楊 艷 楊林花

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液內(nèi)科，太原030001)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤，以骨髓中異常漿細(xì)胞惡性增生，血清及尿液中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白，正常免疫球蛋白受到抑制以及溶骨病變?yōu)樘卣?。近年來，血栓性疾病每年發(fā)病率在腫瘤患者中占0.5%，一般人群中占0.1%，腫瘤患者血栓形成的危險(xiǎn)性比正常人上升5倍［1］。研究［2］表明骨髓瘤患者血栓的發(fā)生率高達(dá)10% ～15%，且隨著治療中新藥物的應(yīng)用，血栓發(fā)生率會進(jìn)一步升高。除了一些遺傳和獲得性因素，如凝血因子Ⅴ(factorⅤ，F(xiàn)Ⅴ)的Leiden基因突變、手術(shù)、制動、高齡、腫瘤等血栓形成的高危因素外，MM患者血栓形成的獨(dú)特機(jī)制包括疾病本身所導(dǎo)致的高黏滯血癥、血清中某些凝血因子的改變、蛋白C系統(tǒng)的異常、治療相關(guān)血栓以及單核苷酸多態(tài)性等［3］。盡管MM患者血栓的發(fā)生率很高，且血栓形成和發(fā)展是影響骨髓瘤患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素之一，但對其總的生存率影響不大，這與實(shí)體瘤不同［4］。因此，了解骨髓瘤患者血栓的發(fā)生機(jī)制以及在骨髓瘤患者中預(yù)防血栓的形成是必要的，尤其是在治療中聯(lián)合地塞米松的患者應(yīng)引起重視，下面就此做一綜述。

1 MM患者血栓形成的可能機(jī)制

1.1 高黏血癥與血栓

M蛋白是漿細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞單克隆惡性增生所產(chǎn)生的一種大量的異常免疫球蛋白，其本質(zhì)是一種異常免疫球蛋白或免疫球蛋白的片段。MM患者產(chǎn)生大量的M蛋白與血液中紅細(xì)胞黏合成網(wǎng)絡(luò)，使血液黏度增高，因血液黏稠度增加又易發(fā)生血栓栓塞，最終出現(xiàn)高黏滯血癥的臨床表現(xiàn)，如出血、血栓形成，視力下降、突發(fā)性意識障礙或其他中樞神經(jīng)紊亂等。高黏滯血癥最多見于巨球蛋白血癥，其次為MM，主要由M蛋白質(zhì)量濃度、分子形式和聚合狀態(tài)等決定，易產(chǎn)生高黏滯血癥臨床表現(xiàn)的MM類型依次為IgM＞IgA＞IgG［5］。

1.2 凝血因子異常與血栓

一些獲得性的凝血因子異常，如組織因子(tissue factor，TF)、凝血因子Ⅷ(coagulation factorⅧ，F(xiàn)Ⅷ)、血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)的改變已經(jīng)被確定與MM患者血液的高凝狀態(tài)有關(guān)。

TF可同時(shí)激活凝血因子Ⅸ和Ⅹ，啟動內(nèi)外源性兩種凝血酶聯(lián)放大反應(yīng)，在血栓形成過程中起著重要作用。Shimizu等［6］提出MM患者表達(dá)較高質(zhì)量濃度的TF。另外，血細(xì)胞、單核細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等在活化或凋亡時(shí)從細(xì)胞膜上脫落的質(zhì)膜片段，即微粒(micropartical，MP)也與MM患者易合并血栓相關(guān)。在生理?xiàng)l件下，MP的釋放是止血的作用，但若MP釋放超過一定量時(shí)，則可能形成血栓。根據(jù)微粒的細(xì)胞來源，微?？煞譃檠“逦⒘?platelet microparticles，PMPs)、粒細(xì)胞微粒、紅細(xì)胞微粒及淋巴細(xì)胞微粒等。在各種不同細(xì)胞釋放的微粒中，能夠表達(dá)TF的微粒，即組織因子微粒(micropartical-tissue factor，MP-TF)的促凝活性最高。有報(bào)道［7］證實(shí)，MM患者的MP-TF在血漿中是高表達(dá)的。

凝血因子Ⅷ是參與血液凝固過程的蛋白質(zhì)組分，在血管內(nèi)皮損傷引起出血時(shí)被激活，介導(dǎo)血小板的黏附作用而發(fā)揮凝血功能。vWF是一種重要的血漿成分，可以與血小板膜糖蛋白(glycoprotein，GP)Ib-Ⅸ復(fù)合物及內(nèi)皮下膠原結(jié)合，介導(dǎo)血小板在血管損傷部位的黏附;也可與因子Ⅷ結(jié)合，作為載體具有穩(wěn)定因子Ⅷ的作用。此外，vWF還能結(jié)合GPⅡb-Ⅲa，參與血小板的聚集過程。在內(nèi)皮細(xì)胞受刺激或損傷，以及機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，血漿vWF及FⅧ質(zhì)量濃度升高。Auwerda等［8］的一項(xiàng)135例大樣本的研究證明在確診的MM患者中，F(xiàn)Ⅷ與vWF的質(zhì)量濃度均顯著升高，且與疾病的狀態(tài)有關(guān)。

1.3 蛋白C系統(tǒng)異常與血栓

蛋白C系統(tǒng)是具有抗凝作用的血漿蛋白系統(tǒng)，包括蛋白C(protein C，PC)，蛋白 S(protein S，PS)，血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)，活化的蛋白C抑制物(activated protein C inhibitor，APCI)。

PC和PS都是依賴維生素K的抗凝蛋白，PC以酶原形式存在于血漿中。PS是PC的輔因子，可放大激活PC作用，在骨髓增生性腫瘤(myeloproliferative，MPN)患者中活化蛋白C(activated protein C，APC)敏感比值(activated protein C sensitivity ratio，APCsr)與PS 呈正相關(guān)(r=0.279，P=0.037)［9］。APC 通過滅活FⅤ和FⅧ、抑制FⅩa與血小板結(jié)合以及增強(qiáng)纖維蛋白的溶解3條途徑發(fā)揮抗凝作用。當(dāng)發(fā)生活化的蛋白C抵抗(activated protein C resistance，APC-R)或PS異常時(shí)，其正常的抗凝機(jī)制就會受到影響，最終可能導(dǎo)致血栓形成。1997年就有報(bào)道［10-11］顯示在實(shí)體瘤患者中APC-R的發(fā)生率很高，且在并發(fā)靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的腫瘤患者較沒有發(fā)生VTE組更容易出現(xiàn) APC-R［12-13］。近年來，有文獻(xiàn)［14］顯示 APCR在MM患者血清中的質(zhì)量濃度也較高。

TM是一種廣泛存在于內(nèi)皮細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，是啟動PC抗凝途徑中重要的輔助因子，通過與凝血酶結(jié)合成TM-凝血酶復(fù)合物參與機(jī)體抗凝和纖溶，是一項(xiàng)較穩(wěn)定的反映血管內(nèi)皮損傷的敏感指標(biāo)。Petropoulou等［15］的實(shí)驗(yàn)研究，在MM患者血漿中TM的質(zhì)量濃度高于正常人，且沙利度胺組、地塞米松組治療的患者血漿TM質(zhì)量濃度更高。由此可以推斷，TM質(zhì)量濃度的增加可能與藥物或疾病本身造成的內(nèi)皮損傷有關(guān)。

此外，一種分子結(jié)構(gòu)類似FⅧ、FⅨ、FⅩ的維生素K依賴的蛋白，即蛋白Z(protein Z，PZ)在MM患者血漿中的表達(dá)較正常人低［16］。PZ可以通過結(jié)合磷脂表面的蛋白酶抑制物達(dá)到滅活FⅩa的作用，因此低PZ可能引起MM患者發(fā)生血栓。

1.4 治療相關(guān)的血栓形成機(jī)制

近年來，臨床研究［17-20］證實(shí)，新的抗腫瘤藥物沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米可明顯提高M(jìn)M患者治療反應(yīng)率，聯(lián)合地塞米松使用，會進(jìn)一步增強(qiáng)其破壞骨髓瘤細(xì)胞的作用。但血栓事件的發(fā)生已被視為這些方案最嚴(yán)重的合并癥之一。

沙利度胺作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，通過抑制血管的生成來誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡或抑制其生長，在其發(fā)揮抗血管新生的同時(shí)可使 γ-干擾素(interferon-γ，INF-γ)和白介素-2(interleukin-2，IL-2)質(zhì)量濃度升高，而前者可使血管內(nèi)皮的血栓形成活性增高［4］。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果［21］表明，沙利度胺、地塞米松及兩者聯(lián)合增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)分別為2.6、2.8及8.0倍。

雷那度胺是一種類似沙利度胺的免疫調(diào)節(jié)劑。它通過調(diào)節(jié)分泌IL-2、IL-6、INF-γ的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子1(suppressors of cytokine signaling 1，SCOS1)的表達(dá)［22］，以及使骨髓微環(huán)境中已經(jīng)失調(diào)的核因子κB受體活化因子配體(receptor activator for nuclear factor-κ B ligand，RANKL)與骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPA)的比例恢復(fù)正常和抑制MM患者細(xì)胞中的黏附分子，如整合素 α8(integrin alpha-8，ITGα-8)、細(xì)胞黏附分子2(intercellular adhesion molecule 2，ICAM2)的表達(dá)發(fā)揮作用［23］。這或許是MM患者單獨(dú)使用雷那度胺時(shí)血栓的發(fā)生率較低的原因。一項(xiàng)對于難治/復(fù)發(fā)MM患者的多中心研究［24-25］顯示單用雷那度胺的血栓事件發(fā)生率為4.5%，而當(dāng)其聯(lián)合地塞米松時(shí)血栓事件發(fā)生率會明顯上升，原因可能是由于藥物間相互作用，或藥物對骨髓瘤細(xì)胞的聚集作用以及對靜脈血管內(nèi)皮的作用，使血栓形成增加。

硼替佐米作為一種蛋白酶體抑制劑用于MM患者，目前的報(bào)道［26］顯示，其血栓事件的發(fā)生率是較低，硼替佐米VTE的發(fā)生率＜5%。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究［27］表明PSMC1基因缺陷的小鼠的巨核細(xì)胞在體外培養(yǎng)后不能產(chǎn)生血小板。Nayak等［28］在小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)正常小鼠的頸動脈受到光化學(xué)刺激后，硼替佐米可延長其形成血栓的時(shí)間，且可以使多種細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Kruppel樣因子(Kruppel-like factor2，KLF-2)增加，從而來延長血栓形成的時(shí)間。這些研究解釋了應(yīng)用硼替佐米VTE發(fā)生率較低的可能原因。

1.5 其他血栓形成的可能機(jī)制

纖溶和抗纖溶系統(tǒng)異常也可能導(dǎo)致血栓的發(fā)生。研究［4］顯示MM患者血漿中IL-6、C反應(yīng)蛋白(C reaction protein，CRP)和纖溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1)以及凝血酶激活的纖溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI)質(zhì)量濃度明顯升高。Balcik 等［29］發(fā)現(xiàn)新確診的MM患者血漿中TAFI質(zhì)量濃度與血清白蛋白和血紅蛋白質(zhì)量濃度呈負(fù)相關(guān)，與β2微球蛋白質(zhì)量濃度和疾病的分期呈正相關(guān)。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)也可以影響凝血功能，Dir等［30］發(fā)現(xiàn)MM患者中攜帶血管內(nèi)皮細(xì)胞C 受體(endothelial protein C receptor，EPCR)4678G/C基因的血栓發(fā)生率降低。

2 MM患者并發(fā)血栓的防治

MM患者容易合并血栓，尤其當(dāng)沙利度胺或雷利度胺聯(lián)合地塞米松或蒽環(huán)類藥物治療后，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［31］。因此能夠準(zhǔn)確評估MM患者血栓形成的危險(xiǎn)因素，及時(shí)予以抗凝從而預(yù)防血栓形成顯得尤為重要。目前臨床上應(yīng)用比較廣泛的有阿司匹林、低相對分子質(zhì)量肝素、華法林等。一項(xiàng)659例以沙利度胺為治療基礎(chǔ)的MM患者的研究［32］顯示，除老年人外，使用阿司匹林、華法林或低分子肝素，對減少嚴(yán)重的血栓栓塞事件的發(fā)生、急性心肌梗死和猝死的發(fā)生率沒有明顯差異;在老年組，華法林的效果較低分子肝素差。目前對抗凝藥物選擇及劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，國際MM工作組建議:對于無或有1個(gè)VTE危險(xiǎn)因素的MM患者口服阿司匹林預(yù)防，對于危險(xiǎn)因素≥2的，應(yīng)使用低相對分子質(zhì)量肝素或足量華法林(2.0＜國際標(biāo)準(zhǔn)化比值＜3.0)進(jìn)行預(yù)防［33］。

3 小結(jié)

綜上所述，MM患者處于一種易栓狀態(tài)，MM的治療與血栓的形成有明確的相關(guān)性，因此在治療上應(yīng)針對患者選擇合適的方案，對血栓栓塞事件的危險(xiǎn)程度進(jìn)行評估，及時(shí)給予抗凝劑預(yù)防血栓的形成。對于MM患者形成血栓的機(jī)制尚未完全明確，需要進(jìn)一步的研究探討。

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