畢 燃，賈彩華，于 越，白赫南，尹 樂(lè)

（赤峰市第二醫(yī)院 眼科，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

康柏西普治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫的臨床觀察

畢 燃，賈彩華，于 越，白赫南，尹 樂(lè)

（赤峰市第二醫(yī)院 眼科，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

目的:觀察玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫的臨床療效.方法:對(duì)16例（16眼）接受玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療的視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫患者進(jìn)行回顧性分析,通過(guò)常規(guī)眼科檢查、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)、眼底熒光血管造影(FFA)等方法,觀察治療后1d，2w，4w，6w最佳矯正視力、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度等變化.結(jié)果:玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普2w，4w，6w平均最佳矯正視力均有不同程度提高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05).患者治療后2w、4w、6wFFA顯示黃斑區(qū)熒光素滲漏明顯減少,即黃斑水腫明顯消退.OCT圖像顯示黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度明顯變薄，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05).其中部分患者需要重復(fù)多次注射，隨訪(fǎng)中未見(jiàn)與注射及藥物有關(guān)的眼部及全身不良反應(yīng).結(jié)論:玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普可以有效治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞引起的黃斑水腫,且部分患者需要重復(fù)治療，但長(zhǎng)期治療效果需要進(jìn)一步觀察.

康柏西普；視網(wǎng)膜靜脈阻塞；黃斑水腫

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinalveinocclusion，RVO）是常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管疾病，而黃斑水腫（macular edema，ME）是其最常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是RVO造成視力損害的最主要的原因[1].Noma等[2]研究發(fā)現(xiàn)玻璃體液中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelial growthfactor，VEGF)的濃度水平與視網(wǎng)膜血管的通透性和RVO患者的ME嚴(yán)重程度密切相關(guān).研究表明VEGF在多種生理及病理狀態(tài)中發(fā)揮作用，如在血管生成和淋巴管生成中具有直接和間接的調(diào)控作用，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、增加血管的通透性以及促進(jìn)新生血管的產(chǎn)生.因而抑制VEGF在病變處的作用成為治療RVO的靶點(diǎn).康柏西普（Conbercept）是一種VEGF受體-抗體重組融合蛋白，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF與受體結(jié)合并阻止VEGF家族受體的激活，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管的生長(zhǎng).我們采用玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療RVO繼發(fā)ME患者16例16眼，現(xiàn)將患者的臨床資料進(jìn)行回顧性、非對(duì)比性分析，為臨床治療此類(lèi)疾病提供理論依據(jù)，結(jié)果報(bào)告如下.

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年6月-2014年8月在內(nèi)蒙古赤峰市第二醫(yī)院眼科門(mén)診就診，經(jīng)常規(guī)眼科檢查、B超、眼底照相、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherencetomography，OCT)及眼底熒光素血管造影(fundusfluoresceinangiography，F(xiàn)FA)檢查確診的視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫，并接受玻璃體腔注射康柏西普治療的患者，男9例，女7例，左眼6眼，右眼10眼；年齡40～71歲,平均年齡59.6歲.病程1～8個(gè)月，其中BRVO9例9眼，CRVO7例7眼，均為缺血型.術(shù)前患者最佳矯正視力(best-corrected visualacuity，BCVA)均<0.3.OCT顯示黃斑區(qū)水腫，平均黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(centralmacular thickness，CMT)為692.5±113.0um.

1.2 方法

1.2.1 治療方法

該研究已經(jīng)獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意.明確診斷后，與患者及其家屬充分交流溝通.患者及其家屬同意治療并簽署知情同意書(shū).治療前所有患者排除嚴(yán)重心腦血管等全身疾病和局部手術(shù)禁忌證.確定擇期注藥后，按照內(nèi)眼手術(shù)進(jìn)行準(zhǔn)備，術(shù)前3d開(kāi)始滴妥布霉素滴眼液以預(yù)防潛在的眼表炎癥，注射前沖洗結(jié)膜囊，行眼球表面麻醉(愛(ài)爾卡因滴眼液3次)，手術(shù)室內(nèi)按內(nèi)眼手術(shù)進(jìn)行消毒鋪巾，以1mL注射器抽取0.05mL(0.5mg)康柏西普眼用注射液（成都康弘生物科技有限公司），顳下距角鞏緣3.5mm經(jīng)睫狀體平坦部垂直眼球進(jìn)針，將藥物注射于玻璃體腔內(nèi)，注射后用無(wú)菌干棉簽按壓30s，術(shù)畢術(shù)眼涂抗生素眼膏后無(wú)菌眼貼包眼至次日.

1.2.2 隨訪(fǎng)時(shí)間和檢查項(xiàng)目判定標(biāo)準(zhǔn)

治療后1天，2周，4周，6周對(duì)患者進(jìn)行隨訪(fǎng).每次復(fù)診行裸眼與最佳矯正視力(bestcorrected visualacuity，BCVA)，非接觸式眼壓檢查，裂隙燈顯微鏡常規(guī)行眼前節(jié)檢查，復(fù)方托吡卡胺滴眼液充分散瞳后眼底檢查，治療后按需要，2、4、6周行彩色眼底照相、OCT檢查，OCT檢查要求復(fù)查同一經(jīng)線(xiàn)視網(wǎng)膜厚度.復(fù)查時(shí)觀察視網(wǎng)膜出血吸收情況，評(píng)價(jià)康柏西普治療RVO繼發(fā)ME的臨床效果、安全性及有無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng),如注藥后有無(wú)玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎以及高血壓、心腦血管疾病等發(fā)生.需要再次注射患者原則上再次進(jìn)行FFA檢查.

判定標(biāo)準(zhǔn)：以末次隨訪(fǎng)時(shí)的最佳矯正視力(BCVA)和OCT檢查結(jié)果作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo).視力穩(wěn)定：術(shù)前視力>0.1者，視力變化2行以?xún)?nèi)；無(wú)效：視力下降2行或以上；有效：視力提高2行或2行以上；對(duì)視力<0.1者，將視力提高或下降0.04定為有效或無(wú)效.OCT圖像觀察治療前后黃斑部形態(tài)和黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度改變.OCT顯示黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度降低，表示黃斑水腫有所吸收；OCT顯示CMT恢復(fù)正常,表示黃斑水腫消退；FFA顯示黃斑區(qū)滲漏減少,表示黃斑水腫有所吸收，F(xiàn)FA顯示黃斑區(qū)滲漏消失,表示黃斑水腫消退.

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，比較患眼治療前后不同隨訪(fǎng)時(shí)間BCVA變化，同時(shí)探討再次注射對(duì)上述觀察指標(biāo)的影響，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

本組患者16例(16眼)患者共接受了6批次，29次玻璃體腔內(nèi)注射,注射次數(shù)1-2次/眼，13眼(81.25%)患者接受了2次玻璃體腔內(nèi)注射,本組病例13眼重復(fù)注射的主要指征將在討論中進(jìn)一步說(shuō)明.術(shù)后隨訪(fǎng)時(shí)間6w，本組研究病例在就診前和隨訪(fǎng)過(guò)程中除口服非特異性藥物外，未接受過(guò)傳統(tǒng)激光或光動(dòng)力等其它治療.

2.1 注射后自覺(jué)癥狀及并發(fā)癥

在本組病例部分患者術(shù)后有輕微疼痛及眼部異物感，無(wú)其它特殊不適,注射后4眼發(fā)生結(jié)膜下出血，并于注射后3-7d自行吸收消散，少部分病例出現(xiàn)輕度結(jié)膜充血和水腫，無(wú)1例患者因眼內(nèi)壓過(guò)高而行前房穿刺，無(wú)眼內(nèi)炎癥、玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離及心腦血管疾病等并發(fā)癥發(fā)生.

2.2 治療前后的視力比較

患者16眼共接受了29次玻璃腔內(nèi)注射.治療后最終隨訪(fǎng)時(shí)視力均有不同程度的提高：視力<0.1 (1眼)，0.1-0.25(5眼)，0.3-0.5(7眼)，0.6-0.8(3眼)，矯正視力平均為0.77±0.32.治療后2w、4w、6w的BCVA與治療前相比均有明顯提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).

2.3 治療前后的CMT值比較

治療后各時(shí)間點(diǎn)CMT值較治療前均有所下降，治療前為692.5±113.0um，治療后6w時(shí)247.7 ±123.2um，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=11.79，P<0.01).治療后6w與4w時(shí)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.6w時(shí)OCT檢查顯示：7眼CRVO患者中5眼(71.4%)黃斑區(qū)無(wú)明顯積液，ME完全緩解，2眼(28.6%)存在黃斑區(qū)的積液；9眼BRVO患者7眼(77.8%)黃斑區(qū)無(wú)明顯囊樣積液，2眼(22.2%)存在黃斑區(qū)的積液.ME復(fù)發(fā)的患者再次注射后仍表現(xiàn)出對(duì)良好反應(yīng)性，CMT值可恢復(fù)至復(fù)發(fā)前水平.在本組研究中我們以再次注射前的BCVA、CMT作為基線(xiàn)水平來(lái)觀察再次注藥的效果，在再次注射的13眼(81.25%)中，共有11眼(84.6%)2wk后BCVA、CMT均較注藥前有顯著改善(BCVA：t=3.425,P=0.001；CMT：t=2.212，P=0.028).

2.4 治療前后FFA比較

治療后4周FFA檢查顯示大部分患者黃斑區(qū)滲漏減少或消失，療效可以保持至術(shù)后6周.

3 討論

RVO是僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的第二大視網(wǎng)膜血管疾病，以視網(wǎng)膜靜脈迂曲擴(kuò)張、視網(wǎng)膜出血、水腫、滲出為主要改變，常導(dǎo)致視網(wǎng)膜局部無(wú)灌注，繼發(fā)CME、視網(wǎng)膜新生血管形成、新生血管性青光眼等，當(dāng)出血或缺血累及到黃斑或發(fā)生ME時(shí)，會(huì)嚴(yán)重影響患者視力,導(dǎo)致視力下降甚至喪失，其中黃斑水腫是使視力下降的最主要原因[3].目前，治療CME的方法有藥物、激光、手術(shù)等，但這些方法都不同程度地存在療效和視力預(yù)后不肯定、操作難度和風(fēng)險(xiǎn)較大等問(wèn)題，RVO致CME的發(fā)生發(fā)展，是多因素參與的病理生理過(guò)程[4-6].在RVO患者或動(dòng)物模型中均發(fā)現(xiàn)其玻璃體內(nèi)VEGF水平明顯升高[7]，為抗VEGF治療提供了理論依據(jù).VEGF作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,特異地促使血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂及增生，增加血管通透性，促進(jìn)新生血管的生成[8].組織缺氧缺血對(duì)VEGF表達(dá)起到重要的調(diào)節(jié)作用,缺氧缺血可促使VEGF高表達(dá).VEGF已被證實(shí)在RVO所致ME的發(fā)展中起關(guān)鍵調(diào)控作用[9,10].因而運(yùn)用抗VEGF藥物已成為目前治療RVO的研究熱點(diǎn).

本組患者在單次或再次注藥后各時(shí)間點(diǎn)，平均最佳矯正視力較注藥前有顯著提高，視力提高2行或2行以上者達(dá)50%，CMT也有顯著改善，有利于指導(dǎo)、評(píng)估RVO-ME再次注藥.OCT是黃斑部疾病的最主要檢查、診斷和評(píng)估手段之一[11,12].OCT斷層圖像尤其是治療前的圖像，存在明顯影響自動(dòng)測(cè)量的因素如嚴(yán)重的視網(wǎng)膜下增生伴或不伴視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下或色素上皮下積液等，為便于手動(dòng)測(cè)量和保持觀察指標(biāo)的統(tǒng)一，我們選擇CMT作為評(píng)價(jià)黃斑厚度的指標(biāo).由于RVO-ME患者多伴有視網(wǎng)膜色素上皮層脫離和纖維化，故OCT較FFA顯示出了更敏感的檢測(cè)效能，病變更易被OCT發(fā)現(xiàn).因此患者在每次注藥后常規(guī)復(fù)查OCT，以了解治療后病變的變化情況，有利于明確指導(dǎo)是否及何時(shí)進(jìn)行重復(fù)治療.本組病例康柏西普的玻璃體腔內(nèi)注射劑量為0.5mg，有部分RVO患者治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的ME，但經(jīng)過(guò)重復(fù)注射后仍可控制癥狀，保證一定的治療效果.對(duì)于注藥頻率及再注藥問(wèn)題，我們?cè)诰C合考慮以上因素，尤其考慮到患者的依從性和經(jīng)濟(jì)承受能力，在本研究中我們采用了0.5mg的單劑注射劑量，依據(jù)術(shù)后隨訪(fǎng)決定再次注射，仍然取得了較好的治療效果.本組病例中我們考慮重復(fù)注射的主要指征是：(1)首次注射4w后視力無(wú)改善,FFA顯示黃斑區(qū)CNV滲漏無(wú)明顯改善或加重者，對(duì)不宜進(jìn)行再次FFA檢查者，則參照OCT的變化來(lái)決定；(2)視覺(jué)質(zhì)量曾好轉(zhuǎn)，但病情反復(fù)并經(jīng)FFA和/或OCT證實(shí)者；(3)新發(fā)典型性新生血管，新發(fā)黃斑下出血并持續(xù)滲漏，新發(fā)黃斑水腫，CMT增厚至少100um.但在治療前不僅應(yīng)明確該治療的適應(yīng)證和利弊，更應(yīng)讓患者對(duì)治療過(guò)程和療效有一定了解,要取得患者的知情同意和配合.

本研究證實(shí)玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞所致黃斑水腫在臨床上收到了良好的治療效果，治療后視力得到一定程度的恢復(fù)，ME減輕或消退，全身和局部未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，是一種治療黃斑水腫安全有效的方法，而且操作簡(jiǎn)單方便，并發(fā)癥少.但由于本研究病例數(shù)較少，治療方法推廣時(shí)間短、觀察時(shí)間有限，其安全性和有效性都有待進(jìn)一步的更多更全面的深入探討,以便更客觀評(píng)價(jià)其治療效果.

〔1〕Klein R,Klein BE,MossSE,etal.The epidemiology ofretinalvein occlusion:the BeaverDamEyeStudy.TransAmOphthalmol Soc2000;98(1):133-141.

〔2〕NomaH，MimuraT，EguchiS．Associationof inflammatoryfactorswith macularedemain branch retinal vein occlusion ．JAMA Ophthalmol2013;131(2):160－165.

〔3〕GreerDV,ConstableIJ,CooperRL.Macular edemaandretinalbranchveinocclusion.Aust JOphthalmol1980;8(2):207-209.

〔4〕AvitabileT ，LongoA，ReibaldiA．Intravitreal triamcinolonecomparedwithmacularlasergrid photocoagulation forthetreatmentofcystoid macularedema[J]．AmJOphthalmol，2005，140 (4):695-702．

〔5〕Karacorlu M ，Karacorlu SA，O zdemirH，SenturkF．Intravitrealtriamcinoloneacetonide fortreatmentofserousmaculardetachmentin centralvein occlusion[J].Retina，2007 ，27(8): 1026-1030．

〔6〕GregoriNZ，RosenfeldPJ，PuliafitoCA，F(xiàn)lynn HWJr，LeeJE,MavrofridesEC，etal．One-year safetyandefficacyofintravitrealtriamcinolone acetonide for the management of macular edemasecondarytocentralveinocclusion[J]．Retina，2006，26(8):889-895.

〔7〕Aiello LP，Avery RL，Arrigg PG，KeytBA，JampelHD，ShahST ，etal．Vascularendothelial growthfactorinocularfluidofpatientswith diabeticretinopathyandotherretinaldisorders [J]．NEnglJMed，1994，331(22):1480-1487．

〔8〕Marneros AG,Fan J,Yokoyama Y, et al. Vascularendothelialgrowthfactorexpressionin theretinalpigmentepithelium isessentialfor choricapillarisdevelopmentandvisualfunction. AmJOphthalmol2005;167(6):1451-1459.

〔9〕NomaH,FunatsuH,MimuraT,etal.Role ofsoluble vascularendothelialgrowth factor receptor-2inmacularoedemawithcentral retinalveinocclusion.BrJOphthalmol2011; 95(6):788-792.

〔10〕NomaH,FunatsuH,MimuraT,etal.Vascular endothelialgrowth factor receptor -2 in macularoedemawithretinalveinocclusion. OphthalmicRes2012;48(1):56-58.

〔11〕NeubauerAS,PriglingerS,UllrichS,etal. Comparisonoffovealthicknessmeasuredwith the retinal thickness analyzer and opticalcoherencetomography.Retina2001;21 (3):596-601.

〔12〕ChanA,DukerJS.Astandardizedmethodfor reportingchangesinmacularthickeningusing optical coherence tomography. Arch Ophthalmol2005;123(4):939-943.

R774

A

1673-260X（2014）12-0071-03