馬紅，施漪雯

·專家論壇·

肝硬化腹水治療進展

馬紅，施漪雯

肝硬化；腹水；治療；進展

腹水是指超過正常生理范圍（200ml）的液體在腹腔內(nèi)積聚，是肝硬化最常見的并發(fā)癥之一。腹水的出現(xiàn)預(yù)示著肝硬化進入失代償期，提示預(yù)后不良，影響患者的生存質(zhì)量。約50%代償期肝硬化患者將在10年內(nèi)發(fā)生腹水，約44%腹水患者于5年內(nèi)死亡[1]。及時、規(guī)范的治療可以有效提高患者生存率。近年來，國內(nèi)外對腹水的控制和治療有了不少被證明有效的新經(jīng)驗。

1 治療分類

2012年美國肝臟病研究協(xié)會（AASLD）肝硬化腹水指南建議將腹水治療分為三線治療，強調(diào)了病因治療和對生活方式的控制，同時建議對腹水患者慎用非甾體類抗炎藥、作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的藥物和β受體阻斷劑。

2 一線治療

2.1 病因治療對于肝硬化腹水患者，治療及控制原發(fā)病十分重要。失代償期乙型肝炎肝硬化的有效抗病毒治療仍可一定程度上恢復(fù)肝功能、提高生存率[2]。戒酒是幫助酒精性肝硬化患者控制肝損傷的關(guān)鍵，及早戒酒可以逆轉(zhuǎn)門脈高壓和鈉潴留[3]。巴氯芬可以有效幫助酒精性肝硬化患者延長戒酒時間[4]。

2.2 限制鈉鹽之爭肝硬化腹水患者存在不同程度的水鈉代謝紊亂，鈉的增加會導(dǎo)致水潴留，從而加重腹水。限鈉飲食可以加速腹水消退，因此是腹水患者常規(guī)治療措施之一。最新的指南、共識也認(rèn)為應(yīng)限制鈉鹽的攝入（80～120 mmol/d）。但是，過度限鈉對營養(yǎng)狀況不利，且合并低鈉血癥的患者對利尿劑敏感性降低，有發(fā)生肝性腦病的風(fēng)險[5]。曾有文章指出，在使用利尿劑的同時不限制鈉鹽的攝入，將提高腎血流灌注，改善低鈉血癥，對利尿和腹水的減輕有利[6]。國內(nèi)研究也有類似結(jié)論[7]，但仍缺乏高質(zhì)量證據(jù)明確是否限鈉與患者生存獲益的關(guān)系。

2.3 營養(yǎng)支持終末期肝病患者往往營養(yǎng)狀況不良，限鈉可能影響供能物質(zhì)的攝入，導(dǎo)致合成代謝不足，而營養(yǎng)狀況被認(rèn)為是影響終末期肝病患者預(yù)后的重要因素，因此額外的營養(yǎng)補充對于腹水患者十分必要。一項納入了37個試驗的薈萃分析顯示，口服補充營養(yǎng)物質(zhì)可以減少肝硬化患者的腹水發(fā)生率（RR 0.57，95%CI 0.37～0.88）[8]。對于大量腹穿放液（LVP）術(shù)后患者，腸外營養(yǎng)比口服營養(yǎng)更能降低病死率[9]。

2.4 利尿措施肝硬化腹水患者鈉潴留主要是由于近端和遠(yuǎn)端腎小管鈉重吸收增加，而非鈉濾出減少，因此醛固酮拮抗劑比袢利尿劑在腹水治療中更有效。國際腹水俱樂部指南建議以螺內(nèi)酯為首選，呋塞米等作為輔助治療。有學(xué)者建議，單用螺內(nèi)酯在中等量腹水的門診患者治療中安全、便捷[10]。螺內(nèi)酯起效緩慢。Angeli P et al發(fā)現(xiàn)醛固酮拮抗劑與呋塞米聯(lián)用治療中等量腹水的患者比序貫治療更有利[11]。AASLD腹水指南推薦螺內(nèi)酯與呋塞米聯(lián)用，而歐洲肝臟病協(xié)會（EASL）指南僅對難治性腹水推薦了上述兩藥的聯(lián)用。

即使采用了限鈉和以上利尿劑的治療，仍有20%～30%患者會發(fā)生利尿劑抵抗，而且應(yīng)用這兩種利尿劑有發(fā)生腎功能不全等副作用的風(fēng)險。呋塞米可能會導(dǎo)致低鉀、低氯性堿中毒和低鈉血癥以及血容量不足的潛在風(fēng)險；長期使用螺內(nèi)酯存在男性乳房發(fā)育的副作用。

對于部分利尿劑抵抗的腹水患者，有報道靜脈注射甘露醇可以初步動員腹水，但長期效益不明[12]。Abecasis R et al證實托拉塞米治療腹水有效[13]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，用托拉塞米替換速尿之后，能獲得更好的療效[14]。阿米洛利、布美他尼等也用于腹水治療，但費用昂貴，必要時可以應(yīng)用這些藥物作為替代治療的選擇。

3 大量腹水的管理

3.1 腹穿放液腹穿大量放液術(shù)（Large volume paracentesis，LVP）治療張力性腹水已被廣泛接受，因為該治療安全有效，并發(fā)癥發(fā)生率低，能有效降低腹水住院患者病死率[15]。但是，大量放腹水后可引起急性嚴(yán)重的血容量下降、肝性腦病、腎功能衰竭、電解質(zhì)紊亂等一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥，且術(shù)后腹水可很快重新積聚。因此，放液術(shù)后進行膠體擴容十分必要。大量放腹水聯(lián)合靜脈輸注白蛋白是治療肝硬化張力性腹水的一種快速、安全和有效的方法。

3.2 膠體替代白蛋白擴充血容量以及恢復(fù)血漿膠體滲透壓的療效已得到確證，并且可以預(yù)防LVP后腎功能衰竭和循環(huán)功能障礙的發(fā)生。EASL指南肯定了白蛋白在治療和預(yù)防并發(fā)癥中的應(yīng)用，但因為其昂貴的價格，AASLD認(rèn)為在初發(fā)腹水中的應(yīng)用尚需進一步分析。

人重組白蛋白與人白蛋白在功能和結(jié)構(gòu)上類似，由于其更高的純度和安全性受到重視。早在1998年Satoshi H et al在動物實驗中發(fā)現(xiàn)了人重組白蛋白對于肝硬化腹水的可能療效[16]。Nakamura T et al在一項前瞻性分析中發(fā)現(xiàn)，使用人重組白蛋白之后，患者血清腎素質(zhì)量濃度有顯著的降低[17]。在Kasahara A的試驗中，人對重組白蛋白表現(xiàn)出良好的耐受性，治療后患者有顯著的血漿白蛋白質(zhì)量濃度上升和體質(zhì)量下降[18]。因此，人重組白蛋白有望取代人血白蛋白用于肝硬化腹水患者的治療。

對于其他擴容劑如右旋糖酐，尚未有證據(jù)證明其擴容效果優(yōu)于白蛋白，特別是對于大量腹水患者。

4 頑固性腹水

對頑固性腹水的定義已基本達成了一致：即1，對飲食限鈉和大劑量（螺內(nèi)酯400 mg/d和呋塞米160 mg/d）利尿劑的治療不敏感；2，治療性腹腔穿刺術(shù)后腹水迅速復(fù)發(fā)，發(fā)生顯著的利尿劑相關(guān)副作用。頑固性腹水在一線治療基礎(chǔ)上可能需要增加以下措施：

4.1 普坦類藥物Vaptans普坦類藥物是非肽類血管加壓素受體拮抗劑，分為非選擇性拮抗劑、V1受體拮抗劑和V2受體拮抗劑，能促進水的排泄但不影響電解質(zhì)排泄[19]，用于治療低鈉血癥，促進腹水消退。一項納入了12項試驗共2266例患者的薈萃分析顯示，普坦類藥物（包括tolvaptan,satavaptan和lixivaptan）能提升血清鈉水平，減輕體質(zhì)量，降低穿刺放液術(shù)的頻率，但在病死率、肝性腦病發(fā)生率、SBP發(fā)生率方面與對照組無明顯差異，不良反應(yīng)增加，因此并不支持在肝硬化患者中的常規(guī)使用[20]。

4.1.1 托伐普坦（Tolvaptan）托伐普坦是目前唯一獲批的普坦類藥物。Okita K et al發(fā)現(xiàn)托伐普坦劑量依賴性地降低體質(zhì)量和腹圍，改善腹水和水腫，顯示了強大的促排水效果[21]。7.5 mg/d是安全可耐受并且療效良好的劑量[22]。Sakaida I通過一項多中心隨機對照雙盲試驗認(rèn)為，對于肝性水腫和腹水的治療，在利尿劑的基礎(chǔ)上加用托伐普坦療效顯著[23]，因此這可能是治療伴有低鈉血癥的腹水患者的新選擇。

4.1.2 沙他普坦（Satavaptan）經(jīng)過沙他普坦短期治療，腹水患者體質(zhì)量顯著減輕，小劑量用藥即可減輕復(fù)發(fā)，但存在血肌酐升高等不良反應(yīng)。低鈉血癥與肝性腦病的風(fēng)險相關(guān)[5]，但是Watson H的一項納入了1200例患者的隨機雙盲試驗發(fā)現(xiàn)，沙他普坦并不降低肝性腦病的發(fā)病率[24]。他還發(fā)現(xiàn)，在以LVP作為終點的試驗中，使用沙他普坦的患者病死率更高。因此，沙他普坦對肝硬化的長期管理可能沒有益處。另外，由于沙他普坦可致高病死率，被要求提前終止研究，未獲FDA批準(zhǔn)。

4.2 其他血管緊張素拮抗劑特利加壓素（Terlipressin）是加壓素的前體藥物，通過內(nèi)臟血管收縮從而降低門靜脈壓，但作用時間較短。有學(xué)者報道了特利加壓素改善腎功能，促進腹水患者的尿鈉排泄的作用[25]。有隨機對照試驗證明特利加壓素與白蛋白一樣可以有效預(yù)防腹穿放液術(shù)后的患者血液動力學(xué)改變[26]。而且，特利加壓素在降低普通腹水患者腹圍、腹水深徑和尿量方面優(yōu)于托拉塞米，因此可以是一種替代方案[27]。

此外，奧曲肽可使腎素和醛固酮分泌明顯減少，對頑固性腹水有利尿反應(yīng)，氯沙坦作用于AT-Ⅱ1型受體，抑制RAAS活性，已經(jīng)有試驗證明其可提高腎功能，促進尿鈉排泄[28]，也用于肝硬化腹水的治療。

4.3 作用于腎上腺素受體的藥物米多君在體內(nèi)代謝形成脫甘氨酸米多君，作為一種α1腎上腺素受體激動劑，能升高血壓，提高腎血流量，從而增加尿量，提高平均動脈壓[29]。米多君在降低腎素水平方面比奧曲肽更有效[30]。在短期應(yīng)用米多君后，尿鈉排泄增加，全身血流動力學(xué)即可獲得改善[31]。一項前瞻性隨機對照試驗表明，米多君聯(lián)合呋塞米、螺內(nèi)酯，結(jié)合LVP補充白蛋白，在改善全身血流動力學(xué)方面，優(yōu)于無米多君的治療[32]。國際腹水俱樂部的一項前瞻性研究顯示，米多君與長效奧曲肽、白蛋白聯(lián)用，可以使腎素和醛固酮水平降低，減少腹水[33]。不過也有報道認(rèn)為，聯(lián)用奧曲肽和米多君用于LVP后預(yù)防復(fù)發(fā)效果并不理想[34]。

β-受體阻斷劑在腹水患者中的應(yīng)用早有爭議。多個試驗發(fā)現(xiàn)，對于頑固性腹水患者，使用普萘洛爾明顯降低1a生存率[35，36]，其原因可能是由于心輸出量增加，平均動脈壓下降，重要器官灌注減少，發(fā)生氮質(zhì)血癥、肝腎綜合征和死亡的風(fēng)險增加[37]。2014年EASL已經(jīng)對其在終末期肝硬化和頑固性腹水患者中的應(yīng)用發(fā)出了警告[38]。

5 其他措施

5.1 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體支架分流術(shù)（TIPS）TIPS可降低門靜脈壓，被證實可有效地控制腹水復(fù)發(fā)。在短期內(nèi)，TIPS可使心輸出量、右心房壓及肺動脈壓增高，引起全身血管阻力及有效動脈血容量降低[39]。

有多個薈萃分析評價了TIPS相對于LVP的療效，發(fā)現(xiàn)TIPS有效控制了腹水，延緩腹水再發(fā)時間，改善了患者的生存質(zhì)量,但對病死率改善沒有幫助[40～43]，而且，它可引起肝性腦病也需引起足夠重視。

5.2 腹腔分流與回輸對于一般治療無效、LVP術(shù)后很快復(fù)發(fā)的難治性腹水患者，腹腔靜脈分流術(shù)提供了一個選擇。除了直接將腹水回輸，超濾濃縮回輸降低了相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。與腹水濃縮回輸靜脈相比，回輸腹腔可在短時間內(nèi)大量清除腹水而不改變血壓、中心靜脈壓，且可降低肝硬化患者肝靜脈楔壓，避免了可能出現(xiàn)的上消化道出血和肺水腫[44]。但以上方法都存在各自的缺陷，裝置需進一步改善，尚缺乏臨床推廣使用的證據(jù)。

5.3 肝移植2014年3月，AASLD和美國移植學(xué)研究學(xué)會（ATS）共同發(fā)布《成人肝移植評估指南》指出，肝硬化患者一旦出現(xiàn)腹水等并發(fā)癥，應(yīng)該考慮肝移植評估[45]。對于常規(guī)藥物治療無效的患者，21%將在6個月內(nèi)死亡。由于大部分慢性肝臟疾病很少可逆，出現(xiàn)腹水之時，患者最好轉(zhuǎn)行肝移植評估而不是長時間藥物治療。但是，在名單中漫長的等待和昂貴的費用使眾多腹水患者與肝移植失之交臂。

總之，規(guī)范化的治療可以給肝硬化腹水患者的生存質(zhì)量帶來改觀，針對不同的肝硬化腹水患者，除了常規(guī)治療，應(yīng)制定個性化的診療策略，可以減輕患者痛苦，延長存活時間，一定程度上減少其他并發(fā)癥的發(fā)生。

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（收稿：2014-04-28）

（校對：陳從新）

Optimal management of patients with liver cirrhosis and ascites

Ma Hong,Shi Yiwen.Centre of Liver Dis-eases,Friendship’s Hospital,Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100050

Liver cirrhosis;Ascites;Therapy;Pregress

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.003

100050北京市首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心

馬紅，女，47歲，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，研究員，碩士生導(dǎo)師。現(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心副主任，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會肝病專業(yè)委員會秘書長，中華醫(yī)學(xué)會北京分會肝病專業(yè)委員會委員，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝纖維化學(xué)組委員兼秘書，北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會肝病專業(yè)委員會委員。E-mail：mahongmd@aliyun.com