類似物52(IC50=2.4 μmol·L-1，圖10)和53(IC50=1.1 μmol·L-1,圖10)相比明顯降低。噻唑環(huán)A環(huán)可以由噻吩環(huán)(54，圖10)和苯并噻吩環(huán)(55,圖10)代替。其中，雙噻唑雜環(huán)化合物56(IC50=0.14 μmol·L-1，圖10)表現(xiàn)出最強的抗HBV DNA復(fù)制活性，其活性比對照藥拉米夫定(IC50=0.26 μmol·L-1)還要高。這些化合物在200 μg·mL-1濃度下，對HBV DNA聚合酶無活性，預(yù)示其作用機制與DNA聚合酶的抑制無關(guān)。

圖10　含噻唑雙雜環(huán)類化合物的結(jié)構(gòu)式

9　噻二唑類

Chen等[34]在對噻二唑雜環(huán)生物活性的研究中首次報道了1,2,3-噻二唑雜環(huán)具有抗HBV活性，在0.6 μmol·L-1的濃度下，化合物57(圖11)可以將HBsAg和HBeAg的分泌分別降低88.6%和15.5%，并能抑制HBV DNA的復(fù)制，IC50為400 μmol·L-1。以化合物57為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，利用活性拼接和生物電子等排原理，Dong等[35]設(shè)計合成得到一系列新型含1,2,3-噻二唑的丙烯酰胺類衍生物，并在離體實驗中評價了它們的抗HBV活性，其中化合物58、59、61(IC50分別為10.4 μmol·L-1、3.59 μmol·L-1、9.00 μmol·L-1，圖11)能夠抑制HBV DNA的復(fù)制，而化合物60(IC50=12.26 μmol·L-1,圖11)能特異性抑制HBeAg的分泌。

圖11　噻二唑類化合物的結(jié)構(gòu)式

10　其它類化合物

苯磺酸類化合物(Bis-ANS，62,圖12)可以和衣殼蛋白鍵合，抑制正常衣殼的裝配，促進非衣殼聚合物的裝配[36]，是一種新型HBV抑制劑。Zhang等[37]新合成了一系列異黃酮類化合物，活性測試發(fā)現(xiàn)化合物63(圖12)具有最好的抗HBV活性，它對HBsAg、HBeAg的分泌及HBV DNA復(fù)制均有抑制活性，IC50分別為10.22 μmol·L-1、2.34 μmol·L-1和4.70 μmol·L-1，且具有較小的細胞毒性，CC50為717.95 μmol·L-1。Crosby等[38]發(fā)現(xiàn)萘醌三聚體(64，圖12)

圖12　其它結(jié)構(gòu)抗HBV抑制劑

具有很好的抗HBV DNA復(fù)制的活性(EC50=0.009 μmol·L-1，CC50=279 μmol·L-1)，并嘗試將其吡喃/二氫吡喃環(huán)用甲氧基取代或直接去掉以尋找HBV的小分子抑制劑，但是，結(jié)構(gòu)更簡單的萘醌三聚體類似物的活性都比化合物64差。在嘗試重新合成化合物64時，小分子化合物65(圖12)被合成出來并表現(xiàn)出很強的抗HBV活性，并對拉米夫定耐藥病毒株有抑制作用，且與核苷類抗HBV藥物的抑制機制不同。

11　展望

盡管目前臨床所用核苷類抗HBV藥物具有快速有效的抗病毒活性，但依然存在耐受性及副作用等許多需要解決的問題。為消除這些不良反應(yīng)，需開發(fā)不同作用機制的新藥。許多非核苷類化合物顯示出潛在抗HBV活性。其中，很多藥物表現(xiàn)出很強的抗HBV活性，并可選擇性作用于耐藥性病毒。與核苷類抑制劑作用機制不同，這些結(jié)構(gòu)新穎的非核苷類抑制劑通過作用于HBV衣殼化、衣殼的裝配和mRNA轉(zhuǎn)錄等發(fā)揮作用。鑒于抗病毒藥物的發(fā)展、新的候選藥的發(fā)現(xiàn)以及聯(lián)合治療的應(yīng)用，乙肝的治療在不久的未來將會得到有效解決。

參考文獻：

[1]KIM K H,KIM N D,SEONG B L.Discovery and development of anti-HBV agents and their resistance[J].Molecules,2010,15(9):5878-5908.

[2]ZHANG F,WANG G.A review of non-nucleoside anti-hepatitis B virus agents[J].Eur J Med Chem,2014,75:267-281.

[3]WANG P,NADUTHAMBI D,MOSLEY R T,et al.Phenylpropenamide derivatives:Anti-hepatitis B virus activity of the Z isomer,SAR and the search for novel analogs[J].Bioorg Med Chem Lett,2011,21(15):4642-4647.

[4]KATEN S P,CHIRAPU S R,FINN M G,et al.Trapping of hepatitis B virus capsid assembly intermediates by phenylpropenamide assembly accelerators[J].ACS Chem Biol,2010,5(12):1125-1136.

[5]KATEN S P,TAN Z,CHIRAPU S R,et al.Assembly-directed antivirals differentially bind quasiequivalent pockets to modify hepatitis B virus capsid tertiary and quaternary structure[J].Structure,2013,21(8):1406-1416.

[6]QIU J,XU B,HUANG Z,et al.Synthesis and biological evaluation of Matijing-Su derivatives as potent anti-HBV agents[J].Bioorg Med Chem,2011,19(18):5352-5360.

[7]JIANG Z Y,LIU W F,HUANG C G,et al.New amide alkaloids from piper longum[J].Fitoterapia,2013,84:222-226.

[8]LIU Y,ZHAO Y,ZHAI X,et al.Synthesis and anti-HBV activities evaluation of new ethyl 8-imidazolylmethyl-7-hydroxyquinoline-3-carboxylate derivativesinvitro[J].Arch Pharm (Weinheim),2008,341(7):446-452.

[9]LIU Y,ZHAO Y,ZHAI X,et al.Synthesis and anti-hepatitis B virus evaluation of novel ethyl 6-hydroxyquinoline-3-carboxylatesinvitro[J].Bioorg Med Chem,2008,16(13):6522-6527.

[10]CHENG P,ZHANG Q,MA Y B,et al.Synthesis andinvitroanti-hepatitis B virus activities of 4-aryl-6-chloro-quinolin-2-one and 5-aryl-7-chloro-1,4-benzodiazepine derivatives[J].Bioorg Med Chem Lett,2008,18(13):3787-3789.

[11]GUO R H,ZHANG Q,MA Y B,et al.Synthesis and biological assay of 4-aryl-6-chloro-quinoline derivatives as novel non-nucleoside anti-HBV agents[J].Bioorg Med Chem,2011,19(4):1400-1408.

[12]GUO R H,ZHANG Q,MA Y B,et al.Structure-activity relationships study of 6-chloro-4-(2-chlorophenyl)-3-(2-hydroxyethyl) quinolin-2(1H)-one derivatives as novel non-nucleoside anti-hepatitis B virus agents[J].Eur J Med Chem,2011,46(1):307-319.

[13]WEI J,LIN L,SU X,et al.Anti-hepatitis B virus activity of leaf extracts in human HepG2.2.15 cells[J].Biomed Rep,2014,2(1):147-151.

[14]BILLIOUD G,PICHOUD C,PUERSTINGER G,et al.The main hepatitis B virus (HBV) mutants resistant to nucleoside analogs are susceptibleinvitroto non-nucleoside inhibitors of HBV replication[J].Antiviral Res,2011,92(2):271-276.

[15]DONG C,YU J,ZHU Y,et al.Inhibition of hepatitis B virus gene expression & replication by crude destruxins fromMetarhiziumanisopliaevar.dcjhyium[J].Indian J Med Res,2013,138(6):969-976.

[16]楊秀巖，趙國明，李松.以乙肝病毒核衣殼為靶標的二氫嘧啶類化合物及其作用機制研究進展[J].中國藥物化學(xué)雜志，2013,23(6)：493-498.

[17]KHAMITOV R A,LOGINOVA SIa,SHCHUKINA V N,et al.Antiviral activity of arbidol and its derivatives against the pathogen of severe acute respiratory syndrome in the cell cultures[J].Vopr Virusol,2008,53(4):9-13.

[18]ZHONG Q,YANG Z,LIU Y,et al.Antiviral activity of arbidol against Coxsackie virus B5invitroandinvivo[J].Arch Virol,2009,154(4):601-607.

[19]CHAI H,ZHAO Y,ZHAO C,et al.Synthesis andinvitroanti-hepatitis B virus activities of some ethyl 6-bromo-5-hydroxy-1H-indole-3-carboxylates[J].Bioorg Med Chem,2006,14(4):911-917.

[20]LENEVA I A,RUSSELL R J,BORISKIN Y S,et al.Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus:Implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol[J].Antiviral Res,2009,81(2):132-140.

[21]BORISKIN Y S,LENEVA I A,PECHEUR E I,et al.Arbidol:A broad-spectrum antiviral compound that blocks viral fusion[J].Curr Med Chem,2008,15(10):997-1005.

[22]CHAI H F,LIANG X X,LI L,et al.Identification of novel 5-hydroxy-1H-indole-3-carboxylates with anti-HBV activities based on 3D QSAR studies[J].J Mol Model,2011,17(8):1831-1840.

[23]KAUSHIK S,GUPTA S P，SHARMA P K.Design and development of anti-hepatitis B virus agents[J].Curr Med Chem,2010,17(29):3377-3392.

[24]QU S J,WANG G F,DUAN W H,et al.Tryptamine derivatives as novel non-nucleosidic inhibitors against hepatitis B virus[J].Bioorg Med Chem,2011,19(10):3120-3127.

[25]DOUGHERTY A M,GUO H,WESTBY G,et al.A substituted tetrahydro-tetrazolo-pyrimidine is a specific and novel inhibitor of hepatitis B virus surface antigen secretion[J].Antimicrob Agents Chemother,2007,51(12):4427-4437.

[26]ASIF-ULLAH M,CHOI K J,CHOI K I,et al.Identification of compounds that inhibit the interaction between core and surface protein of hepatitis B virus[J].Antiviral Res,2006,70(2):85-90.

[27]LI Y F,WANG G F,HE L,et al.Synthesis and anti-hepatitis B virus activity of novel benzimidazole derivatives[J].J Med Chem,2006,49(15):4790-4794.

[28]LUO Y,YAO J P,YANG L,et al.Design and synthesis of novel benzimidazole derivatives as inhibitors of hepatitis B virus[J].Bioorg Med Chem,2010,18(14):5048-5055.

[29]LUO Y,YAO J P,YANG L,et al.Synthesis and anti-hepatitis B virus activity of a novel class of thiazolylbenzimidazole derivatives[J].Arch Pharm Chem Life Sci,2011,344(2):78-83.

[30]LV Z,SHENG C,WANG T,et al.Design,synthesis,and antihepatitis B virus activities of novel 2-pyridone derivatives[J].J Med Chem,2010,53(2):660-668.

[31]張明峰,呂志良,李科.新型吡啶-2-酮酰胺類化合物的設(shè)計、合成及抗乙肝病毒活性研究[J].藥學(xué)實踐雜志,2013,31(2):102-106.

[32]KORBA B E,MONTERO A B,FARRAR K,et al.Nitazoxanide,tizoxanide and other thiazolides are potent inhibitors of hepatitis B virus and hepatitis C virus replication[J].Antiviral Res,2008,77(1):56-63.

[33]ZHAO W G,WANG J G,LI Z M,et al.Synthesis and antiviral activity against tobacco mosaic virus and 3D-QSAR of alpha-substituted-1,2,3-thiadiazoleacetamides[J].Bioorg Med Chem Lett,2006,16(23):6107-6111.

[34]CHEN H J,WANG W L,WANG G F,et al.Rational design and synthesis of 2,2-bisheterocycle tandem derivatives as non-nucleoside hepatitis B virus inhibitors[J].Chem Med Chem,2008,3(9):1316-1321.

[35]DONG W L,LIU Z X,LIU X H,et al.Synthesis and antiviral activity of new acrylamide derivatives containing 1,2,3-thiadiazole as inhibitors of hepatitis B virus replication[J].Eur J Med Chem,2010,45(5):1919-1926.

[36]ZLOTNICK A,CERES P,SINGH S,et al.A small molecule inhibits and misdirects assembly of hepatitis B virus capsids[J].J Virol,2002,76(10):4848-4854.

[37]ZHANG Y,ZHONG H,LV Z,et al.Anti-hepatitis B virus and anti-cancer activities of novel isoflavone analogs[J].Eur J Med Chem,2013,62:158-167.

[38]CROSBY I T,BOURKE D G,JONES E D,et al.Antiviral agents 3.Discovery of a novel small molecule non-nucleoside inhibitor of hepatitis B virus (HBV) [J].Bioorg Med Chem Lett,2011,21(6):1644-1648.