劉 馨，張建忠

(1.川北醫(yī)學(xué)院病理教研室，四川 南充 637000；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系，寧夏回族自治區(qū)顱腦疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室—省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，寧夏 銀川 750004)

缺血再灌注損傷是一種常見的臨床病理生理過程，在一定限度內(nèi)，缺血時(shí)間越長，重灌注損傷越重，缺血時(shí)間相等，再灌注時(shí)間越長，組織損傷也越重。李麟仙等[1]報(bào)道獼猴大腦在缺血15 min后再灌注，大腦生物電活動(dòng)雖然有所恢復(fù)，但不能恢復(fù)到原來水平，往往表現(xiàn)為持續(xù)低幅慢波，隨著缺血時(shí)間的延長，再灌注后生物電活動(dòng)越難恢復(fù)，腦水腫程度越重。由于神經(jīng)中樞受損，造成呼吸停止后心臟相繼停搏的嚴(yán)重后果。在局灶腦缺血早期，缺血區(qū)腫脹和皺縮的神經(jīng)元與正常形態(tài)的神經(jīng)元混合存在，其中還有少數(shù)壞死的神經(jīng)元。腦缺血后的炎性損傷備受國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注，其中炎性細(xì)胞浸潤和相應(yīng)細(xì)胞因子分泌在缺血性腦損傷中發(fā)揮著極為重要的作用[2]。臨床研究提示，糖尿病伴有的高血糖是引起缺血性中風(fēng)的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素，高血糖患者出現(xiàn)腦缺血后，梗死面積明顯增加，造成的運(yùn)動(dòng)和感覺功能障礙明顯加重，恢復(fù)時(shí)間也明顯延長[3]。盡管高血糖誘發(fā)或加重腦缺血再灌注損傷的機(jī)制尚不完全清楚，比較肯定的是高血糖是缺血性腦損傷發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且是導(dǎo)致局部和廣泛缺血預(yù)后較差的危險(xiǎn)因素[4]。目前，越來越多學(xué)者研究關(guān)于腦缺血再灌注損傷機(jī)制中腦組織缺血后的炎癥反應(yīng)，大量實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，腦缺血后強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)是造成腦組織繼發(fā)性損傷的因素之一，在此炎癥反應(yīng)過程中，多種因素相互作用，共同引起再灌注損傷[5]。

1 白介素

白介素(interleukin，IL)為介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用的一些細(xì)胞因子，研究表明各種白介素均可參與炎癥反應(yīng)，其中重要的有IL-1、IL-6、IL-8等。

1.1 IL-1

目前已知，IL-1可由多種活性細(xì)胞合成和分泌，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞也可合成，它是一類具有廣泛作用的多肽?；钚孕问接蠭L-1α、IL-1β、IL-1rα三種形式。IL-1β是血漿和組織液中的主要形式，也是腦組織中的主要形式。它不僅能夠協(xié)同其他細(xì)胞因子促進(jìn)B、T 細(xì)胞活化，而且能夠誘導(dǎo)其他炎性介質(zhì)的產(chǎn)生,加強(qiáng)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、IL-6的產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)證明，腦損傷后急性期高血糖可使血漿IL-1升高[6]。研究表明，IL-1在腦缺血區(qū)表達(dá)增加，尤以IL-1β表達(dá)較高，表達(dá)細(xì)胞主要是內(nèi)皮細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。腦缺血再灌注病理過程中IL-1β的表達(dá)主要在早期，說明它參與了早期的炎癥反應(yīng)，刺激黏附分子的產(chǎn)生[7]。在大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞和再灌注模型中，腦室內(nèi)給予外源性重組IL-1β(recombinant human IL-1β， rhIL-1β)可引起梗死灶擴(kuò)大，腦含水量增多，梗死區(qū)白細(xì)胞浸潤及對(duì)血管內(nèi)皮黏附性增加，這種加重?fù)p害不是發(fā)熱引起的[8]。向赟等[9]報(bào)道，IL-1β參與全腦缺血-再灌注損傷的機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)、神經(jīng)毒性作用、細(xì)胞凋亡等因素有關(guān)。此外，也有報(bào)道，小膠質(zhì)細(xì)胞也在這個(gè)過程中發(fā)揮了作用，它在腦缺血后被激活并活化，當(dāng)腦細(xì)胞出現(xiàn)凋亡時(shí)轉(zhuǎn)化為腦巨噬細(xì)胞；另一方面，小膠質(zhì)細(xì)胞激活后可產(chǎn)生多種炎癥反應(yīng)因子及補(bǔ)體，如IL-1、TNF-α、C1q、C2等，這些物質(zhì)在可造成神經(jīng)元凋亡，促進(jìn)腦缺血發(fā)生、發(fā)展在中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起重要作用[10]。

1.2 IL-6

IL-6是一種具有廣泛生物學(xué)活性的多功能單鏈糖蛋白細(xì)胞因子,是由T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生,可受IL-1β、TNF-α的調(diào)節(jié)而上調(diào)[11]。臨床研究表明，正常情況下，胰島細(xì)胞自發(fā)分泌IL-6。高糖能促進(jìn)IL-6產(chǎn)生，且與葡萄糖的濃度正相關(guān)[12]。Ⅱ型糖尿病患者外周血IL-6水平顯著高于正常[13]。研究表明，大鼠缺血早期即有IL-6的表達(dá)，12 h時(shí)顯著增高[14]。研究顯示，當(dāng)缺血發(fā)生時(shí)IL-6是一種重要的神經(jīng)保護(hù)因子，其保護(hù)作用是通過刺激內(nèi)源性受體拮抗劑的產(chǎn)生而實(shí)現(xiàn)的[15]。IL-6的神經(jīng)保護(hù)作用可能與下述機(jī)制有關(guān)[16]：(1)能刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞合成、分泌促進(jìn)神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)及其他神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophic factor，NTF)，從而恢復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞的功能[16-17]。(2)對(duì)抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性，促進(jìn)中腦區(qū)的兒茶酚胺神經(jīng)元、前腦膽堿能神經(jīng)元及海馬神經(jīng)元的存活。(3)抑制TNF-α和IL-1β的合成，促進(jìn)可溶性TNF-α型受體和抗炎因子IL-1ra的生成。(4)促進(jìn)腎上皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)的釋放，提高血中促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)和皮質(zhì)激素的濃度，在一定程度上抑制炎癥反應(yīng)。由此可見，IL-6對(duì)于多種細(xì)胞的生長、分化與基因表達(dá)都有影響，其表達(dá)失調(diào)與缺血性腦損傷密切相關(guān)，IL-6表達(dá)水平的高低是缺血再灌注損傷程度的一個(gè)重要指標(biāo)[18]。

1.3 IL-8

IL-8是機(jī)體主要的炎癥趨化因子，對(duì)中性粒細(xì)胞有明顯的趨化和功能活化作用，同時(shí)參與了中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞黏附過程的調(diào)節(jié)，在炎癥過程中起重要作用[19]。它可以使細(xì)胞表面表達(dá)黏附分子，釋放貯存酶，引起呼吸爆發(fā)，生成活性氧代謝產(chǎn)物以至引起組織浸潤等一系列反應(yīng)。研究表明，高血糖、高胰島素血癥對(duì)血管有毒性，使內(nèi)皮細(xì)胞缺氧，甚至死亡，而缺氧條件下的內(nèi)皮細(xì)胞可直接釋放IL-8[20]，也可以刺激中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-8，導(dǎo)致IL-8急劇升高[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-8的變化與腦缺血再灌注損傷存在一定的關(guān)系，腦缺血再灌注早期明顯升高[22-23]。Kostulas等[24]檢測腦缺血后外周中性粒細(xì)胞表達(dá)IL-8 mRNA的情況。結(jié)果顯示，缺血1～3 d表達(dá)IL-8的中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯增加，20～31 d 表達(dá)IL-8 mRNA的中性粒細(xì)胞數(shù)量低于急性期，IL-8在腦脊液中進(jìn)一步增加。曹秋云等[25]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-8既參與腦組織的正常代謝和生理功能，又參與腦缺血-再灌注損傷的病理生理過程。在腦灌注模型中，抗IL-8治療也顯示了明顯的神經(jīng)保護(hù)作用。而TNF-α、IL-1的促炎作用也是經(jīng)IL-8而發(fā)揮的。IL-8在腦缺血中的中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎性損傷中起樞紐作用，并可成為腦缺血抗炎治療的新靶分子[26]。

1.4 IL-10

IL-10又稱為細(xì)胞因子合成抑制因子，是抗炎癥細(xì)胞因子之一。有文獻(xiàn)報(bào)道，腦缺血發(fā)生后，血漿及腦組織IL-10的表達(dá)與濃度均出現(xiàn)變化[27]。在缺血性卒中患者發(fā)病24h內(nèi)檢測IL-10濃度較低，血漿IL-10低水平與病情惡化有關(guān)[28]。IL-10在急性卒中早期明顯降低，到第7天快速升高。有研究已證實(shí)，IL-10可拮抗TNF-α、IL-1β等介導(dǎo)的促炎反應(yīng)，并抑制細(xì)胞因子受體的表達(dá)及激活，具有腦缺血神經(jīng)保護(hù)作用[29]。劉楠等[30]研究指出，IL-10對(duì)腦缺血損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與IL-10的抗炎癥和抗凋亡作用有關(guān)。早期以促炎癥因子的合成為主，促炎作用較強(qiáng)；隨著炎癥的加重，抗炎作用增強(qiáng)。腦缺血后IL-10的升高在TNF-α和IL-1β的升高之后，且隨著IL-10的升高，TNF-α和IL-1β明顯降低。促炎和抗炎是一個(gè)相互作用的過程，抗炎和促炎作用趨于相對(duì)動(dòng)態(tài)平衡。國內(nèi)亦有文獻(xiàn)報(bào)道，促進(jìn)抗炎因子IL-10的表達(dá)，從而減輕急性腦缺血再灌注白細(xì)胞的浸潤，起保護(hù)神經(jīng)功能的作用[31]。

1.5 IL-16

IL-16于1982年被發(fā)現(xiàn)，最初被命名為淋巴細(xì)胞趨化因子(lymphocyte chemoattractant factor，LCF)[32]，直到1995年才被指定為白介素16。IL-16促成繼發(fā)性缺血性腦損傷可能的機(jī)制是：(1)促進(jìn)中性粒細(xì)胞在血管中的邊集；(2)通過激活炎癥細(xì)胞而產(chǎn)生毒性介質(zhì)；(3)破壞血腦屏障完整性，導(dǎo)致腦水腫的形成。結(jié)果表明，IL-16是缺血損傷中重要的炎癥細(xì)胞因子。由于白細(xì)胞在血管壁的激活、邊集和黏附，進(jìn)一步加重缺血后的低灌注，引起血管痙攣，使損傷加重[33]。因此IL-16與腦缺血的關(guān)系是明確的。

1.6 IL-18

IL-18是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子，具有多種生物學(xué)活性，在許多疾病過程中有多效的、復(fù)雜的、奇異的效應(yīng)[34-35]。IL-18是結(jié)構(gòu)上與IL-1β類似的促炎癥細(xì)胞因子，大鼠腦缺血后48 h 才檢測到IL-18 mRNA，在7～14 d 達(dá)到高峰。研究顯示，IL-18主要在小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上表達(dá)[36]。這提示IL-18可能在腦缺血的晚期炎癥反應(yīng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。并且，研究表明，2型糖尿病患者的高血糖水平可誘導(dǎo)IL-18高表達(dá)，促進(jìn)了缺血后的炎癥反應(yīng)，這可能是糖尿病加重腦缺血損傷的重要機(jī)制之一[37]。高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，促進(jìn)可溶性糖基化終產(chǎn)物和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的生成，可能誘導(dǎo)IL-18等炎性因子的表達(dá)，從而加重神經(jīng)元的損傷[38-39]。

2 TNF-α

TNF是Garwell等在1975年發(fā)現(xiàn)的一種能使腫瘤發(fā)生出血壞死的物質(zhì)，它包括TNF-α和TNF-β，在腦缺血早期，TNF-α的增加是腦梗塞形成的主要原因[40]。研究表明，TNF-α的釋放可能參與了血腦屏障保護(hù)機(jī)制，可能介導(dǎo)了星形膠質(zhì)細(xì)胞參與神經(jīng)元的保護(hù)及神經(jīng)功能的修復(fù)[41]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TNF-α在腦缺血后早期就可升高[42]。目前認(rèn)為不但神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞及星型膠質(zhì)細(xì)胞可表達(dá)TNF-α，外周的免疫細(xì)胞也有表達(dá)[43]。并且，有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，正常血糖組大鼠在大腦組織缺血2 h即有TNF-α的升高，再灌注3 h、6 h 后仍持續(xù)升高，在急性高血糖組和糖尿病組中TNF-α的表達(dá)水平較正常血糖組更高，這表明高血糖和糖尿病狀態(tài)有上調(diào)TNF-α的表達(dá)的作用[44]。Panes等[45]發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠在缺血再灌注損傷后，腦組織的血流狀態(tài)改變和白細(xì)胞黏附性增強(qiáng)，導(dǎo)致白細(xì)胞游出增加，使高血糖水平下更容易遭受腦缺血再灌注損傷。

3 核轉(zhuǎn)錄因子-κB

核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是1986年由Sen和Baltimore首先在B淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，也存在于其它細(xì)胞中，可誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子表達(dá)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞增殖和分化，在體液和細(xì)胞免疫中起重要作用。研究表明[46]多種炎癥遞質(zhì)基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子中包含κB位點(diǎn)，NF-κB活化后可誘導(dǎo)這些基因表達(dá)，進(jìn)而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，加重腦損傷。另缺血缺氧可激活I(lǐng)κB激酶，導(dǎo)致IκB被降解，NF-κB迅速轉(zhuǎn)移到核內(nèi)[47]，與DNA上相應(yīng)的κB位點(diǎn)特異結(jié)合，促進(jìn)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。高血糖可引起NF-κB的轉(zhuǎn)錄與激活[48]。有實(shí)驗(yàn)研究顯示，糖尿病再缺血灌注組大鼠腦組織NF-κB表達(dá)與正常血糖缺血再灌注組比較，陽性細(xì)胞率增高，提示糖尿病大鼠腦組織缺血再灌注后NF-κB表達(dá)增加和表達(dá)時(shí)間提前可能是糖尿病加重腦缺血再灌注損傷的機(jī)制之一[49]。

4 轉(zhuǎn)化生長因子-β1

轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor beta1，TGF-β1)是多功能細(xì)胞因子,它由二硫鍵連接兩個(gè)各含112個(gè)氨基酸亞單位組成的二聚體多肽,分子量25 KD,這種由二硫鍵組成的雙聚體是維持TGF-β1三維空間結(jié)構(gòu)及生物學(xué)活性的分子基礎(chǔ)[50]。其可通過抑制缺血早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，減輕腦水腫，減少梗死面積，促進(jìn)微血管增生，對(duì)腦組織損傷后的修復(fù)發(fā)揮重要作用[51]。有研究證實(shí)，在糖尿病動(dòng)物模型及糖尿病患者的血漿、腎組織及尿液中均可檢測到異常增高的TGF-β1表達(dá)。Singh等[52]臨床觀察到糖尿病腎病早期腎小球內(nèi)TGF-β1表達(dá)增高，且腎小球內(nèi)TGF-β1mRNA水平與糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbAic)相關(guān)。高糖除直接刺激TGF-β1表達(dá)外，還可刺激腎細(xì)胞TGF-β1受體的合成以增加TGF-β1的生物學(xué)效應(yīng)。正常腦組織對(duì)TGF-β1呈極低表達(dá)，局灶持續(xù)性腦缺血后2 d，TGF-β1mRNA表達(dá)明顯增加，一直持續(xù)到15 d以后。TGF-β1mRNA產(chǎn)生時(shí)程與缺血時(shí)巨噬細(xì)胞的聚集和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活相平衡，巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞是TGF-β1的主要來源[53]。在腦缺血再灌注的實(shí)驗(yàn)中，神經(jīng)細(xì)胞中TGF-β1的表達(dá)僅見于梗死灶周圍，而在缺血早期，梗死早中心的神經(jīng)元中沒有表達(dá)[54]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，外源性TGF-β1可減少腦缺血后腦梗死的體積和神經(jīng)細(xì)胞變性的損害。缺乏TGF-β1基因表達(dá)的新生小鼠會(huì)出現(xiàn)廣泛的神經(jīng)元變性[55]。因此，TGF-β在神經(jīng)元表達(dá)增加可被認(rèn)為是神經(jīng)元存活的標(biāo)志[56]。

炎癥機(jī)制在腦缺血再灌注損傷中的作用越來越受到重視，腦缺血損傷后多種多效性細(xì)胞因子參與其后的炎癥反應(yīng)，形成一個(gè)炎癥細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，其產(chǎn)生的時(shí)程和作用并不相同，各種細(xì)胞因子互相誘導(dǎo)產(chǎn)生、互相制約，共同參與腦缺血后炎癥反應(yīng)的病理生理過程。由此可見，腦缺血再灌注損傷時(shí)炎性機(jī)制涉及多因素、多環(huán)節(jié)之間的相互作用，互為因果，形成惡性循環(huán)。高血糖既是腦缺血的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，亦是導(dǎo)致缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的原因。高血糖誘導(dǎo)的炎癥相關(guān)因子在腦缺血再灌注損傷中發(fā)揮重要的作用，內(nèi)皮細(xì)胞受損直接導(dǎo)致了腦神經(jīng)元功能損害，干預(yù)此病理生理過程將有助于治療缺血性腦損害，其具體過程有待于進(jìn)一步研究。并且，目前在什么階段增強(qiáng)抗炎細(xì)胞因子表達(dá)，什么階段阻斷致炎細(xì)胞因子表達(dá)，增強(qiáng)、阻斷細(xì)胞因子在什么水平最合適，如何在基因水平開辟新的治療途徑，都有待進(jìn)一步研究。因此，需進(jìn)一步深入研究炎癥細(xì)胞因子在缺血性腦損傷中的作用機(jī)制，探求如何抑制致炎因子而增強(qiáng)抗炎因子的作用，為預(yù)防及治療缺血性卒中提供新的思路。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 李麟仙，張鴻飛，王子燦，等．獼猴急性腦缺血及重灌流的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華神經(jīng)精神科雜志，1990，23(1)：19-22

[2] Nilupul Perera M，Ma HK，Arakawa S，et al．Inflammation following stroke[J].J Clin Neurosci，2006，13(1)：1-8

[3] Bruno A．Management of hyperglycemia during acute stroke[J].Curr Cardiol Rep，2009，11(1):36-41

[4] Kagansky N，Levy S，Knobler H．The role of hyperglycemia in acute stroke[J].Arch Neurol，2001，58(8)：1209-1212

[5] Chen B，Liao WQ，Xu N，et al．Adiponectin protects against cerebral ischemia-reperfusion injury through anti-inflammatory action[J]．Brain Res，2009，1273(4)：129-137

[6] 韓彥明，張建生．大鼠腦損傷后高血糖對(duì)血漿白細(xì)胞介素-1、內(nèi)皮素及腦水腫的影響[J].創(chuàng)傷外科雜志，2004，6(6)：441-443

[7] 狄政莉，萬 琪，來華安，等．IL-1β和IL-6 在腦缺血再灌注微血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)中的作用[J].西安醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，22(5)：432-434

[8] Loddick SA，Rothwell NJ．Neuroprotective effects of human recombinant interleukin-1 receptor antagonist in focal cereralischemia in the rat[J].J Cereb Blood Flow Metab，1996，16(5):932-940

[9] 向 赟，劉曉文，劉新文，等．全腦缺血-再灌注后大腦皮質(zhì)及海馬白細(xì)胞介素-1β的變化[J].中國臨床康復(fù)，2002，6(1)：50-51

[10] Arumugam TV，Woodruff TM，Lathia JD，et a1．Neuroprotection in stroke by complement inhibition and immunoglobulin therapy[J]．Neuroscience，2009，158(3)：1074

[11] Aloisi F，Care A，Borsellino G，et al．Production of hemolymphopoietic cytolines(IL-6，IL-8，colony stimulating factors) by normal human astrocytes in responses to IL-1βand tumor necrosis factor-α[J].J Immunol，1992，149(11):2358-2366

[12] 高尤亮，施 紅．白細(xì)胞介素與糖尿病[J].甘肅中醫(yī)，2004，17(7)：4-6

[13] 董吉祥，石永兵，韓惠琴．Ⅱ型糖尿病患者血IL-6、TNF-α水平的變化[J].蘇州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1999，19(7)：774-775

[14] 李曼霞，董 志．腦缺血再灌注時(shí)血腦屏障損傷的炎性機(jī)制研究進(jìn)展[J].解放軍醫(yī)學(xué)學(xué)報(bào)，2007，23(1)：60-63

[15] Loddick SA，Turbull AV，Rethwell NJ，et al．Cerebral interleukin-6 is neuroprotective during permanent focal cerebral ischemia in the rat[J].J Cereb Blood Flow Metab，1998，18(20):176-179

[16] 肖 嵐，黎杏群．白介素-6與腦缺血損傷[J].國外醫(yī)學(xué)·神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊，2000，27(5)：258-261

[17] Benveniste EN．Inflammatory cytokines within the central nervous systemsources，function and mechanism of action[J].Am J Physiol，2005，263(1):1-8

[18] Kriz J，Lalancette-Hébert M．Infammation，plasticity and real-time imaging after cerebral ischemia[J]．Acta Neuropathol，2009，117(5)：497-509

[19] Sukhotnik I，Khateeb K，Mogilner JG，et al．Dietary glutamine supplementation prevents mucosal injury and modulates intestinal epithelial restitution following ischemia reperfusion injury in the rat[J].Dig Dis Sci，2007，52(6):1497-1504

[20] Takahanshin M，Masuyam QJ，Ikeda U，et al．Effects of endogenous endothdial interleukin-8 on neutrophil migration across an endothelial monolayer[J].Cardiovasc Res，1995，29(5):670-675

[21] 史麗云，董鳳琴．IL-6、IL-8在2型糖尿病患者中的表達(dá)及其免疫病理學(xué)意義[J].杭州醫(yī)學(xué)高等醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校學(xué)報(bào)，2003，24(2)：54-55

[22] 韓 英，劉 楠，陳榮華，等．IL-8在大鼠腦缺血再灌注損傷中變化的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國動(dòng)脈硬化雜志，2005，13(2)：155-157

[23] 吳建華，方云祥．法舒地爾對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷炎癥反應(yīng)的影響[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2008，13(4)：377-383

[24] Kostulas N，Pelidou SH，Kivisakk P，et al．Increased IL-1 beta，IL-8 and IL-17 mRNA expression in blood mononuclear cells observed in a prospective ischemic stroke study[J].Stroke，1999，30(10):2174-2179

[25] 曹秋云，江開達(dá)，潘旭東．大鼠腦缺血再灌注損傷IL-8變化的研究[J].放射免疫學(xué)雜志，2001，14(2)：123-125

[26] Matsumoto T，Yokoi K，Mukaida N，et al．Pivotal role of interleukin-8 in the acute respiratory distress syndrome and cerebral reperfusion injury[J].J Leukoc Biol，1997，62(5):581-583

[27] Nayak AR1，Kashyap RS，Purohit HJ，et al．Evaluation of the inflammatory response in sera from acute ischemic stroke patients by measurement of IL-2 and IL-10[J]．Inflamm Res，2009，58(10):687-691

[28] Vila N，Castillo J，Davalos A，et al．Levels of anti-inflammatory cytokines and neurological worsening in acute ischemic stroke[J].Stroke，2003，34(3):671-675

[29] Wang Q，Tang XN，Yenari MA，et al．The inflammatory response in stroke[J].J Neuroimmunol，2007，184(1-2):53-68

[30] 劉 楠，杜厚偉，陳榮華，等．白介素10對(duì)腦缺血大鼠神經(jīng)細(xì)胞調(diào)亡的作用研究[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2007，23(6)：498-500

[31] 張紅星，劉靈光，周 利，等．頭針對(duì)急性腦缺血再灌注大鼠炎癥反應(yīng)的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2007，5(6)：689-690

[32] Center DM，Cruikshank WW．Modulation of lymphocyte migration by human lymphokines．I．Identification and characterization of chemoattractant activity for lymphocytes from mitogen-stimulated mononuclear cells[J].Immunol，1982，128(6)：2563-2568

[33] Akopov SE，Simonian NA，Grigorian GS．Dynamic of polymorphonoclear leukocyte accumulation in acute cerebral infarction and their correlation with brain tissue damage[J].Stroke，1996，27(10):1739-1743

[34] Okamura H，Tsutsui H，Komatsu T，et al．Cloning of a new cytokine that induces IFN-gama production by T cells[J].Nature，1995，378(2):88-91

[35] Reddy P．Interleukin-18：recent advances[J].Curr Opin Hematol，2004，11(6):405 -410

[36] Jander S， Schroeter M，Stoll G．Interleukin-18 expression after focal ischemia of the ratbrain：association with the late-stage inflammatory response[J]．J Cereb Blood Flow Metab，2002，22(1)：62-70

[37] 冷耀明，毛衛(wèi)未，殷小平，等．糖尿病腦梗死患者血清IL-18、MMP-9水平與腦缺血損傷的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2010，17(4)：40-41

[38] Esposito K，Nappo F，Marfella R，et a1．Inflammation cytokine concentrations are acutely increased by hypeglycemia in human：role of oxidative stress[J].Circulation，2002，106(16):2067-2072

[39] Garg R，Chaudhuri A，Munschauer F，et al．Hyperglycemia，insulin，and acute ischemic stroke：a mechanistic justification for a trial of insulin infusion therapy[J].Stroke，2006，37(1):267-273

[40] 劉一鷗，金便芬，張林靜，等．腦梗死患者血漿脂聯(lián)素和腫瘤壞死因子-α與病情輕重的關(guān)系[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2007，10(20)：1681-1685

[41] Ricci G，Volpi L，Pasquali L，et al．Astrocyte-neuron interactions in neurological disorders[J].J Biol Phys，2009，35(4):317-336

[42] Murakami Y，Saito K，Hara A，et al．Increases in tumor necrosis factor-alpha following transient global cerebral ischemia do not contribute to neuron death in mouse hippocampus[J].J Neurochem，2005，93(6)：1616-1622

[43] Offner H，Subramanian S，Parker SM，et al．Experimental stroke induces massive，rapid activation of the peripheral immune system[J].J Cereb Blood Flow Metab，2006，26(5)：654-665

[44] 梁振江，陳旭紅，崔浩軍．糖尿病大鼠腦缺血再灌注后腫瘤壞死因子α表達(dá)和髓過氧化物酶活性的變化[J].中國臨床康復(fù)，2009，9(33)：67-69

[45] Panes J，Kurose I，Rodríguez-Vaca D，et al．Diabetes exacerbates inflammatory responses to ischemia-reperfusion[J].Circulation，1996，93(1):161-167

[46] Williams A，Scharf SM．Obstructive sleep apnea，cardiovascular disease，and inflammation—is NF-kappaB the key?[J]．Sleep Breath，2007，11(2):69-76

[47] 張怡村，徐善水．NF-κB在腦缺血缺氧再灌注損傷中的雙重作用[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2008，7(6)：638-641

[48] Yerneni KKV，Wei B，Khan BV，et al．Hyperglycemia-induced activation of nuclear transcription factor kappa B in vascular smooth muscle cells[J].Diabetes，1999，48(2):855-864

[49] 范瑞明，余昌胤，楊 麗，等．糖尿病大鼠缺血再灌注腦組織核轉(zhuǎn)錄因子-κB的表達(dá)及意義[J].貴州醫(yī)藥，2006，30(11)：974-976

[50] Risau W，Wolburg H．Development of the blood-brain barrier[J].Trends Neurosci，1990，13(5):174-178

[51] Wang J，Jiang C，Li X，et al．The protective mechanism of progesterone on blood-brain barrier in cerebral ischemia in rats[J].Brain Res Bull，2009，79(6):426-430

[52] Singh R，Song RH，Alavi N，et al．High glucose decreases matrix metalloproteinase-2 activity in rat mesangial cells via transforming growth factor-beta1[J].Exp Nephrol，2001，9(4):249-257

[53] Wang X，Yue TL，White RF，et al．Transforming growth factor-beta 1 exhibits delayed gene expression following focal cerebral ischemia[J].Brain Res Bull，1995，36(6):607-609

[54] 劉士民，郭玉璞．大鼠局灶腦缺血/再灌注模型TGFβ的表達(dá)[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2000，20(1)：70-73

[55] Brionne TC，Tesseur I，Masliah E，et al．Loss of TGF-beta 1 leads to increased neuronal cell death and microgliosis in mouse brain[J].Neuron，2003，40(6):1133-1145

[56] Tuttolomondo A，Di Raimondo D，di Sciacca R，et al．Inflammatory cytokines in acute ischemic stroke[J].Curr Pharm Des，2008，14(33)：3574-3589