楊春燕，張國(guó)升，李啟照，薛志紅

（安徽新華學(xué)院，安徽 合肥 230088）

1 四逆湯化學(xué)成分研究

通過(guò)現(xiàn)代臨床試驗(yàn)和大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，四逆湯對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥、高血壓有良好的治療效果，對(duì)心肌缺血、低氧、動(dòng)物免疫調(diào)節(jié)、腸黏膜保護(hù)及腦缺血損傷等都具有非常好的治療作用[4]，四逆湯的君藥為附子.附子具有回陽(yáng)救逆，補(bǔ)火助陽(yáng)，逐風(fēng)寒濕邪之功效.主治亡陽(yáng)虛脫，肢冷脈微，陽(yáng)痿，宮冷，心腹冷痛，虛寒吐瀉，陰寒水腫，寒濕痹痛等.附子的主要化學(xué)成分包括烏頭生物堿、脂類、醇胺及多糖等.其中，烏頭生物堿是附子的主要有效成分，也是毒性成分.烏頭生物堿包括二萜雙酯型生物堿和脂類生物堿.二萜雙酯型生物堿包括烏頭堿、新烏頭堿和次烏頭堿.二萜雙酯型烏頭類生物堿經(jīng)過(guò)水解，脫去乙?；蓡沃投粕飰A（如苯甲酰烏頭堿），再繼續(xù)水解單脂型二萜生物堿失去苯甲酰基生成烏頭原堿.經(jīng)過(guò)兩次水解作用，附子的毒性明顯減弱，藥效明顯降低.中藥甘草為多年生豆科植物的根莖，主要成分包括甘甘草酸、甘草次酸、草甜素、甘草黃甙（甘草甙）、甘草素、甘草苦甙、異甘草黃甙、二羥基甘草次酸、甘草西定、甘草醇、5-0-甲基甘草醇等.甘草酸又稱甘草甜素，為甘草的代表性成分之一，具有保肝、抗炎及免疫調(diào)節(jié)等功能[5].甘草中的甘草次酸能與附子中的烏頭生物堿形成不溶性絡(luò)合物，從而抗附子引起心律失常，同時(shí)甘草次酸能夠改善人體代謝性酸中毒，增強(qiáng)組織用氧能力.干姜主要含有姜烯、水芹烯、姜酮等揮發(fā)油，此外含有6-姜辣磺酸、5-外-羥基龍腦-2-O-β-D-吡喃葡萄糖甙、姜糖脂等成分.干姜對(duì)附子有解毒作用，但毒性低于甘草.

2 四逆湯的作用機(jī)制研究

四逆湯中君藥附子具有回陽(yáng)救逆之效，但毒性極大，能產(chǎn)生嘴唇、兩手、胸口發(fā)麻，視物花白，全身發(fā)麻等癥狀.中藥方劑中，附子配伍甘草用以克其毒，從而“解毒存性”，故有“附子之性急，得甘草而后緩”之說(shuō).附子與甘草配伍后，其作用機(jī)制包括：首先是附子中的毒性成分烏頭堿與甘草中的解毒成分甘草酸結(jié)合成鹽，結(jié)合鹽逐步釋放出游離甘草酸和游離烏頭堿，同時(shí)結(jié)合鹽釋放的甘草酸又能促進(jìn)烏頭堿的水解.烏頭堿與甘草酸絡(luò)合鹽起到了緩和毒性的作用，而甘草酸促進(jìn)烏頭堿的水解則起到了解毒的功效，即達(dá)到了“解毒存性”的目的.徐姍瑤分別采用單煎附子、合煎附子與甘草、附子與甘草酸、附子與甘草次酸等方式，用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究四種不同煎液給藥途徑其所含的毒性大小[6].通過(guò)研究表明，甘草與附子合煎較附子單煎能顯著減少烏頭堿和次烏頭堿的煎出量，從而降低對(duì)動(dòng)物的毒性作用；分別將附子與甘草酸、甘草次酸合煎，烏頭堿的煎出量較單煎附子顯著增加，說(shuō)明甘草酸和甘草次酸能促進(jìn)附子中毒性生物堿的溶出.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)注射給藥時(shí)，附子與甘草酸和甘草次酸合煎液的毒性較單煎液明顯增強(qiáng)；當(dāng)口服給藥時(shí)，子與甘草酸和甘草次酸合煎液的毒性較注射給藥明顯減小，研究結(jié)果說(shuō)明甘草解毒機(jī)制之一是甘草中的甘草酸和甘草次酸與烏頭類生物堿結(jié)合成鹽能減緩毒性成分烏頭類生物堿在體內(nèi)的吸收.

3 四逆湯的藥用價(jià)值

3.1 抗休克作用

四逆湯對(duì)休克的各期均有作用，可有效對(duì)抗休克癥狀的惡化.四逆湯對(duì)失血性休克和心源性休克具有明顯的升壓和強(qiáng)心作用，能明顯增強(qiáng)離體心肌和在體心肌的收縮力，同時(shí)通過(guò)擴(kuò)張冠脈增加心肌血流量、改善心肌供氧條件、能量代謝及抗自由基等途徑保護(hù)心肌.

3.2 免疫調(diào)節(jié)作用

糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)中束狀帶分泌的一類甾體激素，具有抑制免疫應(yīng)答、抗炎、抗毒、抗休克作用[7].巨噬細(xì)胞是一種位于組織內(nèi)的白血球，其主要功能是以固定細(xì)胞或游離細(xì)胞形式對(duì)殘片細(xì)胞和病原體進(jìn)行吞噬、溶菌作用，并激活淋巴球細(xì)胞或其他免疫細(xì)胞，使其對(duì)病原體作出相應(yīng)的免疫反應(yīng)作用.巨噬細(xì)胞在發(fā)揮作用時(shí)，吞噬功能和血清溶菌酶在吞噬、消化過(guò)程中起著極大的作用.當(dāng)機(jī)體處在非生理狀態(tài)時(shí),免疫功能處于低下狀態(tài).四逆湯具有促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬功能和增加血清溶菌酶的調(diào)節(jié)作用[8].體內(nèi)的免疫活性細(xì)胞包括T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞.四逆湯能夠調(diào)節(jié)和促進(jìn)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,但對(duì)B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答有抑制作用，同時(shí)可以促進(jìn)血清溶菌酶的調(diào)節(jié)活性，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用.

3.3 保護(hù)心肌的作用

氧自由基過(guò)量生成導(dǎo)致心肌組織損傷[9].四逆湯保護(hù)心肌的原理是：抗氧化酶能夠有效地清除機(jī)體內(nèi)過(guò)量的氧自由基,對(duì)心肌起到很好的保護(hù)作用.抗氧化酶包括超氧化物歧化酶、硫氧還蛋白過(guò)氧化物酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和過(guò)氧化氫酶等.四逆湯煎劑的主要成分烏頭類生物堿,能明顯升高機(jī)體內(nèi)局部組織的抗氧化酶的活性,同時(shí)增加心肌局部組織抗氧化酶的含量,從而發(fā)揮清除自由基、保護(hù)體外循環(huán)心肌缺血損傷的作用[10].四逆湯能增加體內(nèi)心肌細(xì)胞的氧利用率,恢復(fù)和增強(qiáng)氧化磷酸化功能,并能增加心肌三磷酸腺苷的合成,從而達(dá)到保護(hù)心肌的目的.

3.4 保護(hù)腦缺血后損傷作用

顏建云等采用大鼠大腦中動(dòng)脈局部阻塞模型(McAo)，觀察四逆湯對(duì)腦缺血大鼠丙二醛(MDA)和神經(jīng)酰胺含量、以及超氧化物歧化酶(SOD)活性的影響，結(jié)果表明，四逆湯能對(duì)局部腦缺血大鼠產(chǎn)生保護(hù)作用，其可能機(jī)制是減輕氧化損傷，減少神經(jīng)酰胺的生成量[11].

3.5 降低血壓作用

高血壓是一種以動(dòng)脈壓升高為特征，可伴有心臟、血管、腦和腎臟等器官功能性或器質(zhì)性改變的全身性疾病，發(fā)病機(jī)制為體內(nèi)血管收縮因子導(dǎo)致血壓升高，進(jìn)而刺激體內(nèi)大血管、微血管及心臟組織器官的生長(zhǎng)和重塑.崇卓等人通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)證明，四逆湯可以使腎性高血壓大鼠的血壓降至正常水平，并能使腎入球小動(dòng)脈壁厚度顯著變薄，心肌細(xì)胞橫截面積顯著減小，腦病變顯著減輕.四逆湯具有降壓作用，能夠有效地減輕或者逆轉(zhuǎn)高血壓大鼠心血管系統(tǒng)以及靶器官的病理改變[12].

3.6 保護(hù)腸黏膜作用

當(dāng)人體發(fā)生失血性休克時(shí)，分布在絨毛頂部的小腸上皮細(xì)胞是小腸組織最先受損的細(xì)胞.當(dāng)機(jī)體處在高代謝的狀態(tài)時(shí)，體內(nèi)線粒體對(duì)缺氧異常敏感.尤其在缺血過(guò)程中,線粒體比其他細(xì)胞器的變化更為顯著[13].研究表明[14],四逆湯可使小腸微絨毛、線粒體受損程度明顯輕于模型組,同時(shí)可增加線粒體數(shù)目,從而使體內(nèi)氧供給充足，代謝穩(wěn)定.劉克玄等[15]研究證實(shí),四逆湯具有抗I/R后腸黏膜細(xì)胞凋亡的功能,證實(shí)與它清除氧自由基、抑制SMase的基因表達(dá)、減少神經(jīng)酞胺的生成、升高SOD活性、降低MDA含量、抑制腸黏膜細(xì)胞凋亡有關(guān).

4 四逆湯的前景展望

近年來(lái)，大量醫(yī)學(xué)、藥學(xué)工作者應(yīng)用化學(xué)分析方法和藥理實(shí)驗(yàn)等對(duì)四逆湯進(jìn)行研究，尤其對(duì)配伍應(yīng)用和解毒作用機(jī)制方面進(jìn)行了大量研究，這些研究使四逆湯的發(fā)展得到了極大提高.由于現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)條件的局限性以及對(duì)組方成分認(rèn)識(shí)有限性，對(duì)實(shí)驗(yàn)中部分甘草干姜解附子毒的作用機(jī)制仍無(wú)法明確解釋，其確切機(jī)理有待進(jìn)一步研究.中藥現(xiàn)代化的研究，將會(huì)使中醫(yī)藥經(jīng)典方劑的研究邁向新的臺(tái)階.

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