張 雷 綜述，梁 平審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)外科400014）

腦創(chuàng)傷后機(jī)體處于高代謝、高分解狀態(tài)，此時(shí)充足的營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)于改善患者的臨床預(yù)后至關(guān)重要。然而腦創(chuàng)傷后營(yíng)養(yǎng)支持的時(shí)間、途徑、配方等選擇不恰當(dāng)，則可能引起營(yíng)養(yǎng)支持相關(guān)的并發(fā)癥或加重繼發(fā)性腦損傷。本文將就腦創(chuàng)傷與機(jī)體代謝的相互影響及其營(yíng)養(yǎng)支持治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腦創(chuàng)傷與機(jī)體代謝的相互影響

1.1 糖代謝 大腦是一個(gè)高耗能的器官，腦質(zhì)量?jī)H占體質(zhì)量的2%～3%，卻消耗了機(jī)體總能量的20%，其中85%～95%由葡萄糖氧化得來(lái)，因此腦創(chuàng)傷后維持穩(wěn)定的血糖對(duì)于減輕繼發(fā)性腦損傷有重要意義。急性期高血糖和慢性期低血糖是腦創(chuàng)傷的重要特點(diǎn)，其均與病死率增加相關(guān)［1］。嚴(yán)重腦創(chuàng)傷患者入院后前10 d 內(nèi)高血糖（血糖大于或等于11.1 mmol／L）和低血糖（血糖小于或等于4.4 mmol／L）的發(fā)生率分別為65%和48%［2］。嚴(yán)重高血糖可加重腦創(chuàng)傷后急性期的無(wú)氧代謝及糖酵解，導(dǎo)致乳酸酸中毒，通過(guò)削弱血腦屏障、腦水腫、氧化應(yīng)激等機(jī)制造成繼發(fā)性腦損傷；而低血糖可導(dǎo)致腦組織能量代謝障礙、腦皮質(zhì)擴(kuò)散性除極化（大腦皮層神經(jīng)元擴(kuò)散性去極化可導(dǎo)致皮層電活動(dòng)抑制，引起腦組織功能障礙），進(jìn)一步導(dǎo)致腦組織結(jié)構(gòu)和功能的損害。近期Xing 等［3］研究發(fā)現(xiàn)腦創(chuàng)傷后不同腦區(qū)域的丙酮酸脫氫酶磷酸酶mRNA的表達(dá)存在顯著差異，故推測(cè)腦創(chuàng)傷的機(jī)械外力導(dǎo)致的組織破壞、細(xì)胞內(nèi)外離子失衡、三磷酸腺苷缺乏等，可能通過(guò)調(diào)節(jié)丙酮酸脫氫酶磷酸酶的m RNA的表達(dá)造成腦組織糖代謝障礙。葡萄糖是腦組織的最主要能源物質(zhì)，多數(shù)研究者認(rèn)為急性腦創(chuàng)傷后維持中度高血糖是必要的，這可以滿足機(jī)體增加的能量需求［1］，但對(duì)于腦創(chuàng)傷后的最佳血糖范圍尚未達(dá)成共識(shí)。Liu-DeRyke 等［1］研究表明血糖小于60 mg／d L 或大于或等于160 mg／d L均與腦創(chuàng)傷病死率增加有關(guān)，但該研究沒(méi)有排除患者創(chuàng)傷嚴(yán)重程度對(duì)預(yù)后的影響。Holbein 等［4］研究表明腦創(chuàng)傷后維持動(dòng)脈血糖于6～8 mmol／L 之間有利于腦組織對(duì)葡萄糖的攝取，且不增加無(wú)氧酵解。強(qiáng)化胰島素治療會(huì)顯著增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，故腦創(chuàng)傷后推薦采用常規(guī)胰島素治療即可［5-6］。

1.2 蛋白質(zhì)代謝 嚴(yán)重腦創(chuàng)傷后機(jī)體的內(nèi)分泌紊亂、應(yīng)激反應(yīng)、胃腸道功能障及并發(fā)感染等因素可導(dǎo)致機(jī)體呈負(fù)氮平衡。蛋白質(zhì)分解增加和攝入不足可進(jìn)一步引起免疫功能紊亂、感染率增加、生存率下降，故提供足夠的氮源維持氮平衡對(duì)于改善預(yù)后有重要意義，但腦創(chuàng)傷患者的氮平衡的個(gè)體差異較大，24 h 尿氮分泌量為（18±12）g／d、分解代謝指數(shù)為7.4±13.5，最近研究建議對(duì)于創(chuàng)傷患者2 g ·kg-1 ·d-1 以上的蛋白攝入量能更有效地維持氮平衡［7］。蛋白質(zhì)作為機(jī)體的結(jié)構(gòu)和功能物質(zhì)，其對(duì)物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)作用遠(yuǎn)大于其在氧化供能方面的意義。Lakshmanan 等［8］對(duì)創(chuàng)傷腦組織的微量滲析液進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析研究發(fā)現(xiàn)，有腦組織代謝障礙的患者除乳酸與丙酮酸比值和谷氨酸水平顯著高于、葡萄糖水平顯著低于無(wú)代謝障礙的患者外，其微量滲析液中還包含13 種特有的蛋白質(zhì)成分，包括細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白、血液的分解蛋白和少量線粒體的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)除參與調(diào)節(jié)局部各大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝外，還參與損傷組織的修復(fù)、氧化應(yīng)激等過(guò)程。張夔鳴等［9］對(duì)亞低溫治療腦創(chuàng)傷的實(shí)驗(yàn)研究在海馬組織中發(fā)現(xiàn)13 種差異表達(dá)的蛋白質(zhì)，包括各種酶類(lèi)、細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白及信號(hào)分子等。目前關(guān)于這些差異表達(dá)的蛋白的臨床意義尚有待進(jìn)一步研究。

1.3 脂代謝 近期有研究發(fā)現(xiàn)輕、中、重型顱腦創(chuàng)傷患者的血漿總膽固醇、低密度脂蛋白C及載脂蛋白B的水平呈逐漸降低的趨勢(shì)，提示脂代謝可能與腦創(chuàng)傷患者的傷情及預(yù)后相關(guān)［10］。相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明他汀類(lèi)調(diào)血脂藥物可能通過(guò)激活蛋白激酶B、Forkhead轉(zhuǎn)錄因子1和NF-κB信號(hào)途徑抑制caspase-3 的活化和細(xì)胞凋亡，從而起到誘導(dǎo)血管、神經(jīng)元和突觸生成，達(dá)到促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的作用［11］，其中的相關(guān)機(jī)制值得進(jìn)一步深入研究。類(lèi)脂是神經(jīng)系統(tǒng)的主要成分之一，腦創(chuàng)傷致神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)破壞，膽固醇及磷脂釋放入組織間隙，導(dǎo)致腦脊液中的甘油及膽固醇水平升高。近期Cartagena 等［12］發(fā)現(xiàn)腦創(chuàng)傷后腦組織中升高的膽固醇24S 羥化酶可促進(jìn)24S-羥固醇的合成，從而強(qiáng)烈抑制腦組織中的HMG-Co A合成酶、鯊烯合酶的表達(dá)來(lái)減少膽固醇的合成，從而維持膽固醇水平的穩(wěn)定。腦創(chuàng)傷后脂肪酸的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不完全明確，但補(bǔ)充omega-3 脂肪酸可減少促炎細(xì)胞因子的釋放、降低環(huán)氧合酶的活性，特別是二十二碳六烯酸能促進(jìn)神經(jīng)元存活、神經(jīng)元再生、調(diào)節(jié)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)［13］。

1.4 微量營(yíng)養(yǎng)素 腦創(chuàng)傷后由于營(yíng)養(yǎng)供給障礙和高分解代謝，機(jī)體對(duì)大部分微量營(yíng)養(yǎng)素的需求量也有所增加。相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究表明，大多數(shù)微量營(yíng)養(yǎng)素都有不同程度的神經(jīng)保護(hù)作用，如：低劑量維生素D聯(lián)合孕酮可能通過(guò)促進(jìn)腦組織中膠質(zhì)細(xì)胞增加膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）的表達(dá)而改善腦創(chuàng)傷后的記憶障礙［14］；葉酸可作為同型半胱氨酸甲基化的輔助因子可能通過(guò)減少同型半胱氨酸累積導(dǎo)致的DNA鏈破壞、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等機(jī)制減輕腦損傷，促進(jìn)腦創(chuàng)傷后的早期認(rèn)知功能的恢復(fù)［15］；煙酰胺可維持MEK-ERK-p90RSK級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活狀態(tài)而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免于缺血性損傷［16］；核黃素可能通過(guò)清除氧自由基來(lái)減輕腦水腫、減少損傷腦組織體積和膠質(zhì)細(xì)胞GFAP 的表達(dá)，進(jìn)一步改善認(rèn)知功能和預(yù)后［17］。鋅在腦創(chuàng)傷中的作用有其特殊性，一方面，腦創(chuàng)傷后補(bǔ)充鋅可增加內(nèi)臟蛋白的合成，降低腎上腺質(zhì)量而減輕應(yīng)激反應(yīng)；另一方面，自由鋅的過(guò)度累積可調(diào)節(jié)突觸后膜谷氨酸受體活性（如：AMPA受體、NMDA受體、電壓門(mén)控鈣通道等），導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，引起突觸后細(xì)胞死亡，即興奮毒性神經(jīng)元損傷，故推薦每日鋅攝入量不超過(guò)40 mg／kg［18］。

2 營(yíng)養(yǎng)支持

營(yíng)養(yǎng)支持可分為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和腸外營(yíng)養(yǎng)兩種方式。目前認(rèn)為不能經(jīng)口正常攝食的神經(jīng)外科危重昏迷患者，一旦胃腸道功能允許，應(yīng)該優(yōu)先考慮腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療；當(dāng)有腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)相關(guān)禁忌證時(shí)（如：應(yīng)激性潰瘍、合并消化道損傷等），可以考慮腸外營(yíng)養(yǎng)，或聯(lián)合應(yīng)用腸內(nèi)、腸外營(yíng)養(yǎng)。近年還提出了序貫營(yíng)養(yǎng)支持治療，即在初期采用腸外營(yíng)養(yǎng)，再逐漸給予適量低聚配方腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，腸內(nèi)補(bǔ)充熱量不足或出現(xiàn)腸麻痹、腸梗阻時(shí)應(yīng)配合使用腸外營(yíng)養(yǎng)，逐步過(guò)渡到含多種膳食纖維的整蛋白型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。

2.1 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)

2.1.1 營(yíng)養(yǎng)支持的時(shí)間2007年出版的成人嚴(yán)重腦創(chuàng)傷的指南建議在傷后72 h 內(nèi)開(kāi)始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，在傷后7d 內(nèi)達(dá)到所需全部能量。近期Marcus 等［19］建議腦創(chuàng)傷患者應(yīng)在傷后24 h內(nèi)開(kāi)始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，并盡可能在第1 天內(nèi)就給予所需全部熱量。Dhandapani 等［20］研究表明：腦創(chuàng)傷后3d 內(nèi)達(dá)到完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的患者，3 個(gè)月時(shí)預(yù)后良好的比例為80%，而超過(guò)3 d 才達(dá)到完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的患者預(yù)后良好的比例僅為43%。故腦創(chuàng)傷患者應(yīng)在病情允許的情況下盡可能早的開(kāi)始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，并盡快達(dá)到完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。

2.1.2 營(yíng)養(yǎng)配方 國(guó)外的相關(guān)腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)關(guān)于重癥神經(jīng)病患者的營(yíng)養(yǎng)支持共識(shí)推薦使用整蛋白標(biāo)準(zhǔn)配方腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，熱量主要由葡萄糖供應(yīng)，但應(yīng)小于5 g ·kg-1 ·d-1；脂肪攝入量為0.7～1.5 g ·kg-1 ·d-1；急性期蛋白質(zhì)攝入量為1.3～1.5 g ·kg-1 ·d-1，第2 周降低為1.3g ·kg-1 ·d-1，或蛋白質(zhì)供能占總能量的20%［21］，但最近研究建議≥2 g ·kg-1 ·d-1蛋白質(zhì)攝入量能更有效地維持氮平衡［7］。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑可分為低聚配方和多聚配方。低聚配方更容易吸收，但滲透壓高，容易引起腹瀉；而多聚配方滲透壓較低，但消化吸收較慢、消化道刺激較大。對(duì)于腦創(chuàng)傷患者建議初期可選擇短肽配方，然后盡快過(guò)渡到整蛋白配方。另外，大量研究表明使用添加益生菌的生態(tài)營(yíng)養(yǎng)配方可調(diào)節(jié)的腦創(chuàng)傷造成免疫失衡，增強(qiáng)細(xì)胞免疫，防止繼發(fā)感染。除補(bǔ)充宏量營(yíng)養(yǎng)素外，還需積極補(bǔ)充各種微量營(yíng)養(yǎng)素及ω-3 脂肪酸等物質(zhì)。

2.1.3 喂養(yǎng)方式 對(duì)于能經(jīng)口進(jìn)食的患者可直接經(jīng)口喂養(yǎng)，但很多腦創(chuàng)傷患者常處于昏迷狀態(tài)或有吞咽困難，故目前廣泛采用經(jīng)鼻飼管管飼的方法進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，管端可置于胃、十二指腸、空腸等處，主要用于短期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持的患者（＜4 周）。經(jīng)鼻胃管管飼有簡(jiǎn)便易行、符合生理狀態(tài)、不需常規(guī)X線片確認(rèn)等優(yōu)點(diǎn)，但返流和誤吸的危險(xiǎn)較高。鼻十二指腸管或鼻空腸管主要適用于合并有胃或十二指腸損傷或胃腸動(dòng)力障礙的患者，此法可減少返流或誤吸。對(duì)于長(zhǎng)期昏迷的患者（＞4～6周），可采用經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造口術(shù)置管喂養(yǎng)，其并發(fā)癥包括：造瘺口出血感染、氣腹、胃結(jié)腸瘺、腹膜炎、固定器植入綜合征等，國(guó)外報(bào)道其總體并發(fā)癥發(fā)生率為9.4%［22］。輸注方式上可根據(jù)患者具體情況選擇間歇喂養(yǎng)或24 h 持續(xù)泵入喂養(yǎng)。

2.1.4 能量估計(jì) 腦創(chuàng)傷后機(jī)體的能量消耗顯著增加，累積的負(fù)性能量平衡與感染和上消化道出血顯著相關(guān)，早期提供足夠的能量可改善患者的預(yù)后［23］，因而對(duì)腦創(chuàng)傷患者所需的能量進(jìn)行準(zhǔn)確的估計(jì)至關(guān)重要。腦創(chuàng)傷后機(jī)體的能量需求量除受年齡、體質(zhì)量、身高、心率等基本參數(shù)影響外，還受鎮(zhèn)靜劑、肌松劑、亞低溫治療、每分鐘通氣容積及GCS評(píng)分等因素的影響，因而個(gè)體差異較大，難以準(zhǔn)確估計(jì)。目前臨床上用于估計(jì)腦創(chuàng)傷患者能量需求的方法可分為間接測(cè)熱法和公式法，但也有部分研究者采用25～30 kcal ·kg-1 ·d-1簡(jiǎn)單快速估計(jì)。其中間接測(cè)熱法被公認(rèn)為能量估計(jì)的金標(biāo)準(zhǔn)，但測(cè)量條件及技術(shù)要求較高，臨床實(shí)施較困難；故常采用公式計(jì)算基礎(chǔ)能量需求量，然后乘以相應(yīng)的系數(shù)的方法對(duì)腦創(chuàng)傷患者的能量需求進(jìn)行估計(jì)，臨床上所用的公式眾多中最常用Harris-Benedict 公式計(jì)算得出基礎(chǔ)能量消耗，再乘以140%則可滿足大部分腦創(chuàng)傷患者的能量需求，或者用計(jì)算的基礎(chǔ)能量消耗量乘以相應(yīng)的活動(dòng)系數(shù)（如安靜1.1、煩躁1.3）得出實(shí)際能量需求。

2.1.5 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)常見(jiàn)并發(fā)癥及防治 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的主要并發(fā)癥包括喂養(yǎng)不耐受、吸入性肺炎、腹瀉、上消化道出血、腹瀉等。其中喂養(yǎng)不耐受的發(fā)病率最高（50%～75%），表現(xiàn)為胃殘留、嘔吐、腹脹等。處理上除減少輸入量及減慢輸注速度外，Pinto和Dickerson 等［24-25］報(bào)道腦創(chuàng)傷高水平胃殘留時(shí)單用胃復(fù)安并不能很好緩解喂養(yǎng)不耐受癥狀，經(jīng)胃管聯(lián)合注入紅霉素可改善腦創(chuàng)傷患者的喂養(yǎng)不耐受，并推薦其為治療腦創(chuàng)傷患者喂養(yǎng)不耐受的一線治療方案。意識(shí)水平低、氣管切開(kāi)插管、管飼等是腦創(chuàng)傷病人發(fā)生肺炎的高危因素，其發(fā)病率約為27%［26］，可采取經(jīng)幽門(mén)喂養(yǎng)、30 °～45 °半臥位等方式盡可能減少誤吸的發(fā)生。出現(xiàn)腹瀉、便秘及上消化道出血等并發(fā)癥時(shí)，應(yīng)該積極調(diào)整食物配方及加用質(zhì)子泵抑制劑等對(duì)癥治療。

2.2 腸外營(yíng)養(yǎng) 相對(duì)于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)而言，腸外營(yíng)養(yǎng)對(duì)腦創(chuàng)傷患者自身耐受性的要求更低，適用范圍更廣，故腸外營(yíng)養(yǎng)主要作為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的補(bǔ)充，用于不能進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療或者僅依靠腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不能滿足機(jī)體需要的個(gè)體。腸外營(yíng)養(yǎng)的三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的配比與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)大致相似，根據(jù)患者對(duì)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的接受情況，同比例調(diào)整腸外營(yíng)養(yǎng)各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的量。在糖類(lèi)方面，筆者認(rèn)為維持腦創(chuàng)傷患者以維持輕度高血糖為宜，嚴(yán)格避免血糖低于60 mg／d L 或高于200 mg／d L。這可通過(guò)調(diào)節(jié)輸注速度或適量的胰島素來(lái)實(shí)現(xiàn)，應(yīng)避免強(qiáng)化胰島素治療（血糖范圍為80～110 mg／d L）所導(dǎo)致的低血糖。脂肪乳作為靜脈營(yíng)養(yǎng)支持的高能物質(zhì)，腦創(chuàng)傷患者應(yīng)選擇50%中鏈＋50%長(zhǎng)鏈脂肪乳進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持治療，但注意觀察輸注脂肪乳可能導(dǎo)致的顱內(nèi)壓升高及嗜血綜合征等不良反應(yīng)。對(duì)腦創(chuàng)傷患者在氨基酸供給上應(yīng)該更加積極，在急性期其提供的能量應(yīng)大于或等于20%總能量或大于或等于2 g ·kg-1 ·d-1。與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)相似，補(bǔ)充三大營(yíng)養(yǎng)素的同時(shí)還需積極補(bǔ)充各種微量元素、維生素及ω-3脂肪酸等。

腦創(chuàng)傷后的代謝改變及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與患者預(yù)后密切相關(guān)，對(duì)相關(guān)機(jī)制的研究可為臨床進(jìn)行合理、安全、有效的營(yíng)養(yǎng)支持提供理論依據(jù)。對(duì)糖尿病或兒童腦創(chuàng)傷患者等特殊人群的營(yíng)養(yǎng)支持是將來(lái)研究的方向之一。

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