吳平，林石明

(福建中醫(yī)藥大學附屬漳州市中醫(yī)院骨傷科，福建 漳州 363000)

前交叉韌帶損傷后修復能力差，完全斷裂保守治療效果不佳，臨床治療的主要方法是手術重建前交叉韌帶，術后的腱-骨愈合的時間、愈合牢固程度等成為衡量手術質量的重要指標。手術中殘端的保留、移植物初始的張力、骨隧道角度的選擇等都會影響到腱-骨界面的愈合。目前從細胞因子、血小板血漿復合物等相關研究發(fā)現(xiàn)具有促進移植物的腱-骨界面愈合的作用，但隨著移植物的選擇、移植物固定方式、手術的方法、骨隧道定位等技術的更新，現(xiàn)有促進腱-骨愈合的研究是否適用，需要進一步進行探索。

1 學術背景

前交叉韌帶(anterior cruciate ligament，ACL)位于膝關節(jié)內(nèi)，起于脛骨平臺脛骨嵴前方的前外側凹陷處，外側半月板前角止點的內(nèi)側，向后、上、外止于股骨外髁的內(nèi)下方。分為前內(nèi)束(antero-medial bundle，AM)和后外束(postero-lateral bundle，PL)。AM主要功能是在伸直位保持膝關節(jié)穩(wěn)定性，在屈曲位保持前/后向穩(wěn)定；PL在非伸直位有助于膝關節(jié)穩(wěn)定；屈曲時控制旋轉穩(wěn)定。ACL作為防止脛骨前移的基本制約結構，一旦斷裂即失去制約力的86%。直接導致脛骨向前半脫位，出現(xiàn)膝關節(jié)不穩(wěn)癥狀和臨床體癥。膝關節(jié)過伸損傷是前交叉韌帶及后交叉韌帶損傷的重要原因之一。外翻外旋應力導致外側副韌帶損傷多伴有ACL的損傷。脛骨后方直接暴力導致ACL損傷常伴有不同程度的骨折。

前交叉韌帶損傷后修復的能力差，完全斷裂保守治療效果不佳，臨床治療的主要方法是手術重建前交叉韌帶，關節(jié)鏡下重建前交叉韌帶具有手術創(chuàng)傷小、早期進行功能鍛煉的優(yōu)點，目前已成為ACL損傷治療的主流方法。隨著移植物選擇、手術方法、內(nèi)固定物選擇的不斷出現(xiàn)、更新，腱-骨愈合的時間、愈合牢固程度等成為衡量手術質量的重要指標。

2 腱-骨愈合的機制

腱-骨愈合有直接愈合和間接愈合兩種形式。直接愈合即在移植肌腱與隧道之間形成典型的骨、鈣化纖維軟骨、纖維軟骨、肌腱纖維4層結構；間接愈合則為骨、鈣化的纖維軟骨、纖維軟骨、Sharpey纖維和肌腱纖維。不同移植物、內(nèi)固定物選擇、手術的方法及手術時機對腱-骨愈合都有一定的影響。Wen等[1]通過兔組織形態(tài)學研究ACL重建發(fā)現(xiàn)，在膝關節(jié)腱-骨愈合的過程中，脛骨隧道腱-骨愈合速度不如股骨隧道的愈合速度。在術后2和6周，脛骨隧道移植物的細胞密度比在股骨隧道低(P<0.05)，術后12周脛骨隧道膠原蛋白纖維組織較股骨隧道內(nèi)少。

3 影響腱-骨愈合的因素

3.1 殘端保留 在過去，殘端的保留在關節(jié)鏡下被作為是前交叉韌帶的起點或止點的標記。趙宗嶠[2]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)：重建術后各觀察時間點上，保留殘跡組移植物腱-骨界面組織構建更接近正常。Matsumoto等[3]在犬類實驗中發(fā)現(xiàn)，保留殘端組在第2周的成骨細胞和血管內(nèi)皮細胞的組織學評估和染色表明早期愈合，保留的殘端具有增強血管生成和誘導成骨組織組軟骨內(nèi)骨化。也有些學者認為，ACL殘端的保留在術后的生物力學測試方面沒有顯著性影響[4]。

3.2 移植物初始張力 Fu等[5]研究移植物張力對腱-骨愈合的影響中發(fā)現(xiàn)，在大鼠模型中，術后0～2周內(nèi)較高張力移植物的在靜力試驗和移植物拔出試驗中表現(xiàn)較好，術后6周后測試未見顯著性差異。

3.3 骨隧道的長度和角度 Ekdahl等[6]通過羊模型ACL重建腱-骨愈合的影響中發(fā)現(xiàn)，解剖組安置骨隧道的骨隧道擴大率遠小于非解剖安置骨隧道組。Qi等[7]通過研究不同長度的移植物在脛骨隧道對犬類ACL重建模型的影響發(fā)現(xiàn)，如果移植物在骨隧道的長度小于15 mm，犬前交叉韌帶重建術后腱-骨交界處的組織學成熟和生物力學強度在早期階段將低于正常組。

3.4 術后γ射線照射 γ射線照射常用于ACL術后預防感

基金項目：國家中醫(yī)藥管理局重點?？浦е椖?漳州市科技局ZZ2013J37)

染，長時間使用是否會影響腱-骨愈合。Bhatia等[8]對通過動物實驗，低劑量γ射線照射殺菌對ACL重建術后的照射，8周內(nèi)γ射線照射組和空白組，從組織學分析和生物力學上來看，沒有顯著差異。孫康等[9]在比較自體與γ射線照射和非照射異體髕韌帶重建膝關節(jié)前十字韌帶中發(fā)現(xiàn)，術后使用γ射線照射對自體髕韌帶重建未見明顯影響，但異體髕韌帶重建ACL的膝關節(jié)前后及旋轉穩(wěn)定性有所降低。

3.5 術后消炎止痛藥物 在ACL術后，常規(guī)會使用各種消炎止痛藥物來緩解患者疼痛，目前暫時沒有研究闡明這些藥物對肌腱在骨隧道愈合的影響。Dimmen等[10]研究常用傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥和選擇性COX-2抑制劑的使用比較后發(fā)現(xiàn)，腘繩肌重建ACL的大鼠術后給予帕瑞昔布和吲哚美辛，與未給藥組相比，帕瑞昔布組最大拔出力(P<0.001)，能量吸收(P<0.001)和剛度(P=0.035)明顯較低。

4 促進腱-骨愈合的方法

4.1 細胞因子 重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(bone morphogenetic protein-2，BMP-2)緩釋復合物可以對ACL重建的腱-骨愈合產(chǎn)生積極的影響，研究發(fā)現(xiàn)BMP-2可以在術后早期誘導腱-骨界面形成類似直接止點的特有結構，直接止點緩沖應力的力學性能上要優(yōu)于間接止點，增強了腱-骨界面的結合力，促進了腱骨愈合速度[11]。Wang等[12]研究發(fā)現(xiàn)，運用真核表達質粒細胞重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2在基因治療組血管內(nèi)皮生長因子、增殖細胞核抗原因子和BMP-2的表達上優(yōu)于空白組。

在其他細胞因子研究中，Nin等[13]通過發(fā)現(xiàn)血小板源性生長因子在異體髕韌帶移植治療前交叉韌帶重建中的作用，認為沒有可辨別的臨床或生物力學影響。Qin等[14]注射了生長因子的腱-骨組織內(nèi)，在第1、3、6個月內(nèi)成纖維細胞和膠原纖維數(shù)量明顯增加，有絲分裂活躍。Nakase等[15]研究肝細胞生長因子在兔子模型腱-骨愈合中發(fā)現(xiàn)，肝細胞生長因子治療組比對照組有明顯更好的生物力學性能。認為肝細胞生長因子應用可被視為一種新的治療方式，加快韌帶重建后的愈合和康復。Sasaki等[16]在粒細胞集落刺激因子在比格犬ACL重建的研究發(fā)現(xiàn)，粒細胞集落刺激因子具有增強血管生成和加速成骨腱-骨界面結合。Mifune等[17]發(fā)現(xiàn)使用CD34+細胞片包裹的前交叉韌帶移植物，在本體感覺恢復，移植物的穩(wěn)定程度，生物力學強度，提高腱-骨愈合的程度都有顯著作用。

4.2 血小板血漿復合物及其相關 富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)復合小牛脫蛋白松質骨對ACL重建腱-骨愈合的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，在前交叉韌帶重建術后的各個時間點上，實驗組腱-骨結合部新生骨組織的骨密度值均高于其他組[18]。Lee等[19]在研究小腸黏膜下層(small intestinal submucosa，SIS)與PRP之間在ACL重建的關系中發(fā)現(xiàn)，在術后1周生物力學測試，具有顯著加大韌帶的最大載荷，富血小板血漿組腱-骨結合處有廣泛的軟骨細胞浸潤，周圍的纖維組織和膠原纖維松散附著于骨面。Orrego等[20]研究使用濃縮血小板和骨栓腘繩肌腱在骨隧道愈合的影響中發(fā)現(xiàn)，使用濃縮血小板上移植成熟的過程，在MRI上信號強度有增強作用，在防止骨隧道擴大方面上沒有顯著性意義。血小板血漿復合產(chǎn)物含有較高濃度的促進骨折愈合的生長因子，但不同的學者研究發(fā)現(xiàn)愈合時間上存在差異，其原因可能與載體的選擇、個體差異、術后用藥及功能鍛煉有關系，目前尚不明原因，值得繼續(xù)深入研究。

4.3 骨髓干細胞 骨髓干細胞移植作為促進重建ACL腱-骨愈合的手段逐漸被人們接受，但有學者通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，骨髓干細胞似乎并不能加快前交叉韌帶重建術后腱-骨愈合，術后通過MRI復查發(fā)現(xiàn)實驗組與對照組差異無統(tǒng)計學意義[21]。

4.4 骨膜移植物 Chen等[22]認為，肌腱在骨隧道需要Sharpey纖維、肌腱纖維和軟骨直接固定，使用骨膜、骨膜細胞、骨形態(tài)蛋白能夠促進骨隧道與肌腱的愈合。Wang等[23]在自體骨膜包裹肌腱移植重建前交叉韌帶的前瞻性臨床研究中發(fā)現(xiàn)，術后2年內(nèi)自體骨膜包裹肌腱移植組和空白組Lanchman試驗和軸移試驗結果均為陰性，復查CT顯示骨隧道擴大空白組較大，顯示顯著性差異(χ2=3.948，P=0.047)。

4.5 骨移植材料 潘瑋敏等[24]通過研究影像學、組織學及生物力學手段對重組合異種骨在前交叉韌帶重建術后腱-骨愈合的影響，發(fā)現(xiàn)可顯著提高前交叉韌帶重建術后腱-骨之間的愈合。硫酸鈣在早期具有促進腱-骨界面的愈合的作用?；矢π虻萚25]在犬類實驗研究中發(fā)現(xiàn)，生物力學測試顯示術后6周內(nèi)，實驗側腱-骨愈合的強度高于對側，并且隨時間逐漸增強，說明硫酸鈣具備促進肌腱與骨隧道愈合的能力。Pan等[26]人發(fā)現(xiàn)重組異種骨作為骨移植物用于前交叉韌帶重建術，發(fā)現(xiàn)軟骨細胞增長速度較空白組快，術后6周和12周進行的機械測試，肌腱在骨隧道的剛度顯著增高。Lovric等[27]發(fā)現(xiàn)脫鈣骨基質，發(fā)現(xiàn)在嚙齒類動物前交叉韌帶模型上具有誘導骨生長蛋白質潛力。

4.6 磷酸鈣鹽類 Lui等[28]通過研究阿倫磷酸鈣在ACL重建的作用后發(fā)現(xiàn)，阿倫磷酸鈣能夠降低隧道周圍骨吸收，增加內(nèi)部組織的鈣化、生物力學的穩(wěn)定性從而促進移植骨隧道的愈合。Mutsuzaki等[29]在研究骨隧道擴大、機械性能和組織功能發(fā)現(xiàn)，浸泡過磷酸鈣的肌腱移植重建前交叉韌帶可以減少骨隧道擴大，有助于軟骨層和新骨形成，促進膝關節(jié)的穩(wěn)定性。Wen等[30]發(fā)現(xiàn)磷酸氫鈣磷酸鈣骨水泥用于ACL重建術，在術后第6周極限強度和剛度高于對照組。

4.7 辛伐他汀 辛伐他汀在臨床上常用于高膽固醇血癥、冠心病等內(nèi)科疾病的治療。Oka等[31]發(fā)現(xiàn)動物實驗使用腘繩肌腱移植重建ACL，低劑量辛伐他汀共軛明膠凝膠植入骨隧道，在早期能在局部促進血管生成和對腱-骨愈合產(chǎn)生積極作用，但無長期作用。

4.8 術后康復訓練 術后進行膝關節(jié)持續(xù)被動活動早期功能鍛煉，是防止關節(jié)黏連的一個重要手段。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在前交叉韌帶重建術后早期使用持續(xù)被動活動功能鍛煉，在腱-骨愈合的過程中，改造塑形更成熟、膠原排列更有序，Ⅰ型膠原增多。但康復訓練需要有科學性，錯誤的訓練可能會導致不良的后果[32]。Brophy等[33]發(fā)現(xiàn)ACL術后對膝關節(jié)康復訓練中，使用低幅度旋轉運動，是不利于腱-骨的愈合的。

5 展 望

隨著醫(yī)學技術的發(fā)展，前交叉韌帶重建術從移植物的選擇、移植物固定方式、手術的方法、骨隧道的定位等都在不斷的更新和發(fā)展。目前現(xiàn)有的對于促進腱-骨愈合的研究，對于不同類型的前交叉韌帶重建術是否都具有促進作用，目前尚不明確?，F(xiàn)有很多關于促進腱-骨愈合的科研成果僅僅停留在動物實驗上，是否對人類產(chǎn)生同樣的效果，有無遠期副作用，還需要進一步研究。將多種促進腱-骨愈合的方法同時使用，是否能產(chǎn)生協(xié)同效用，抑或產(chǎn)生削弱作用，目前國內(nèi)外對于這方面的研究較少。

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