陳會(huì)生，周中和

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧沈陽 110016

惡性大腦中動(dòng)脈腦梗死通常指繼發(fā)于頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈M1段閉塞，合并或不合并大腦前動(dòng)脈或大腦后動(dòng)脈閉塞所致的腦梗死，約占幕上性腦梗死的1%～10%。這種大面積腦梗死常常繼發(fā)嚴(yán)重的顱內(nèi)壓增高甚至腦疝，經(jīng)保守治療發(fā)病5 d內(nèi)的病死率高達(dá)53%～89%[1]。由于極高的病死率，Hacke等[2]稱這種卒中為“惡性(malignant)”腦梗死，并用惡性大腦中動(dòng)脈梗死綜合征(malignant middle cerebral artery territory infarction syndrome，MMCI)來描述這種致死性的快速發(fā)展的腦梗死性水腫。為了限制腦組織移位、降低顱內(nèi)壓，臨床采取了許多治療手段，如重癥監(jiān)護(hù)、抬高床頭、鎮(zhèn)靜、低溫、機(jī)械輔助通氣、脫水治療等，但這些保守治療未能阻止MMCI的高病死率和不良的預(yù)后，提示保守治療的局限性。外科的干預(yù)如去骨瓣減壓術(shù)(decompressive craniectomy，DC)似乎可以取得較好的效果，但對(duì)于符合什么條件的MMCI患者實(shí)施DC手術(shù)才能使患者獲益最大，目前尚無定論，爭(zhēng)議較大。本文就MMCI患者行DC治療的有關(guān)爭(zhēng)議以及如何抉擇等問題作一綜述。

1 MMCI惡性水腫形成的預(yù)測(cè)因素

幕上大面積腦梗死不一定都會(huì)出現(xiàn)惡性水腫，而惡性水腫才是威脅生命最重要的因素。因而，如何早期預(yù)測(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈閉塞患者是否會(huì)發(fā)展為惡性大腦中動(dòng)脈梗死綜合征一直是國際上的研究熱點(diǎn)。因?yàn)檫@種預(yù)測(cè)對(duì)于是否需要早期進(jìn)行DC手術(shù)具有決定性意義。研究發(fā)現(xiàn)，臨床體征、影像范圍、累及的部位以及某些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等可能有助于預(yù)測(cè)水腫發(fā)生的嚴(yán)重程度。

1.1 臨床預(yù)測(cè) 美國國立衛(wèi)生研究院卒中評(píng)分(National Institutes of Health Stroke Scale Score，NIHSS)≥20(左側(cè)半球)，或≥15(右側(cè)半球)，早期就出現(xiàn)惡心嘔吐，發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈末端閉塞征象，早期(發(fā)病24 h內(nèi))頭部CT提示梗死范圍超過大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery，MCA)支配區(qū) 50%，且同時(shí)累及大腦后動(dòng)脈和(或)大腦前動(dòng)脈支配區(qū)等指標(biāo)，均提示可能出現(xiàn)惡性水腫的臨床預(yù)測(cè)因素[3，4]。有研究發(fā)現(xiàn)，脈絡(luò)膜前動(dòng)脈同時(shí)受累是迅速發(fā)展為大灶梗死以及形成惡性水腫的一個(gè)敏感指標(biāo)，如果顳葉鉤回受累，容易快速出現(xiàn)腦疝[5]。這些指標(biāo)臨床用起來很方便，但是預(yù)測(cè)的價(jià)值有多大還不確定。

1.2 影像學(xué)預(yù)測(cè) MRI可能是最敏感的指標(biāo)。發(fā)病6 h內(nèi)如果DWI顯示梗死體積達(dá)到82 mL，發(fā)展為惡性梗死的特異性可達(dá)98%，但敏感性只有52%[6]。在急性期的任何時(shí)間內(nèi)DWI顯示梗死體積超過145 mL，發(fā)展為惡性梗死的敏感性為100%，特異性為94%[7]。另外，如果發(fā)病6 h內(nèi)DWI顯示梗死體積并不大但非增強(qiáng)CT已經(jīng)顯示病灶也提示發(fā)展為惡性梗死的概率較大[6]。腦水腫的高峰期在24～72 h，單純的早期頭部CT并不能成為預(yù)測(cè)是否會(huì)出現(xiàn)惡性腦水腫的指標(biāo)[8]。

也有研究認(rèn)為，低灌注區(qū)域的大小與是否形成惡性水腫的關(guān)系才更為密切;而且，腦水腫的形成并不取決于總的低灌注體積，而是取決于嚴(yán)重低灌注區(qū)域的大小及其與梗死區(qū)域的比值。通過灌注MRI或灌注CT成像監(jiān)測(cè)大灶腦梗死患者嚴(yán)重低灌注區(qū)域的大小，可作為惡性腦水腫形成與否的預(yù)測(cè)指標(biāo)，也可為DC手術(shù)與否提供依據(jù)[9]。

1.3 實(shí)驗(yàn)室預(yù)測(cè) 血清S100B蛋白是星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)，通過被破壞的血腦屏障進(jìn)入外周血。如果S100B蛋白在一定時(shí)間內(nèi)超過一定的閾值，MMCI患者有可能出現(xiàn)惡性水腫，特別是在急性梗死后12和24 h的檢測(cè)值對(duì)于判定高?；颊哂幸饬x。有研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死24 h，S100B蛋白超過1.03 μg/L對(duì)于預(yù)測(cè)是否會(huì)出現(xiàn)惡性腦水腫的敏感性達(dá)94%，特異性為83%[10]。

2 DC在MMCI中的應(yīng)用

1981年，Rengachary等[11]首次對(duì)大面積腦梗死患者采用DC治療，通過減低顱內(nèi)高壓防止腦疝形成，初步證明DC在治療大面積腦梗死中的價(jià)值。通過大腦中動(dòng)脈閉塞小鼠模型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過DC治療的小鼠不僅預(yù)后改善，而且手術(shù)越早，大腦梗死面積也越小[12]。這項(xiàng)研究為大面積腦梗死患者進(jìn)行DC以減低顱內(nèi)高壓和防止腦疝形成提供了有力的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。隨后大量的臨床研究，包括回顧性的、前瞻性的和隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，都表明DC在治療大面積腦梗死上與傳統(tǒng)的保守治療相比更有優(yōu)勢(shì)。

2006-2007年，3個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了保守治療的不足，而DC在降低病死率和改善遠(yuǎn)期預(yù)后等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。其中，Vahedi等[13]的DECIMAL研究和 Jüttler等[14]的 DESTINY 研究因很快發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療較保守治療的明顯優(yōu)勢(shì)，只得提前終止研究。Hofmeijer等[15]的HAMLET研究完成預(yù)定的112例病例，結(jié)果與DECIMAL和DESTINY研究一致。2007年，有學(xué)者對(duì)這3個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行匯總分析，結(jié)果表明，患者DC術(shù)后1年內(nèi)病死率為29%，而對(duì)照組為78%，特別是年齡＜60歲的患者，在48 h內(nèi)接受DC不僅減低1年內(nèi)病死率，還明顯改善1年后的神經(jīng)功能，改良 Rankin量表評(píng)分(mRS)≤4分患者占 75%，而非 DC組僅占24%[16]?；谶@些研究成果，2008年歐洲卒中指南[European Stroke Organisation(ESO)guidelines]推薦年齡＜60歲的MMCI患者在發(fā)病后48 h內(nèi)開展 DC 治療(Class I)[17]。

盡管上述研究證實(shí)了DC在治療大面積腦梗死方面的優(yōu)勢(shì)，但是很多臨床問題仍亟待解決。首要的問題是什么樣的MMCI患者能夠從DC中明顯獲益?如何篩選這類患者?因?yàn)轱@然不可能所有的MMCI患者都會(huì)從DC手術(shù)中獲益。例如，哪一年齡人群適合DC?為什么要以60歲為界限，60歲以上就不能獲益嗎?DC手術(shù)時(shí)機(jī)如何選擇?超過48 h就不能獲益嗎?DC手術(shù)是否越早越好?結(jié)合臨床特征、影像以及血清學(xué)指標(biāo)能否綜合判斷哪一類人群更能獲益?這些臨床研究中判斷預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)是否科學(xué)?這些問題是無法從這些研究中找到答案的。DC手術(shù)本身會(huì)產(chǎn)生并發(fā)癥，早期并發(fā)癥包括減壓不充分、手術(shù)局部感染、顱內(nèi)出血、對(duì)側(cè)硬膜下積液，晚期并發(fā)癥包括下沉皮瓣綜合征、慢性硬膜下積液、腦積水、進(jìn)展性硬膜下血腫等[18]。因而，今后DC在MMCI中應(yīng)用需重點(diǎn)研究的問題是:綜合考慮手術(shù)本身的風(fēng)險(xiǎn)、患者的臨床特征(年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、發(fā)病時(shí)間、梗死體積、腦部側(cè)枝循環(huán)情況)、如何篩選出需要DC手術(shù)且獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的MMCI患者，盡量避免對(duì)無需DC手術(shù)或手術(shù)不能獲益的患者進(jìn)行手術(shù)治療。

3 MMCI患者DC治療的爭(zhēng)議

3.1 MMCI患者DC術(shù)后預(yù)后判斷的標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)的選擇直接影響到DC手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的選擇。從臨床經(jīng)驗(yàn)看，DC手術(shù)增加生存率，但實(shí)際上也增加了致殘率，這種主觀感覺與很多研究結(jié)果不符。有研究者質(zhì)疑，這種不符可能與預(yù)后評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的不當(dāng)有關(guān)。許多研究采用巴氏指數(shù)(Barthel Index)、mRS做評(píng)判預(yù)后是否良好(favorable or poor outcome)的標(biāo)準(zhǔn)，但這種標(biāo)準(zhǔn)存在明顯的缺陷，不能反映老年患者的認(rèn)知和心理特征，腦卒中影響量表(stroke impact scale，SIS)還有動(dòng)作及處理技能評(píng)價(jià)量表(assessment of motor and process skills，AMPS)也應(yīng)該成為評(píng)定預(yù)后的依據(jù)之一[19]。有研究者提出，DESTINY、DECIMAL和HAMLET研究都是以mRS作為評(píng)定預(yù)后良好(favorable outcome)的標(biāo)準(zhǔn)，但mRS評(píng)判預(yù)后比較粗糙，對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙評(píng)定時(shí)有較大偏差，有必要采納更精細(xì)的評(píng)定量表如生活質(zhì)量量表(quality of life ，QOL)[20]。

3.2 年齡 年齡一直被認(rèn)為是MMCI患者DC治療最重要的影響因素。多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，＜60歲的較年輕的MMCI患者更能從DC手術(shù)中獲益。腦水腫導(dǎo)致的占位效應(yīng)是引起青年大灶半球梗死患者死亡的主要原因，而老年患者由于腦萎縮的緩沖作用，因腦水腫導(dǎo)致死亡的概率反而較低[21]。對(duì)2011年以前發(fā)表的有關(guān)DC資料匯總分析似乎也支持上述觀點(diǎn)，即早期DC似乎并不能改善老年半球梗死患者的預(yù)后[21]。頗具影響力的DESTINY研究認(rèn)為，與年輕人相比，＞60歲的老年患者病死率明顯增高，幸存者的功能預(yù)后也明顯較差[14]。

對(duì)于DESTINY中關(guān)于年齡＞60歲患者DC術(shù)后預(yù)后不良的觀點(diǎn)提出后就一直受到質(zhì)疑。在溶栓治療、腔內(nèi)血管治療或頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)中，雖然高齡也是預(yù)后不良最有力的預(yù)測(cè)因素，但高齡(＞60歲)并沒有作為排除上述治療的標(biāo)準(zhǔn)之一，因此，有研究者質(zhì)疑將60歲患者排除在DC手術(shù)之外是否合乎情理[21]。DESTINY研究劃分60歲的年齡界限并沒有令人信服的理由，只是基于一些小的非隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，≤60歲患者能從DC手術(shù)中更多獲益，從而設(shè)立≤60歲和＞60歲組[22]。從一定程度上來說，這種強(qiáng)制性的劃分是人為的和武斷的[19]。

為了證實(shí)高齡患者是否會(huì)從DC手術(shù)獲益，2011年，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)DESTINYⅡ開始進(jìn)行，試驗(yàn)對(duì)象為＞61歲大腦中動(dòng)脈腦梗死患者，最大募集患者數(shù)為160例，對(duì)照組為最大限度的保守治療，試驗(yàn)組為在此基礎(chǔ)上發(fā)病48 h內(nèi)的DC手術(shù)治療[23]。研究的進(jìn)展以及結(jié)果尚不得而知，而是韓國的Yu等[24]2012年報(bào)道131例惡性大腦中動(dòng)脈區(qū)梗死患者，其中58例DC，73例保守治療，結(jié)果手術(shù)組1個(gè)月病死發(fā)生率為 29.3%，6個(gè)月病死發(fā)生率為48.3%;保守治療組1個(gè)月病死發(fā)生率為58.9%，6個(gè)月病死發(fā)生率為71.2%(P＜0.001)。手術(shù)組按年齡分為≥70歲和＜70歲亞組比較，6個(gè)月病死發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.137)。而NIHSS評(píng)分(左側(cè)≥20或右側(cè)半球≥18)與6個(gè)月病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)。Yu 等[24]認(rèn)為，對(duì)MMCI的DC治療效果與年齡無關(guān)，對(duì)老年患者可能影響DC預(yù)后的不良因素需個(gè)體化分析。

3.3 手術(shù)時(shí)機(jī) 到目前為止并沒有任何隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明DC的最適時(shí)間，多數(shù)研究選擇的時(shí)間點(diǎn)為發(fā)病后24 h內(nèi)，認(rèn)為24 h內(nèi)手術(shù)可以取得更好的效果[25]。從病理生理的角度來講，盡早進(jìn)行DC有助于避免或減輕缺血性腦水腫所致的顱內(nèi)壓增高所導(dǎo)致的腦組織損傷，但在卒中后第1天很難預(yù)測(cè)是否會(huì)出現(xiàn)威脅生命的腦水腫。臨床經(jīng)驗(yàn)提示，卒中24 h內(nèi)，很少產(chǎn)生棘手的腦水腫。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，24 h內(nèi)DC可以獲得良好的預(yù)后，但是對(duì)大鼠而言，威脅生命的腦水腫比人類發(fā)生的要早，大鼠腦水腫的高峰期在12～24 h，而人類在2～3 d[26]。雖然一些非對(duì)照研究提示24 h內(nèi)手術(shù)可獲得更好的結(jié)果，但不可回避的是，這里可能包括了一些原本就不需要手術(shù)的病例，選擇24～48 h之間的時(shí)間點(diǎn)可能更為合適[20]。對(duì)2007年前發(fā)表的3個(gè)歐洲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行匯總分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)病24 h前和24 h后手術(shù)患者的預(yù)后并沒有明顯差別[18]。

有觀點(diǎn)認(rèn)為，發(fā)病后多長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行DC手術(shù)并不很重要，臨床癥狀加重到進(jìn)行手術(shù)的時(shí)間以及手術(shù)前格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS評(píng)分)更為重要[27]。但是，不同的意見依然存在，一個(gè)小規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，術(shù)前GCS和NIHSS對(duì)DC預(yù)后不能提供預(yù)測(cè)價(jià)值，腦梗死體積(cerebral infarct volume，CIV)可作為重要的預(yù)測(cè)參數(shù)。CIV在145 cm3～390 cm3可以作為是否DC手術(shù)的重要參數(shù)[28]。

4 MMCI患者DC選擇的策略

對(duì)于某些MMCI患者而言，DC手術(shù)的確增加了存活的概率，并可能有良好的功能預(yù)后。但是否進(jìn)行DC手術(shù)還要仔細(xì)地個(gè)體化選擇病例，并盡可能早期手術(shù)。在指導(dǎo)患者或家屬做出這一決定前要對(duì)幸存者可能的生活質(zhì)量履行詳細(xì)的告知義務(wù)，畢竟大多數(shù)幸存者需要終生的生活護(hù)理和精心的康復(fù)治療[27]。

選擇合適的患者是保證DC手術(shù)獲益最大化的最重要的因素。Fiorot等[29]結(jié)合自己以及其他研究者的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)了以下DC手術(shù)患者的選擇標(biāo)準(zhǔn):年齡＜60歲;發(fā)病24 h內(nèi)早期做出手術(shù)決定;通過GCS和NIHSS評(píng)分發(fā)現(xiàn)患者神經(jīng)功能快速惡化，但尚無腦疝征象;通過CT或MRI早期敏銳地監(jiān)測(cè)到缺血病損的擴(kuò)大。

由于目前缺少可以信賴的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果和具有結(jié)論性的數(shù)據(jù)支持，Staykov等[18]則采取了更為簡(jiǎn)單的策略:對(duì)于符合MMCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，發(fā)病48 h內(nèi)進(jìn)行DC手術(shù)很可能會(huì)使患者受益。

目前多數(shù)研究應(yīng)用的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)為:(1)CT顯示梗死體積超過大腦中動(dòng)脈支配區(qū)2/3或磁共振DWI顯示梗死體積≥145 cm3并伴有相應(yīng)的急性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，如偏癱、偏盲、偏身感覺障礙和意識(shí)障礙的進(jìn)行性惡化。(2)神經(jīng)影像學(xué)提示腦組織占位性水腫且中線移位≥5 mm[24]。

Simard等[20]提出的手術(shù)選擇標(biāo)準(zhǔn)似乎更具有可行性，更易被接受:A.符合下列(1)～(3)項(xiàng)之一，立即DC;符合第(4)項(xiàng)，醫(yī)生要引起足夠重視，自行確定是否手術(shù)。(1)在發(fā)病后任何時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)腦疝綜合征。(2)發(fā)病后大約36 h，GCS≤8分以及中線移位≥8 mm。(3)發(fā)病36 h左右，神經(jīng)功能較2 h前惡化，包括:①GCS下降超過1分，或不再能執(zhí)行語言、提示指令，或不能對(duì)疼痛刺激定位;②新出現(xiàn)瞳孔異常，如不等大;③經(jīng)2位檢查者發(fā)現(xiàn)，患者對(duì)疼痛刺激反應(yīng)敏感性明顯降低。(4)發(fā)病后36 h左右，CT掃描提示影像學(xué)惡化:①與上次掃描相比，中線移位≥2 mm;②出現(xiàn)梗死后出血或出血量有明顯增多。B.時(shí)間不是DC的決定性因素，即使超過36 h，一旦出現(xiàn)神經(jīng)功能或影像學(xué)明顯惡化，應(yīng)盡快DC。C.顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)不是必須的，但如果進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，一旦顱內(nèi)壓上升2.67 kPa以上，考慮 DC。D.即使符合DC條件，是否DC由患者本人、家屬或法定代理人決定。

5 結(jié)語

總之，DC手術(shù)是降低MMCI患者病死率的有效手段，對(duì)部分患者而言也可能改善功能預(yù)后。但是由于患者本身情況復(fù)雜，DC手術(shù)本身存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，DC手術(shù)并不能使所有的MMCI患者受益，因此，選擇適合的手術(shù)對(duì)象是DC手術(shù)的核心問題。首先要開展包含影響預(yù)后的多種因素、包含評(píng)價(jià)預(yù)后的多種指標(biāo)開展大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究，以確定可能手術(shù)獲益的標(biāo)準(zhǔn)。筆者認(rèn)為，將患者的年齡、發(fā)病時(shí)間、腦梗死體積、腦組織移位情況、腦組織側(cè)枝循環(huán)情況、NIHSS評(píng)分、GCS評(píng)分、急性生理和慢性健康評(píng)分Ⅱ(APACHEⅡ評(píng)分)、患者病情惡化的速度等因素納入，建立一種多因素回歸分析模型，可能更有助于確定MMCI患者DC手術(shù)與否的選擇標(biāo)準(zhǔn)。其次，在當(dāng)前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的前提下，Simard等[20]提出的標(biāo)準(zhǔn)可較好地指導(dǎo)DC手術(shù)的抉擇。

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