趙黎君 綜述，黃頌敏 審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院腎內(nèi)科，成都 610041)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)作為糖尿病微血管病變的常見慢性并發(fā)癥，是導(dǎo)致終末腎衰竭(end-stage renal disease,ESRD)主要的疾病之一，已成為歐美國家慢性腎衰病因譜中的首位病因[1]。DN以進(jìn)行性的蛋白尿、系統(tǒng)性血壓升高、腎功能漸進(jìn)性下降為主要臨床特點。腎功能不全時中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、水及電解質(zhì)的代謝紊亂等病變均與營養(yǎng)不良有關(guān)。因此，改善該類患者營養(yǎng)狀況，預(yù)防感染，對減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量，延長生存時間有重要意義。本文對低蛋白飲食治療1型和2型糖尿病腎病療效和新進(jìn)展做簡要綜述。

1 低蛋白飲食治療理論依據(jù)

低蛋白飲食治療已有100多年歷史。低蛋白飲食(low-protein diet,LPD)不僅可減少慢性腎衰竭患者的尿蛋白排泄，而且能緩解腎臟疾病患者諸多尿毒癥癥狀及糖類、脂類代謝紊亂。DN最常見的病理生理變化包括蛋白質(zhì)代謝異常和激素水平的異常。前者主要表現(xiàn)為代謝產(chǎn)物蓄積、血清清蛋白下降、血漿和組織必需氨基酸水平下降及某些非必需氨基酸水平增高等[2]。低蛋白質(zhì)飲食通過限制蛋白質(zhì)攝入，減少代謝性廢物在體內(nèi)的蓄積，防止有機(jī)酸類、氫離子、磷酸鹽等積聚引起的代謝性酸中毒，改善氮質(zhì)血癥，緩解酸中毒所帶來的臨床癥狀[3]；低蛋白飲食降低糖化血紅蛋白，增加糖尿病患者對胰島素的敏感性，有益于DN的血糖管理[4],加強(qiáng)糖代謝管理可避免腎小球內(nèi)高濾過[5]；低蛋白飲食同時限制飲食中磷的攝入，可以有效降低尿磷的排泄同時降低血清磷水平，有利于改善DN患者的磷代謝紊亂[6]；尿素在體內(nèi)的儲積在氧化應(yīng)激和胰島素抵抗中直接發(fā)揮作用，而這兩者都被證明是慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)患者心血管并發(fā)癥的主要機(jī)制之一，低蛋白飲食通過降低血清尿素水平，防止DN患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生[7]；限制蛋白質(zhì)攝入可以阻斷蛋白尿形成的核心環(huán)節(jié)，減輕腎小球的“三高”( 高內(nèi)壓、高灌注、高濾過)現(xiàn)象，減輕腎臟負(fù)擔(dān)，減少尿蛋白排泄量，對于心血管事件、CKD進(jìn)展為慢性腎功衰均極為重要。

2 低蛋白飲食治療的現(xiàn)狀

2012年美國全國腎臟病基金會(National Kidney Foundation,NKF)在其K/DOQI-CKD指南中建議，對于腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)小于30 mL/min 1.73 m2的DN患者，飲食蛋白的攝入量應(yīng)該限制在0.8 g·kg-1·d-1;對于有CKD進(jìn)展的成年患者，應(yīng)避免高蛋白攝入(即1.3 g·kg-1·d-1)。低蛋白飲食治療對DN的臨床療效是否與糖尿病類型有關(guān)，NKF協(xié)會未予進(jìn)一步劃分和提示。

2013年Trimeche等[8]的一項臨床研究納入57例1型糖尿病腎病的患者進(jìn)行低蛋白飲食干預(yù)，在研究開始的第0、90、180天分別監(jiān)測了低蛋白飲食組患者的GFR、尿蛋白排泄率以及營養(yǎng)風(fēng)險指數(shù)(nutritional risk index，NRI)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著時間的延長，低蛋白飲食組患者GFR逐漸升高，與之平行的是，尿蛋白排泄率明顯下降，但是NRI卻無明顯改變。紐約大學(xué)系統(tǒng)評價中心對低蛋白飲食治療胰島素依賴的1型糖尿病患者療效進(jìn)行系統(tǒng)評價分析，證明有15項研究結(jié)果支持限制低蛋白攝入可以降低DN患者的夜間微量蛋白尿，延緩CKD的進(jìn)展。低蛋白飲食能延緩1型糖尿病腎病進(jìn)入終末期腎衰竭，也能降低全因病死率。而對2型糖尿病腎病的療效仍存在爭議。

有臨床研究報道低蛋白飲食雖能降低糖尿病腎病患者糖化血紅蛋白[9]，但不能明顯降低無蛋白尿或微量蛋白尿的2型糖尿病腎病患者的尿蛋白排泄率及GFR值。2007年Robertson等[10]的臨床薈萃分析中，僅有1例臨床研究提示低蛋白飲食治療有益于2型糖尿病腎病患者。2012年Qiu等[11]對復(fù)方α-酮酸片劑結(jié)合低蛋白飲食延緩2型CKD Ⅳ期的DN進(jìn)展進(jìn)行了臨床療效的安全性評價。結(jié)果提示，與正常蛋白飲食組相比，低蛋白飲食組24 h尿蛋白下降率明顯，且隨試驗時間的延長這一效果越明顯；低蛋白飲食組患者營養(yǎng)耐受狀態(tài)、GFR下降率及患者依從性與正常蛋白飲食組無明顯差異。2008年Yu等[12]的Meta分析中，8項臨床研究中僅有兩項研究提示低蛋白飲食有利于降低DN患者的蛋白尿，但不能明顯延緩2型糖尿病腎病患者的GFR下降。該研究結(jié)果與Koya等[13]研究結(jié)果吻合，即低蛋白飲食組年平均GFR下降并不明顯優(yōu)于正常蛋白飲食組，不僅如此，Koya的研究結(jié)果還提示，與正常蛋白飲食組比較(1.2 g·kg-1·d-1)，低蛋白飲食組(0.8 g·kg-1·d-1)年平均肌酐清除率、血清肌酐雙倍倍增時間也無明顯差異。

綜上，低蛋白飲食治療對延緩1型糖尿病腎病的惡化進(jìn)展有益，對減輕2型糖尿病腎病尿蛋白排泄有顯著效果，但并不能顯著減慢GFR下降的速度。這是因為2型糖尿病腎病多為中老年患者，被明確診斷為糖尿病至出現(xiàn)糖尿病腎臟病變之間的潛伏期較1型糖尿病短，甚至有部分患者在明確診斷為糖尿病時已合并腎臟、視網(wǎng)膜損害；2型糖尿病腎病的病情進(jìn)展常與高血糖、高血壓的控制良好與否密切相關(guān)。近年有研究發(fā)現(xiàn)低蛋白飲食治療能改善患者情緒低落等癥狀[14-15]；還能減少降壓藥物及促紅細(xì)胞生成素的使用，延緩腎臟疾病的進(jìn)展，提高患者生存質(zhì)量[16]。

3 低蛋白飲食治療常見不良反應(yīng)

“蛋白質(zhì)-能力營養(yǎng)不良” 綜合征成為CKD患者病死率相關(guān)因素之一[17]，一直是低蛋白飲食治療飽受爭議的不良反應(yīng)，需早期監(jiān)測與積極有力的治療。Aparicio等[18]利用極低蛋白飲食(0.39 g·kg-1·d-1)配合必需氨基酸和酮酸制劑治療慢性腎衰竭患者，依從性良好的患者尿蛋白排泄率降低，血清清蛋白濃度反而升高。Qiu等[11]報道的臨床研究中也無營養(yǎng)不良的發(fā)生[11]。紐約大學(xué)報道的一篇系統(tǒng)評價提出低蛋白飲食不會引起血清清蛋白降低，反而有益于降低DN患者血清膽固醇水平，患者營養(yǎng)指標(biāo)包括體質(zhì)量、前臂周長、肱三頭肌皮褶厚度等，在低蛋白飲食組并無明顯下降。導(dǎo)致DN患者發(fā)生營養(yǎng)不良的常見原因包括：糖尿病患者胃腸植物神經(jīng)功能紊亂引起的厭食癥狀致蛋白質(zhì)攝入過少；代謝性酸中毒可促使蛋白質(zhì)分解增加；DN患者的大量蛋白尿?qū)е碌鞍踪|(zhì)丟失過多；尿毒癥患者持續(xù)性微炎癥狀態(tài)增強(qiáng)肌肉蛋白的代謝，導(dǎo)致營養(yǎng)不良及低血清清蛋白血癥，但營養(yǎng)不良又可加重炎癥的進(jìn)展[19]。

在臨床實際應(yīng)用中，患者攝入足夠熱量的前提下，可適量補(bǔ)充(0.1～0.2) g·kg-1·d-1的必需氨基酸或(和)酮酸以防止?fàn)I養(yǎng)不良的發(fā)生。利用極低蛋白飲食補(bǔ)充酮酸(supplemented very-low protein diet，SVLPD)聯(lián)合血管緊張素酶抑制劑(ACEI)降尿蛋白效果優(yōu)于傳統(tǒng)低蛋白飲食，而且SVLPD治療的安全性已得到充分證實[7]。目前，也有學(xué)者提出低蛋白飲食聯(lián)合口服活性炭治療終末期腎衰竭患者[20]。總之，正確指導(dǎo)DN患者實施低蛋白飲食并且規(guī)律監(jiān)測患者應(yīng)用狀況，同時適當(dāng)補(bǔ)充酮酸，營養(yǎng)不良的發(fā)生率會降低[21]。

4 展 望

低蛋白飲食的替代治療成為近年來關(guān)注的重點，即不改變總蛋白量攝入的前提下，將雞、魚肉等白色肉類替代飲食中的紅色肉類(牛肉等)。

低蛋白飲食的替代治療可以降低1型糖尿病患者腎小球高濾過狀態(tài),長時間隨訪證明低蛋白飲食替代治療可降低2型糖尿病腎病患者尿蛋白排泄率，明顯改善胰島素抵抗[22]。針對2型糖尿病腎病患者，有研究結(jié)果提示在總蛋白攝入量相同的情況下[23-24]，替代治療(雞肉蛋白飲食組)較低蛋白飲食組、正常蛋白飲食組的血清總膽固醇、尿蛋白排泄率均下降明顯?？赡苁怯捎陔u肉含高比例多不飽和脂肪酸(PUFAs)及低比例飽和脂肪酸，PUFAs不僅對內(nèi)皮損傷有保護(hù)作用，還可改善2型糖尿病患者胰島素抵抗，從而降低患者尿蛋白排泄率；此外，飽和脂肪酸會引起脂毒性，而PUFAs對預(yù)防心血管疾病有良好作用，同時PUFAs可使膽固醇酯化，降低血清膽固醇和三酰甘油水平，當(dāng)血清PUFAs不足時，可能誘發(fā)心血管疾病，影響患者長期生存率[25]；最后，改變蛋白質(zhì)的種類有助于提高患者依從性，如替換紅色肉類食物為雞肉、魚肉甚至植物蛋白，這類食物不僅能減緩GFR下降速度，且有益于減少DN患者心血管危險事件的發(fā)生率。Esposito等[26]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，增加魚類等白色肉類、蔬菜、水果的攝入取代紅色肉類的攝入，能延緩2型糖尿病患者腎臟疾病的進(jìn)展。由于缺少白色肉類替代紅色肉類治療DN的長期大樣本試驗，因此這類干預(yù)措施治療DN的并發(fā)癥尚未明確。

綜上所述，低蛋白飲食治療對延緩1型糖尿病腎病患者進(jìn)展為終末腎衰竭的作用顯著，而2型糖尿病腎病患者效果有限，可能是由于2型糖尿病腎病病情進(jìn)展與高血壓、高血糖的控制良好與否密切相關(guān)；有學(xué)者系統(tǒng)評價分析證明低蛋白飲食能降低CKD患者32%的透析事件、死亡事件或腎移植事件的發(fā)生率。使用雞肉、魚肉等白色肉類替代飲食中紅色肉類的替代治療不僅可能達(dá)到低蛋白飲食治療相似的效果，也能改善患者對低蛋白飲食治療的依從性。

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