金 子(綜述)，王秀麗(審校)(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，河北 石家莊 050051)

·綜述·

紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制的研究進(jìn)展

金 子(綜述)，王秀麗*(審校)
(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，河北 石家莊 050051)

神經(jīng)痛；紫杉醇；受體；機(jī)制；綜述文獻(xiàn)

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.09.045

隨著生活環(huán)境和生活方式的變化，我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率不斷升高，已成為排名第一位的致死疾病，嚴(yán)重地威脅著人民的生命和健康。因此，尋找有效的抗癌藥物已成為醫(yī)藥研發(fā)的熱點(diǎn)。臨床上紫杉醇對(duì)各種惡性腫瘤均有顯著療效，但其誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛仍困擾著醫(yī)學(xué)界。神經(jīng)病理性疼痛是由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病而直接造成的疼痛。迄今為止，對(duì)于該機(jī)制并不十分清楚。現(xiàn)就紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1 紫杉醇的藥理特性

紫杉醇 (taxol，商品名paclitaxel) 是一種復(fù)雜的具有抗癌活性的三環(huán)二萜類化合物，相對(duì)分子質(zhì)量為853.92，熔點(diǎn)213～216℃,具有高度親脂性,不溶于水。紫杉醇能催化微管蛋白迅速合成微管，并結(jié)合到微管上起防止微管解聚和穩(wěn)定的作用。紫杉醇并非對(duì)所有的腫瘤細(xì)胞或株系都起作用，而細(xì)胞對(duì)紫杉醇是否敏感,取決于細(xì)胞膜上是否存在磷酸化的135 000糖蛋白。對(duì)于非敏感的細(xì)胞，135 000膜蛋白可能發(fā)揮將紫杉醇泵出胞外的作用。目前，紫杉醇廣泛用于卵巢癌、肺癌[1]、子宮癌等多種惡性腫瘤的治療。

2 紫杉醇與相關(guān)作用受體

2.1 紫杉醇和Sigma-1受體(σ1受體)： Sigma-1受體是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體界面上的細(xì)胞內(nèi)伴侶，其也可從MAM 移位至細(xì)胞的其他區(qū)域，并在那里與電壓門控離子通道等發(fā)生相互作用。Sigma-1受體在外周神經(jīng)損傷后通過ERK通路參與中樞敏化。提示這可能是神經(jīng)病理性疼痛治療的潛在靶點(diǎn)之一。Nieto等[2]通過采用比較野生型大鼠和Sigma-1受體陰性型大鼠的神經(jīng)病理性疼痛模型的方法，發(fā)現(xiàn)用BD-1063 和Sigma-1RA 2種Sigma-1受體拮抗劑預(yù)處理后，紫杉醇所誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛被抑制。在野生型大鼠模型中發(fā)現(xiàn)脊髓背角細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶pERK12、pERK27增高，而Sigma-1受體陰性型大鼠模型中未發(fā)現(xiàn)。提示Sigma-1受體通過pERK通路在誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛中發(fā)揮作用。Sigma-1受體拮抗劑可能會(huì)成為在減輕紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛方面有價(jià)值的研究對(duì)象。

2.2 紫杉醇與大麻素2(cannabinoid 2,CB2)受體：CB2屬于Gi/o型G蛋白耦聯(lián)受體，通過該受體可以激活多重細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，包括通過抑制腺苷酸環(huán)化酶、抑制鈣通道、激活鉀通道等來抑制環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine phosphate,cAMP)的生成，調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3激酶(phosphotidyl inositol 3 kinase,PI3K)和神經(jīng)酰胺代謝。Rahn等[3]研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠腹腔注射紫杉醇誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛模型中，2種結(jié)構(gòu)不同的大麻素CB2激動(dòng)劑，AM1241(R,S)和AM1714均可產(chǎn)生對(duì)紫杉醇誘發(fā)的病理性疼痛的抑制，這種抑制與劑量相關(guān)。用CB2拮抗劑SR144528預(yù)處理注射紫杉醇的大鼠，發(fā)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的抑制被阻斷，而用CB1拮抗劑SR141716預(yù)處理注射紫杉醇的大鼠，卻沒有發(fā)生以上阻斷現(xiàn)象。這表明大麻素CB2可能是治療紫杉醇引起的化療痛的重要靶點(diǎn)。

另外，Naguib等[4]通過研究比較CB2陽性大鼠紫杉醇神經(jīng)痛模型和CB2陰性大鼠紫杉醇神經(jīng)痛模型，發(fā)現(xiàn)另一個(gè)CB2激動(dòng)劑——MDA7，具有治療紫杉醇誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛的潛在價(jià)值。Naguib等[5]還利用大鼠脊神經(jīng)結(jié)扎模型，發(fā)現(xiàn)MDA7是一種選擇性CB2激動(dòng)劑，其抑制了紫杉醇誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛，但不影響模型大鼠的自主活動(dòng)。又一個(gè)CB2激動(dòng)劑——MDA19被Xu等[6]研究，發(fā)現(xiàn)MDA19在緩解神經(jīng)病理性疼痛的同時(shí)不會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響。以上研究提示大麻素CB2可能在緩解紫杉醇誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛中扮演了重要角色。

2.3 紫杉醇和γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABAB)受體：國(guó)外最新的臨床報(bào)道[7-8]顯示，普瑞巴林(一種GABA遞質(zhì)的類似物)及巴氯酚(GABAB受體激動(dòng)劑)對(duì)紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛有較好的臨床療效，提示GABAB受體可能在紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛中發(fā)揮著重要作用。GABAB受體既調(diào)控疼痛信號(hào)傳遞過程[9]，又參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[10-12]。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)巴氯芬激活GABAB受體可有效抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，其通過調(diào)節(jié)GABAB受體功能下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)的表達(dá)，抑制腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[10]。另外，體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞給予GABAB受體激動(dòng)劑巴氯芬后，其生長(zhǎng)受到抑制，而環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein,p-CREB)和磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(phosphorylated extracellularsignal-regulated kinase,p-ERK)[絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)信號(hào)通路之一]活性降低，表達(dá)下調(diào)[11]。提示GABAB受體通過調(diào)節(jié)MAPKs信號(hào)通路參與腫瘤的調(diào)控，調(diào)節(jié)GABAB受體表達(dá)可能是腫瘤治療的一種有效手段。Azuma等[12]研究顯示，GABAB受體激動(dòng)劑巴氯芬明顯誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞株C422的MMPs表達(dá)及侵襲能力。其拮抗劑CGP35348可顯著抑制巴氯芬的這種作用，而MAPK信號(hào)通路是調(diào)節(jié)MMPs表達(dá)的重要因素。提示激活GABAB受體可以通過MAPK通路誘導(dǎo)MMPs表達(dá)、促進(jìn)前列腺腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

3 紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛的可能機(jī)制

3.1 紫杉醇和核因子-κB(nuclear factor κB，NF-κB)信號(hào)通路：NF-κB作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，廣泛存在于各種真核細(xì)胞中。細(xì)胞受到刺激后，NF-κB會(huì)解離并進(jìn)入細(xì)胞核中，誘導(dǎo)不同的靶基因表達(dá)。Muntané等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細(xì)胞中，重組人腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)通過加強(qiáng)抑制NF-κB的活性，以及其抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，I-κB )的過度表達(dá)來實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。另外，在體外培養(yǎng)的小膠質(zhì)細(xì)胞中，激活該細(xì)胞能夠通過MAPKs通路促使NF-κB的磷酸化，調(diào)控氧化應(yīng)激因子[一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)、環(huán)氧酶(cyclo-oxgenase,COX-2)]和促炎因子[白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)和TNF-α]的表達(dá)[14]。iNOS與COX-2相互協(xié)調(diào)，直接損傷細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)，對(duì)激活NF-κB具有重要作用，而COX-2的高表達(dá)可引起前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、前列環(huán)素(prostacyclin E2，PGI2)、血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)等含量升高，產(chǎn)生炎癥、疼痛及損傷，這些前炎性因子又可激活iNOS、COX-2與活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)活性，加快炎癥進(jìn)程。目前最新的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，COX-2抑制劑(etodolac)可顯著減輕紫杉醇誘發(fā)的機(jī)械痛敏癥狀[15]。通過NF-κB通路可促使iNOS、COX-2、ROS氧化應(yīng)激因子及人IL-1β、TNF-α促炎因子的產(chǎn)生，誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛。而紫杉醇與GABAB受體間的相互作用，可能與MAPKs下游靶點(diǎn)激活NF-κB信號(hào)通路、促使氧化應(yīng)激因子/促炎因子生成有關(guān)。

3.2 紫杉醇和MAPKs信號(hào)通路:目前，在脊椎動(dòng)物的小膠質(zhì)細(xì)胞中已證實(shí)有4種MAPKs家族成員，即p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase,ERK1/2)、ERK5/大絲裂原活化蛋白激酶1( big MAP kinase 1,BMK1)和C-Jun N-末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)。其中，p38MAPK活化后可通過CREB及NF-κB信號(hào)途徑導(dǎo)致細(xì)胞炎性因子、黏附分子、趨化因子和表面抗原的大量產(chǎn)生，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，增加一氧化氮(nitric oxide,NO)和ROS的產(chǎn)生[14]，進(jìn)一步促進(jìn)氧化應(yīng)激狀態(tài)。

Selimovic等[16]研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇可激活凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)酶(apoptosis signal kinase,ASK)-1、JNK、p38MAPK和ERK，并下調(diào)解耦聯(lián)蛋白2(uncoupling protein-2,UCP-2)的表達(dá)，誘發(fā)ROS產(chǎn)生，提高轉(zhuǎn)錄因子AP-1、ATF-2、ELK-1的蛋白結(jié)合活性，最終導(dǎo)致細(xì)胞色素C釋放；給予P38MAPK抑制劑(SB203580)或JNK抑制劑(SP600125)可阻斷細(xì)胞凋亡，表明紫杉醇誘發(fā)的線粒體應(yīng)激損傷可能是通過激活JNK和P38MAPK信號(hào)通路、產(chǎn)生過量ROS而引起，而ERK通路的作用目前并不清楚。而ROS作為氧化應(yīng)激因子，起到誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛的作用。

3.3 紫杉醇與鈣離子間的相互作用:鈣離子是機(jī)體各項(xiàng)生理活動(dòng)不可缺少的離子。它對(duì)于維持細(xì)胞膜兩側(cè)的生物電位，維持正常的神經(jīng)傳導(dǎo)功能，維持正常的肌肉伸縮與舒張功能以及神經(jīng)-肌肉傳導(dǎo)功能均有重要意義。鈣離子作為重要的細(xì)胞第二信使，可激活鈣依賴的蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)和蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)。臨床發(fā)現(xiàn)抗癲癇藥物普瑞巴林(pregabalin)和加巴噴丁(gabapentin)可通過抑制電壓門控鈣離子通道α2δ-1亞基的表達(dá)抑制紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛[7]。Dina等[17]研究證實(shí)，分別利用PKC和PKA的抑制劑可阻斷紫杉醇誘發(fā)的痛敏形成，提示鈣離子在紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛的形成中了發(fā)揮重要作用。Wolf等[18]研究表明，T型鈣離子通道相對(duì)選擇性阻斷劑——乙琥胺，可以阻斷紫杉醇誘發(fā)的痛敏形成。另外，Callaghan等[19]研究發(fā)現(xiàn)，α蝸牛毒素Vc1.1和Rg1A可以激活GABAB受體，抑制N型鈣離子通道，產(chǎn)生持續(xù)高效的抗異常疼痛作。而Klimis等[20]研究證實(shí)，用GABAB受體拮抗劑SCH50911能逆轉(zhuǎn)此鎮(zhèn)痛作用。以上研究結(jié)果表明α蝸牛毒素對(duì)N型鈣離子通道抑制作用依賴于GABAB受體的激活。因此，在紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛的形成過程中，鈣離子發(fā)揮著重要作用。

4 展 望

神經(jīng)病理性疼痛在臨床治療上非常棘手。紫杉醇引起的神經(jīng)毒性，尤以外周神經(jīng)病理性疼痛最為常見。Kr?ig?rd等[21]研究證實(shí)，定量感覺檢查法和皮膚活檢法在診斷紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛中靈敏度較高?；颊弑憩F(xiàn)為一系列陽性感覺癥狀,包括自發(fā)的麻刺感、灼痛、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛等。這些異常感覺通常發(fā)生在四肢的末端,因此被稱為手套和襪子分布模式[22]。隨著用藥劑量的增加及用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，痛敏癥狀會(huì)愈加嚴(yán)重，致使部分患者不得不減少藥物治療劑量甚至停藥，但停藥后疼痛仍可持續(xù)較長(zhǎng)一段時(shí)間甚至伴隨終身。至今對(duì)于如何阻止和治療紫杉醇誘發(fā)的感覺機(jī)能障礙仍無有效的方法。Hwang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛模型中，雌鼠和雄鼠沒有差異；但只在雌鼠模型中，低劑量氯胺酮可增強(qiáng)嗎啡對(duì)紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛的鎮(zhèn)痛效果。Ko等[24]研究表明，肽能的表皮內(nèi)神經(jīng)纖維可能在治療紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛中發(fā)揮了重要作用。紫杉醇作為一種具有研究?jī)r(jià)值的抗癌藥物，探索其誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制尤為重要。因此，具體闡明紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛中各相關(guān)受體表達(dá)變化和各相關(guān)通路的調(diào)控機(jī)制研究有待進(jìn)一步實(shí)施。只有通過細(xì)胞水平、分子生物學(xué)水平、神經(jīng)遞質(zhì)水平、整體水平等一系列研究了解紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，才能為臨床化療痛的治療提供新的思路和新的治療戰(zhàn)略。

[1] 梁建，趙敏,張紅斌，等.紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌120例療效評(píng)價(jià)[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,33(9):1051-1053.

[2] NIETO FR,CENDN CM,SNCHEZ-FERNNDEZ C,et al.Role of Sigma-1 Receptors in Paclitaxel-Induced Neuropathic[J].J Pain,2012,13(11):1107-1121.

[3] RAHN EJ,ZVONOK AM,THAKUR GA,et al.Selective activation of cannabinoid CB2 receptors suppresses neuropathic nociception induced by treatmentwith the chemotherapeutic agent paclitaxel in rats[J].J Pharmacol Exp Ther,2008,327(2):584-591.

[4] NAGUIB M,XU JJ,DIAZ P,et al.Prevention of paclitaxel-induced neuropathy through activation of the central cannabinoid type 2 receptor system[J].Anesth Analg,2012,114(5):1104-1120.

[5] NAGUIB M,DIAZ P,XU JJ,et al.MDA7:a novel selective agonist for CB2 receptors that prevents allodynia in rat neuropathic pain models[J].Br J Pharmacol,2008,155(7):1104-1116.

[6] XU JJ,DIAZ P,ASTRUC-DIAZ F,et al.Pharmacological characterization of a novel cannabinoid ligand,MDA19,for treatment of neuropathic pain[J].Anesth Analg，2010，111(1):99-109.

[7] NAKASHIMA T,KIBA T,OGAWA Y,et al.A case of paclitaxel-induced peripheral neuropathy successfully treated with pregabalin[J].Gan To Kagaku Ryoho,2012,39(9):1443-1445.

[8] PACHMAN DR,BARTON DL,WATSON JC,et al.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy:prevention and treatment[J].Clin Pharmacol Ther,2011,90(3):377-387.

[9] WANG XL,ZHANG Q,ZHANG YZ,et al.Downregulation of GABAB receptors in the spinal cord dorsal horn in diabetic neuropathy[J].Neuroscil Lett,2011，490(2):112-115.

[10] WANG T,HUANGW,CHEN F.Baclofen.a GABAB receptor agonist,inhibits human hepatocellular carcinoma cell growth in vitro and in vivo[J].Life Sci,2008,82(9/10):536-541.

[11] JIANG X,SU L,ZHANG Q,et al.GABAB receptor complex as a potential target for tumor therapy[J].J Histochem Cytochem,2012,60(4):269-279.

[12] AZUMA H,INAMOTO T,SAKAMOTO T,et al.Gamma-aminobutyric acid as a promoting factor of cancer metastasis; induction of matrix metalloproteinase production is potentially its underlying mechanism[J].Cancer Res,2003,63 (23):8090-8096.

[13] MUNTANé J.Harnessing tumor necrosis factor receptors to enhance antitumor activities of drugs[J].Chem Res Toxicol,2011,24(10):1610-1616.

[14] DAI JN,ZONG Y,ZHONG LM,et al.Gastrodin inhibits expression of inducible NO synthase,cyclooxygenase-2 and proinflammatory cytokines in cultured LPS-stimulated microglia via MAPK pathways[J].PLoS One,2011,6(7):e21891.

[15] ITO S,TAJIMA K,NOGAWA M,et al.Etodolac,a cyclooxygenase-2 inhibitor,attenuates paclitaxel-induced peripheral neuropathy in a mouse model of mechanical allodynia[J].J Pharmacol Exp Ther,2012,342(1):53-60.

[16] SELIMOVIC D,HASSAN M,HAIKEL Y,et al.Taxol-induced mitochondrial stress in melanoma cells is mediated by activation of c-Jun N-terminal kinase (JNK) and p38 pathways via uncoupling protein 2[J].Cell Signal,2008,20(2):311-322.

[17] DINA OA,CHEN X,REICHLING D,et al.Role of protein kinase Cepsilon and protein kinase A in a model of paclitaxel-induced painful peripheral neuropathy in the rat[J].Neuroscience,2001,108(3):507-515.

[18] WOLF S,BARTON D,KOTTSCHADE L,et al.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy:prevention and treatment strategies[J].Eur J Cancer,2008,44(11):1507-1515.

[19] CALLAGHAN B,HAYTHORNTHWAITE A,BERECKI G,et al.Analgesic alpha-conotoxins Vc1.1 and Rg1A inhibit N-type calcium channels in rat sensory neurons via GABAB receptor activation[J].J Neurosci,2008,28(43):10943-10951.

[20] KLIMIS H,ADAMS DJ,CALLAGHAN B,et al.A novel mechanism of inhibition of high-voltage activated calcium channels by α-conotoxins contributes to relief of nerve injury-induced neuropathic pain[J].Pain,2011,152(2):259-266.

[21] KR?IG?RD T,SCHR?DER HD,QVORTRUP C,et al.Characterization and diagnostic evaluation of chronic polyneuropathies induced by oxaliplatin and docetaxel comparing skin biopsy to quantitative sensory testing and nerve conduction studies[J].Eur J Neurol,2014,21(4):623-629.

[22] DOUGHERTY PM,CATA JP,CORDELLA JV,et al.Taxol-induced sensory disturbance is characteized by preferential impairment of myelinated fiber function in cancer patien[J].Pain,2004,109(1/2):132-142.

[23] HWANG BY,KIM ES,KIM CH,et al.Gender differences in paclitaxel-induced neuropathic pain behavior and analgesic response in rats[J].Korean J Anesthesiol,2012,62(1):66-72.

[24] KO MH,HU ME,HSIEH YL,et al.Peptidergic intraepidermal nerve fibers in the skin contribute to the neuropathic pain in paclitaxel-induced peripheral neuropathy[J].Neuropeptides,2014,48(3):109-117.

(本文編輯：許卓文)

2013-11-18；

2014-04-30

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81371231)；河北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(H2013206087)

金子(1988-)，女，河北石家莊人，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事臨床麻醉學(xué)研究。

*通訊作者。E-mail: wangxl301@aliyun.com

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A

1007-3205(2014)09-1113-04