張香改 田慧艷 王淑紅 范國榮 李國正 李榮秀

·綜述與講座·

壬苯醇醚膜在臨床上的應(yīng)用

張香改 田慧艷 王淑紅 范國榮 李國正 李榮秀

壬苯醇醚；避孕

壬苯醇醚-9(nonoxinol-9，N-9)的化學(xué)名稱為壬基酚聚氧乙烯醚，英文名稱為Nonyl phenol ether-9。1964年由國際計(jì)劃生育聯(lián)合會(huì)批準(zhǔn)使用的一種非離子表面活性劑，隨后N-9在國內(nèi)外廣泛使用，被認(rèn)為是一種最有效的殺精劑,其最低殺精濃度為0.25 mg/ml。在體內(nèi)殺精子劑必須在精子通過子宮頸管前有足夠的時(shí)間和藥量與其接觸才能發(fā)揮殺精子效果。為此使用了各種不同的載體和釋放系統(tǒng)，約在1972年以后開始使用壬苯醇醚膜(N-9膜)，由一種惰性基質(zhì)(如聚乙烯醇等)配制而成，為藥物的賦形載體，有物理屏蔽作用，促使殺滅精子或失去活力，從而達(dá)到避孕目的。

1 N-9膜殺精子的作用機(jī)制

藥膜中的N-9殺精活性是由藥物分子直接損傷精子細(xì)胞膜的脂蛋白[1]，導(dǎo)致膜的通透性增加，細(xì)胞內(nèi)容物漏出引起精子制動(dòng)最后死亡。對N-9膜殺精子作用進(jìn)行的掃描電鏡觀察[2]，發(fā)現(xiàn)用N-9 膜處理過的人類精子失去原來的光澤感，表面變得高低不平，精子頭部的質(zhì)膜，頂體部受到不同程度的損破壞，并造成細(xì)胞內(nèi)酶的釋放形成空泡樣，線粒體鞘膜的部分消失，精子鞭毛的中段有斷裂現(xiàn)象，甚至引起嚴(yán)重缺失，僅以縱行的軸絲相連。

2 外用壬苯醇醚膜的類型

國內(nèi)外使用的外用避孕膜劑，為壬苯醇醚膜。壬苯醇醚膜為長方型紙片狀膜，呈微黃色或白色，每片含50 mg N-9。

目前，有人研制了一種吸液可溶性N-9避孕膜[3]，呈較厚的圓片狀膜，潤滑、柔軟、具有彈性和挺括性。放入陰道后可立即性交，不用取出，使用方便，經(jīng)濟(jì)價(jià)廉。新異的設(shè)計(jì)有足夠的面積分布于固定于后穹窿部，迅速殺滅精子，防止精子進(jìn)入宮頸口，并將一次排出的精液全部吸收，隨后溶解為粘稠液體，從陰道排出。對該劑型的體內(nèi)、外殺精作用和家兔避孕效果進(jìn)行觀察，效果顯著高于壬苯醇醚膜，較低劑量的吸液可溶性N-9避孕膜避孕率即達(dá)100%，對陰道黏膜的刺激作用明顯低于壬苯醇醚膜，并有抑菌作用，安全，無毒，具有良好的應(yīng)用開發(fā)前景。

使用N-9原料藥物制成的其它劑型的外用避孕藥物，有片劑、泡騰片劑、泡騰栓劑、泡沫劑，霜?jiǎng)?、氣霧劑、凝膠劑、栓劑、乳劑、緩釋乳膠劑、糊劑和軟膏劑。乳劑、糊劑和凝膠劑可與陰道隔膜、子宮帽和避孕套合用，可提高避孕有效率，單獨(dú)使用避孕效果較差。由于油脂制劑對乳膠避孕套有損害作用，因此含有凡士林或礦物油的配方不宜與乳膠避孕套和隔膜同用。因片劑，泡騰片劑、泡騰栓劑、霜?jiǎng)┖蛙浉鄤┑谋茉行Ч^差和對陰道的刺激性較強(qiáng)已淘汰多年。海綿加殺精劑制成的避孕海綿，妊娠率為16.1%，因避孕效率低下和易產(chǎn)生異味已被淘汰。陰莖套中加N-9，有刺激癥狀者達(dá)70%，因此未開發(fā)為產(chǎn)品[3]?，F(xiàn)在仍保留使用的產(chǎn)品為膜劑，凝膠劑和栓劑，其避孕效果和不良反應(yīng)大致相同。

3 N-9 膜劑的優(yōu)點(diǎn)

自20世紀(jì)90年代起，節(jié)育技術(shù)的研究已從以往單獨(dú)注重避孕效果趨向于避孕與防病治病、改善性功能、促進(jìn)性和諧、提高性生活質(zhì)量方面發(fā)展。作為屏障避孕方法之一的殺精劑，避免了口服藥物對肝臟的“首過效應(yīng)”，對肝臟影響較小，血液中也無積蓄作用，對人體生理機(jī)制干擾少[4]。因有不干擾內(nèi)分泌功能、不影響授乳，可以自主選擇、使用簡單、價(jià)格低廉、攜帶方便、感覺自然、不影響身體健康和不給人體造成創(chuàng)傷, 希望生育時(shí)可隨時(shí)停用的優(yōu)點(diǎn)，而得到了迅速的發(fā)展。

4 使用方法及適用對象

N-9膜劑和栓劑一樣需在房事前5～10 min放入，待基質(zhì)溶解，藥物溶出后才能性交,對性和諧有一定影響,適用于高度自覺者。壬苯醇醚膜為水溶性膜，需折疊2次用干燥的手指將其快速送入陰道深處，以減少接觸陰道液后粘在手指上或淺部陰道壁，使藥量減少降低殺精效果的機(jī)會(huì)。若在放入藥物后半小時(shí)內(nèi)無房事或超時(shí)間重復(fù)房事，必須再次應(yīng)用。而凝膠劑、霜?jiǎng)┖蜌忪F劑則在注入陰道后可立即性交。

使用對象為育齡夫婦，新婚夫婦、哺乳期、慢性肝、腎功疾病，不適合放置IUD、不能使用甾體避孕制劑和結(jié)扎手術(shù)者。

5 使用禁忌癥

子宮脫垂、陰道松弛、嚴(yán)重會(huì)陰撕裂、陰道炎、重度宮頸糜爛和對N-9過敏者。近絕經(jīng)期女性，陰道分泌物減少，膜劑不易溶解，亦不宜作為首選。

6 避孕有效率

1973年至1975年，上海等地觀察了2 341人壬苯醇醚藥膜臨床效果，共使用了13 347個(gè)月經(jīng)周期，周期有效率為99.59%。一項(xiàng)壬苯醇醚避孕藥膜的臨床研究，觀察了894對健康、已育的育齡夫婦，隨機(jī)分為2組，447對使用壬苯醇醚方形膜，447對使用帽型膜，經(jīng)2年連續(xù)觀察[5]。按生命表統(tǒng)計(jì)法處理數(shù)據(jù)?？偸褂脣D女月，方形組9 601，帽型組9 382，隨訪率100%。累計(jì)停用率、妊娠率和續(xù)用率，方形組分別為16.8%、15.3%和83.2%，帽形組分別為18.4%、15.6%和81.6%,2組無顯著差異(P>0.05)。N-9膜劑的避孕有效率約為94～97/100[6]。但是，也有因使用失誤失敗率高達(dá)20～30/ 100婦女年的報(bào)道。一組對237例婦女使用壬苯醇醚膜1 866個(gè)月的研究，使用失敗率為9/100婦女年。國外統(tǒng)計(jì)避孕藥膜有效率為86.94/100婦女年，有人認(rèn)為外用避孕藥膜的避孕有效率與使用方法是否正確也有關(guān)系。有報(bào)道壬苯醇醚膜避孕總失敗率為11.5%。2004年美國對1500名婦女的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用膠凍、膜和栓劑的殺精效果基本相似，總?cè)焉锫蕿?0%～22%[6]，用藥方式對其結(jié)果似乎沒有影響?？傊?，N-9膜避孕失敗率顯著高于其它避孕方法。一般主張陰道殺精子藥和其他屏障避孕法一起應(yīng)用，會(huì)提高避孕效果。

7 避孕失敗后對子代的影響

N-9藥膜避孕失敗，其子代在染色體數(shù)量及結(jié)構(gòu)方面均無改變。據(jù)報(bào)道[7]92例避孕失敗后繼續(xù)妊娠，在早、中期自然流產(chǎn)者12例，占13%；與人類自然流產(chǎn)率10%～15%相比無明顯差異。在出生的80例新生兒中，畸形2例，占2.5%,與同時(shí)期住院出生兒畸形率3.04%相比亦無顯著差異。2例畸形，1例是血管瘤，1例是腹股溝斜疝。均為新生兒畸形中多發(fā)種類。調(diào)查發(fā)現(xiàn)新生兒體重與正常兒無異，隨訪7年內(nèi)對智力無影響。

8 藥代動(dòng)力學(xué)

Mauck等[8]進(jìn)行了12個(gè)健康婦女的無對比、無懷孕風(fēng)險(xiǎn)的動(dòng)力學(xué)研究，測定壬苯醇醚膜置入陰道30min、1、1.5 h和4h 后的剩余含量。試驗(yàn)結(jié)果表明，壬苯醇醚膜置入陰道4h后溶解的量(濃度0.100 mg/ml)足以使精子制動(dòng)。壬苯醇醚-9經(jīng)陰道黏膜很快被吸收入體內(nèi)，以肝、腎、胃和腸含量較高，絕大部分在3 d內(nèi)隨糞便排出[9]。

9 不良反應(yīng)

作為一種化學(xué)藥物，不可避免地會(huì)對陰道上皮組織或多或少會(huì)有些損傷作用，這與臨床應(yīng)用劑量有關(guān)。對于陰道刺激作用已經(jīng)有許多報(bào)道，對外生殖器的刺激是輕微的刺激，多數(shù)女性可耐受，使用當(dāng)日有陰道分泌物增加，少數(shù)受試者有局部不舒適的灼熱感和外陰瘙癢。長期頻繁使用不僅會(huì)引起陰道的刺激反應(yīng)和上皮損壞，還會(huì)增加女性尿道感染的機(jī)會(huì)[10,11]，生殖器潰瘍性疾病和外陰炎發(fā)生率顯著增加，偶有人對N-9有過敏反應(yīng)。 但是，另有報(bào)道，使用前、后陰道或?qū)m頸細(xì)胞學(xué)檢查、陰道清潔度、陰道毛滴蟲及白色念珠菌等檢查均無顯著差異。

對血常規(guī)，肝、腎功能，血清SGOT、SGPT、膽紅素、蛋白電泳、血清肌酐清除率、BUN、尿蛋白、尿糖及電解質(zhì)進(jìn)行檢查均在正常范圍內(nèi)，用藥前、后無顯著差異。

10 對微生物的作用

體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明N-9膜對人體正常的陰道桿菌無抑制作用，體外試驗(yàn)?zāi)芤种屏芮蚓?、梅毒螺旋體、陰道毛滴蟲、沙眼衣原體、白色念珠菌、巨細(xì)胞病毒、Ⅱ型單純皰疹病毒等致病微生物。另外，體外試驗(yàn)表明，N-9具有抗HIV病毒作用，濃度為0.05%的N-9接觸HIV病毒60 s內(nèi)使之滅活，且對感染HIV病毒的淋巴細(xì)胞有毒性作用[12，13]，但人體試驗(yàn)并不能表明N-9作為殺精劑使用可阻止HIV的異性傳播[14，15]，并可能因壬苯醇醚引起的陰道炎癥和上皮損傷會(huì)增加HIV性傳播和患其他STD的危險(xiǎn)性。

目前，N-9膜已廣泛應(yīng)用于計(jì)劃生育領(lǐng)域，其殺精作用效果顯著，具有作用迅速等優(yōu)點(diǎn)，但是N-9在體內(nèi)的作用不如在體外試驗(yàn)中所顯示的那么有效。所以，市場上的該類產(chǎn)品中N-9的濃度為5%～25%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其最低殺精濃度，而且N-9對陰道黏膜有刺激性，對陰道上皮組織或多或少會(huì)有些損傷作用，這就要求我們研制開發(fā)更好的替代品，若能在保持較高的避孕效果條件下，減少N-9的使用劑量，便可降低對粘膜的刺激性。一種用苯扎氯銨(BZK)替代壬苯醇醚，并研制速溶和在熱帶又很穩(wěn)定的膜劑，但這種避孕膜因其刺激性強(qiáng)和用藥量較大，至今未成為壬苯醇醚膜的替代品。自1966年美國申報(bào)避孕膜專利和壬苯醇醚膜上市以來至今，成為國內(nèi)外普遍常用的外用避孕藥物，為臨時(shí)避孕提供了方便[16，17]。由于避孕藥物準(zhǔn)入門檻較高，1種原因是健康人使用，不能有不良反應(yīng)和毒副作用，第2個(gè)原因是用藥關(guān)系到兩代人的身體健康，安全性要高于臨床用藥，第3種原因避孕率要達(dá)到99.99%。由于條件苛刻，研制一種新藥膜實(shí)屬不易。但是科研工作者不怕困難，多年來一直在努力研制新的避孕藥膜。最近的研究表明，使用避孕隔膜加殺精凝膠劑可有效提高避孕效果和降低性傳播性疾病[18-20]。另一種可溶性N-9避孕膜的研究取得了理想的效果，可明顯降低妊娠率和對陰道黏膜的刺激性，塞入陰道后可立即性交，使用方便，有良好的應(yīng)用前景[21,22]。

但是，尋找新的高效和新劑型藥物，仍是當(dāng)前重要的研究方向。高效殺精藥物必須能夠迅速有效地殺滅精子或使精子失去授精能力；避孕有效率必須與其它長效避孕措施接近或高于其它避孕措施，必須無全身毒性；對陰道黏膜無刺激性；吸收量少，不影響陰道內(nèi)正常菌群，對胚胎或胎兒的發(fā)育無不良影響，最好兼有殺滅陰道內(nèi)致病性微生物作用[23]。此外，目前研制新藥應(yīng)用的離體篩選法，雖是判斷精子活力的可靠指標(biāo)，但還不能真正反映殺精劑的臨床效果，故研制新的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，也是急需解決的課題，其避孕有效率必須與臨床應(yīng)用效果一致或接近臨床應(yīng)用效果。

因此，如果研制出對陰道黏膜無刺激性的制劑或現(xiàn)有殺精劑與其它物理及化學(xué)屏障物聯(lián)合應(yīng)用，制成新型有屏障作用的藥膜其應(yīng)用前景將十分廣闊。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2014.07.050

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