賈天野，湯一葦，孫強正，曲芬

碳青霉烯類抗生素耐藥菌的治療選擇

賈天野，湯一葦，孫強正，曲芬

多重耐藥菌在全球范圍內(nèi)的快速增長和流行日益嚴(yán)重，給臨床治療帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，直接影響患者預(yù)后，造成嚴(yán)重的社會和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。最嚴(yán)重的泛耐藥菌銅綠假單胞菌、產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌使抗生素的治療選擇瀕臨絕望的境地。為應(yīng)對多重耐藥菌，在加強耐藥監(jiān)測指導(dǎo)臨床治療的同時，也在不斷探討新的治療措施。本文對目前國內(nèi)外碳青霉烯類抗生素耐藥菌的流行狀況和治療新進展進行闡述。

銅綠假單胞菌；碳青霉烯類；藥物耐受性；治療學(xué)

碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣、抗菌活性最強的非典型β-內(nèi)酰胺抗生素，因具有良好的細(xì)胞通透性、對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性及低毒性等特點，成為治療產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamase,ESBL）和頭孢菌素酶的多重耐藥菌（multiple drug-resistant,MDR）的有效藥物。但隨著其廣泛應(yīng)用導(dǎo)致產(chǎn)碳青霉烯酶的MDR和泛耐藥菌（extensive drug-resistance,XDR）在全球醫(yī)療機構(gòu)中快速增長和流行，包括產(chǎn)碳青霉烯酶的銅綠假單胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa, CRPA）、產(chǎn)碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pnermoniae,CRKP）和產(chǎn)碳青霉烯酶的鮑曼不動桿菌（carbapenem-resistant Acinetobacterbaumannii,CRAB），已成為全球攻克的焦點[1]。有專家將這些MDR比喻成“Bad bugs，no drugs”，敦促科學(xué)家研究新的抗生素，臨床感染專家探索更有效和更規(guī)范的治療方案。

1 產(chǎn)碳青霉烯酶菌的流行趨勢

產(chǎn)碳青霉烯酶的革蘭陰性桿菌在全球范圍內(nèi)的快速增長，直接影響危重癥患者的預(yù)后，對臨床救治提出嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。碳青霉烯酶有龐大的家族，已報道超過120種，它們能水解包括酶抑制劑在內(nèi)的所有碳青霉烯類、頭孢菌素類及β-內(nèi)酰胺類抗生素，對除粘菌素類、替加環(huán)素及某些氨基糖苷類外的抗生素均有耐藥性[2-3]。最重要的產(chǎn)碳青霉烯酶菌包括銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌[4]。我國的耐藥狀況不容忽視。Yang等[5]的研究顯示2002—2009年調(diào)查的286株銅綠假單胞菌中，對亞胺培南和美洛培南的耐藥率已分別達到30%和25%。另一項研究顯示2003—2011年CRPA由14.3%上升到54.2%[6]。2008年在我國17家醫(yī)院分離得到的銅綠假單胞菌有60%以上是MDR[7]。美國的狀況更加嚴(yán)峻，CRPA感染率曾經(jīng)在1年（2002—2003年）內(nèi)增長50%[8]。IMP型銅綠假單胞菌在北歐已出現(xiàn)了典型的特征性流行，在南歐、中東、拉丁美洲及東亞均出現(xiàn)了較高的耐藥率[9]。相比較CRPA，CRKP出現(xiàn)較晚但增長迅速。Braykov等[10]研究顯示CRKP從2002年的0.1%激增到2010年的4.5%，僅僅8年就增長到45倍。美國疾病預(yù)防控制中心（Center for Disease Control,CDC）監(jiān)測的數(shù)據(jù)顯示2013年約有14萬例感染腸桿菌科細(xì)菌，其中約7900例感染CRKP，直接死亡人數(shù)達到520例，其危險等級被CDC評為五級（最高級），CRKP感染更容易發(fā)生于年齡大于65歲的人群[11]。我國多次報道CRKP感染事件，數(shù)據(jù)顯示5年（2005—2009年）內(nèi)CRKP的分離率從0.9%上升到12.9%，呈快速增長趨勢[12-15]。另一種比較常見的MDR是鮑曼不動桿菌，常累及下呼吸道、血流及傷口感染。美國CDC報道2013年12 000多例不動桿菌感染中，有7000例（63%）為多重耐藥的不動桿菌引起[11]。數(shù)據(jù)顯示臨床標(biāo)本分離的鮑曼不動桿菌有57.6%來自呼吸道標(biāo)本，23.9%來自血流感染，9.1%來自傷口感染，CRAB感染率會隨著年齡的增大而上升，65歲以上為易感人群[16]。CRAB對碳青霉烯類藥物的敏感率從2008年的46%～51%下降到2009年的23%～24%[17]，對其他抗生素包括頭孢他啶、左氧氟沙星和妥布霉素的耐藥率分別為52.1%、52.3%和38.9%[18]，而在某些機構(gòu)得出的耐藥率甚至可高達60%[19-20]，使臨床的治療選擇越來越少。鮑曼不動桿菌在一定環(huán)境條件下會引起暴發(fā)流行[21]。

2 MDR的治療策略

隨著MDR感染率不斷升高，臨床常規(guī)應(yīng)用的抗生素逐漸失效，對新型抗MDR藥物的體外耐藥譜、抗生素的特性及臨床使用的相關(guān)經(jīng)驗須不斷積累。既要保證有效的抗感染治療，又要阻止MDR的進一步發(fā)展，減少抗菌藥物的不良反應(yīng)，探索更加合理的治療方案。

2.1 CRKP的治療CRKP對大多數(shù)抗生素耐藥，治療CRKP感染可選擇的抗生素種類較少，包括替加環(huán)素、多粘菌素類、氨基糖苷類和磷霉素。替加環(huán)素是最早應(yīng)用于臨床的甘氨酰環(huán)素類藥物，對CRKP顯示有較高的敏感率（98.2%），MIC50為0.5μg/ml、MIC90為1.0μg/ml，使用常規(guī)劑量（100mg）有很好的組織分布性，治療CRKP引起的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、皮膚感染及呼吸道感染更具優(yōu)越性[22-23]。但常規(guī)應(yīng)用替加環(huán)素血藥濃度較低，僅為0.7～0.8mg/L，因此使用替加環(huán)素治療血流感染還存在著爭議[24-25]。應(yīng)用替加環(huán)素治療CRKP感染時須特別考慮劑量，不同的替加環(huán)素治療策略可能會影響藥物的有效性及安全性，推薦劑量：注射100mg，隨后滴注50mg/12h。單獨或低劑量使用替加環(huán)素，在治療CRKP的過程中可能更易使CRKP產(chǎn)生獲得性的替加環(huán)素耐藥性[22-24,26]。來自臨床觀察的結(jié)果顯示，單獨應(yīng)用抗生素治療失敗率明顯高于聯(lián)合應(yīng)用治療方案（49%vs25%），聯(lián)合應(yīng)用抗生素可明顯提高感染者的生存率（28 d病死率為57.8%vs13.3%）；單獨使用多粘菌素治療，臨床應(yīng)答有效率較聯(lián)合應(yīng)用差距明顯（14%vs 73%）[27]。臨床上我們可根據(jù)實際的藥物敏感性結(jié)果選擇聯(lián)合使用頭孢派酮/舒巴坦、四代頭孢菌素或其他種類抗生素進行治療，以達到最佳治療效果。

2.2 CRAB的治療由于CRAB常存在包括碳青霉烯酶的多種超廣譜酶，除對碳青霉烯類抗生素耐藥外，對其他類別抗生素的敏感性均較低，替加環(huán)素和粘菌素類藥物已經(jīng)成為治療CRAB的最后選擇。單一種類抗生素治療多重耐藥的不動桿菌并非具有十分良好的治療效果，提倡采用抗生素聯(lián)合應(yīng)用的治療策略。四環(huán)素類藥物常用作治療由于鮑曼不動桿菌感染引起的呼吸機相關(guān)性肺炎，如替加環(huán)素和米諾環(huán)素等均表現(xiàn)出了治療不動桿菌感染的優(yōu)越性。替加環(huán)素治療鮑曼不動桿菌引起的醫(yī)院獲得性肺炎，臨床Ⅱ期指導(dǎo)的用藥劑量為75～100mg/12h，使用100mg時治愈率約為85%，75mg時為70%[16]。Freire等[28]對使用替加環(huán)素聯(lián)合其他抗生素類（碳?xì)涿赶╊悺V譜頭孢菌素和哌拉西林/他唑巴坦）及未使用替加環(huán)素的聯(lián)合治療組進行比較，治療體外實驗結(jié)果僅對替加環(huán)素和粘菌素類敏感的CRAB，結(jié)果顯示使用替加環(huán)素組菌血癥發(fā)病率低于未使用組（18.0%vs 43.3%），但是其肺炎發(fā)病率卻高于未使用組（64.7%vs31.7%）。此外，建議在治療早期（2 d內(nèi)）使用替加環(huán)素，可提高生存率（80%vs 11%）[29]。當(dāng)無藥可用時，可以選擇使用粘菌素類藥物。粘菌素類藥物特有的化學(xué)結(jié)構(gòu)使其具有獨特的藥代動力學(xué)，半衰期很短，只有2～5 h，腎清除率較大，進入血流慢。用藥劑量決定了用藥效果：腎功能正常的患者推薦靜脈應(yīng)用劑量為1.5～2.5mg/(kg·d)，分2次靜脈滴注，每次維持1 h；腎功能不全者應(yīng)減少每日用量和延長用藥間隔。全球范圍內(nèi)應(yīng)用多粘菌素E多于多粘菌素B，但前者腎毒性更大（60.4% vs 41.8%）[30]。由于粘菌素類藥物的這些特性，不建議單獨使用以治療CRAB，應(yīng)與其他種類抗生素聯(lián)合應(yīng)用?？蛇x擇進行聯(lián)合治療的抗生素（如磷霉素），推薦使用劑量為4 g/12h，也可嘗試更大劑量。有臨床試驗顯示采用聯(lián)合用藥72 h微生物清除率明顯高于單獨用藥（90.7%vs 58.1%），治療后微生物清除率也表現(xiàn)出優(yōu)越性（100%vs81.2%）[31]。除磷霉素外還可以聯(lián)合應(yīng)用舒巴坦（推薦使用劑量為3～9 g/d）或者氨芐西林/舒巴坦（推薦使用劑量為9～27 g/d），此方案目前無法確定MIC結(jié)果與臨床應(yīng)用效果的相關(guān)性，尚需大量的臨床觀察確定效果[2]。

2.3 CRPA的治療銅綠假單胞菌獨特的耐藥機制使臨床治療面臨諸多困難。喹諾酮類藥物和氨基糖苷類藥物則可作為聯(lián)合用藥的選擇。一種利用西索米星衍生物半人工合成的Plazomicin，按照10～15 mg/kg的劑量靜脈給藥，微生物清除率及臨床治愈率可達到88.1%和76.2%；在體外實驗中與頭孢哌酮、亞胺培南、多利培南和特治星等聯(lián)合應(yīng)用也會對CRPA有協(xié)同作用[4]。多粘菌素類藥物由于其獨特的作用機制，在體外實驗中表現(xiàn)出較高的敏感性，雖可能產(chǎn)生組織毒性，但可作為治療銅綠假單胞菌肺炎的最后選擇。除口服藥物外，吸入劑治療也可能成為一種有效的治療方式。多粘菌素E甲磺酸鈉干粉吸入劑對銅綠假單胞菌的MIC90僅為1mg/L，且敏感率為99.6%，正在進行的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗推薦用量為125mg/次，2次/d[32]。此外，也有使用妥布霉素[31]和阿米卡星吸入劑[33]治療的報道。

面對不斷增長的MDR，科學(xué)家也在不斷探索和開發(fā)新的藥物，已經(jīng)進入臨床Ⅰ期試驗的新抗生素，如NVB302、氨曲南-阿維巴坦（β-內(nèi)酰胺類抑制劑）和RPX7009（碳青霉烯類）；進入臨床Ⅱ期的GSK1322322（其有效成分為放線酰胺素）、IMX-942（有效成分名為indolicidin）和AFN1252（有效成分為化學(xué)合成物）；以及進入臨床Ⅲ期的SQ109（有效成分為乙胺丁醇）和Perchlozone（有效成分為氨硫脲）等。除這些新的抗生素類型或者人工合成的具備抗生素效應(yīng)的藥物以外，現(xiàn)在已經(jīng)廣泛使用的抗生素如頭孢菌素類、氟喹諾酮類、唑烷酮類、糖肽類、四環(huán)素類和β-內(nèi)酰胺類等也在開發(fā)新的藥物或與抑制劑相結(jié)合的聯(lián)合制劑，必將會為MDR的臨床治療帶來新的思路[34]。

產(chǎn)碳青霉烯酶的MDR快速增長要求我們不斷積累對MDR的認(rèn)識，加強監(jiān)測并與臨床及相關(guān)學(xué)科建立長效聯(lián)系，為其合理治療提供堅實理論基礎(chǔ)，也須要在臨床工作中找到合適的抗生素劑量，不斷優(yōu)化聯(lián)合用藥方案，并探索成熟的抗生素治療策略，遏制耐藥發(fā)展。

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（2014-08-29收稿 2014-09-25修回）

（責(zé)任編委 王永怡 本文編輯 陳玉琪）

Treatment options for carbapenem-resistant bacteria

JIA Tian-ye,TANG Yi-wei,SUN Qiang-zheng,QU Fen*
Clinical Laboratory Center,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China

,E-mail:qf302@163.com

Nowadays,the rapid growth and prevalence ofmulti-drug resistant(MDR)bacteria in the global scope have been taken the challenge for the treatment of infectious diseases.Meantime MDR has brought direct impact on the prognosis of the patients and caused serious social and economic burden.Themost serious extensive drug resistant(XDR)bacteria Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniaand and Acinetobacter baumanii force us unable to choose antibiotics for treating the patients with MDR infections.In order to dealwith the MDR,we need focus on drug-resistant surveillance to guide clinical treatment and management,alsoexplore new therapeutic measures constantly.We perform a review of the development in epidemiology and treatment of carba-penem-resistant bacteria.

Pseudomonas aeruginosa；carbapenem；drug tolerance；penicillium；therapeutics

R378.991

A

1007-8134(2014)05-0315-04

全軍醫(yī)學(xué)科技“十二五”科研項目重點課題（BWS11-C073）

100039北京，解放軍第三〇二醫(yī)院臨床檢驗醫(yī)學(xué)中心（賈天野、曲芬）；10065紐約，斯隆-凱特琳腫瘤紀(jì)念醫(yī)院臨床微生物科康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院（湯一葦）；102206北京，中國疾病預(yù)防控制中心（孫強正）

曲芬，E-mail:qf302@163.com