陳淑媛，杜大勇

(天津港口醫(yī)院，天津300456)

包涵體肌炎(IBM)是一種少見的特發(fā)性炎性肌肉疾病，好發(fā)于中老年人，男性多見;以隱襲起病，緩慢進(jìn)行性肌無力和肌萎縮為主要臨床特點，可合并其他疾病;可能與遺傳，環(huán)境，免疫，病毒感染，肌纖維變性等因素有關(guān)。實驗室檢查可見肌酶升高，肌電圖多呈肌源性損害，肌肉病理改變可見炎性細(xì)胞侵潤，肌纖維萎縮，肌纖維內(nèi)鑲邊空泡形成伴有類淀粉樣物質(zhì)的沉積，電鏡下可見管狀細(xì)絲包涵體。目前尚無有效的治療方法。IBM的預(yù)后與患者的年齡、肌肉容積、有無線粒體異常、是否合并免疫相關(guān)性疾病以及是否有頸肌、延髓肌受累有關(guān)。國內(nèi)關(guān)于IBM報道較少，對此病還缺乏足夠的認(rèn)識。現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)及臨床體會對該病的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、病理改變及診斷與治療作一綜述。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

IBM的病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，有研究認(rèn)為［1］，IBM與Alzheimer病等中樞神經(jīng)變性疾病在病理上有相似之處，即在細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)泛素陽性蛋白、磷酸化tau蛋白、β-淀粉樣蛋白(A-β)、淀粉樣前體蛋白、載脂蛋白E等。說明IBM的病理和發(fā)病機(jī)制不能用單一的炎癥機(jī)制來解釋，而是涉及免疫、變性、遺傳和代謝相關(guān)的一類極其復(fù)雜的疾病，是環(huán)境和基因雙重作用的結(jié)果。依據(jù)文獻(xiàn)報道可能與下列因素有關(guān):

1.1 免疫異常 研究證實［2，3］，在IBM患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了人類白細(xì)胞抗原(HLA)Ⅰ、Ⅱ、DR3及主要組織相容性復(fù)合物(MHC)Ⅰ、Ⅱ，而這些抗原也與某些自身免疫性疾病的相關(guān)，如1型糖尿病、Graves病、重癥肌無力、干燥綜合征等。因此認(rèn)為，IBM的發(fā)病與免疫反應(yīng)相關(guān)。而Dalakas認(rèn)為［4］，受CD+8T細(xì)胞浸潤的肌纖維可廣泛表達(dá)MHC-Ⅰ，該抗原與被活化的CD+8細(xì)胞毒性T細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞受體(TCR)相結(jié)合，誘導(dǎo)CD+8細(xì)胞毒性T細(xì)胞釋放穿孔素，從而破壞肌纖維，為免疫反應(yīng)所致肌纖維壞死的機(jī)制之一。近年研究發(fā)現(xiàn)［5］，5＇-核苷酸 1A 抗胞質(zhì)抗體與散發(fā)性IBM的發(fā)病明顯相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)該抗體的檢測在IBM診斷中的特異性達(dá)92% ～98%，進(jìn)一步證實了免疫因素在IBM發(fā)病中的作用。

1.2 肌纖維變性 IBM對常規(guī)的免疫治療無效，提示除了免疫炎癥反應(yīng)外，IBM發(fā)病機(jī)制中存在其他重要因素。在分子群聚、氧化應(yīng)激、毒物或病毒感染及老化等多種因素作用下可出現(xiàn)蛋白異常折疊或沉積。IBM患者的肌纖維內(nèi)存在許多異常的蛋白，如A-β、β-淀粉樣蛋白前體(AβPP)、異常磷酸化 tau 蛋白、載脂蛋白E、泛素陽性蛋白以及細(xì)胞朊蛋白等。目前研究認(rèn)為，IBM患者中泛素蛋白陽性率約為87%，明顯高于多發(fā)性肌炎或皮肌炎，提示病變肌纖維中泛素蛋白酶清除異常蛋白質(zhì)能力下降，導(dǎo)致其異常沉積［6］。AβPP被證實也與 IBM發(fā)病明顯相關(guān)［7］。蛋白異常沉積及包涵體形成亦與Alzheimer病、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)及Hungtington病有關(guān)［8］，由此推測IBM和某些神經(jīng)變性病可能存在類似的病理改變過程。但I(xiàn)BM患者很少出現(xiàn)癡呆，肢體不自主運動等，而Alzheimer病及Hungtington病患者一般也不出現(xiàn)肌力減弱癥狀，故考慮病變過程中靶器官的特異性決定了疾病的臨床表象不同［9］。

1.3 病毒感染 對病毒感染的小鼠肌肉活檢可以發(fā)現(xiàn)病毒顆?？纱嬖?周，病毒DNA可存在4周，病毒及病毒DNA在感染后期很少見到，而發(fā)病十幾周后仍可以見到肌炎的組織病理學(xué)表現(xiàn)，故認(rèn)為病毒可能啟動了肌炎的發(fā)病過程，但病毒并未持續(xù)存留。HIV或HTLV-1感染的患者中IBM患病增加?？梢栽诩±w維中發(fā)現(xiàn)大量CD+4T細(xì)胞和CD+8T細(xì)胞，而并未發(fā)現(xiàn)病毒mRNA。CD+8T細(xì)胞可生成穿孔素，已具細(xì)胞毒性作用。這些T細(xì)胞可能以浸潤非壞死肌纖維的方式直接導(dǎo)致肌纖維壞死，或是通過肌纖維形成慢性炎癥環(huán)境間接引起肌肉破壞［10］。能引起肌炎的病毒有柯薩奇病毒、流感病毒、肝炎病毒、HIV等。

2 臨床特點

IBM任何年齡均可以發(fā)病，但一般＞30歲，50歲后發(fā)病最常見。男性多見，男女比例約為3∶1。隱襲起病，疾病呈慢性病程，一般進(jìn)行性發(fā)展超過6個月。進(jìn)行性近端和(或)遠(yuǎn)端無痛性肌無力，遠(yuǎn)端肌受損等同于或重于近端肌。其臨床特征可類似于肢帶型肌萎縮，以骨盆帶肌受累多見，其次為肩胛帶肌受累。常見受累的肌肉有股四頭肌、髂腰肌、脛前肌、肱二頭肌、肱三頭肌，三角肌、前臂肌、胸大肌、手固有肌等，以股四頭肌受累最多見，前臂屈肌重于伸肌，尤其在發(fā)病早期，指深屈肌和拇長屈肌受累明顯。面肌、頸肌、延髓肌隨疾病進(jìn)展偶可受累［11］，眼外肌不受累，肌萎縮程度多相應(yīng)于肌無力?；颊叨嘁蚬伤念^肌受累無力出現(xiàn)從座位上起立、上樓梯或臺階困難等原因就診，部分患者可由于手指屈肌和前臂肌無力出現(xiàn)提重物或梳頭等動作困難而就診。股四頭肌早期嚴(yán)重受累常見跌倒、膝部彎曲，咽肌和頸屈肌受累，導(dǎo)致吞咽困難或抬頭困難。精細(xì)運動，如系鈕扣、縫紉、編織或書寫等受損相對較晚，感覺多正常。膝腱反射可能因股四頭肌肌力減弱而減退或消失。IBM可合并其他疾病，特別是免疫性疾病(約15%)，如皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等，部分可出現(xiàn)抗核抗體(ANA)陽性(約20%)［12］。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn) ANA 陽性，且伴雷諾現(xiàn)象的患者［13］。部分患者合并糖尿病(約20%)或周圍神經(jīng)病(約18%)，一般不合并心肌炎、肺間質(zhì)病變或惡性腫瘤;在合并其他疾病的情況下，若肌肉活檢的病理改變特點符合IBM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，IBM亦不能除外。

3 輔助檢查

血清肌酶和肌電圖的改變?nèi)狈μ禺愋裕茈y與多發(fā)性肌炎和皮肌炎相鑒別，而肌肉活檢病理診斷是IBM的金標(biāo)準(zhǔn)。

3.1 血清酶學(xué)檢查 大多數(shù)患者肌酸磷酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)等可正常或輕度增高，多發(fā)病早期明顯升高，后期逐漸下降，可能與發(fā)病早期肌纖維壞死較多有關(guān)。多呈3～5倍升高，但一般不超過正常上限的10～12倍。3.2 肌電圖 多呈肌源性損害，包括短時限、低波幅、多相波和自發(fā)電位增多，部分患者可見巨大電位，提示肌源性損害，有助于IBM診斷。亦可見神經(jīng)源性損害，但運動、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。

3.3 肌肉活檢 肌肉活檢最適合的部位是股外側(cè)肌，如果萎縮嚴(yán)重可以選擇肱二頭肌、三角肌、脛前肌或腓腸肌等?？梢姵潭炔坏鹊难仔约?xì)胞浸潤、肌纖維壞死及再生、肌纖維內(nèi)鑲邊空泡形成、淀粉樣蛋白的沉積等。但上述表現(xiàn)缺乏特異性，其他炎性或遺傳性肌肉病也可見到其中部分病理改變。主要病理可見:①炎性細(xì)胞浸潤，多分布在肌細(xì)胞內(nèi)膜下，主要為單核細(xì)胞，可看到單核細(xì)胞侵入非壞死的肌纖維內(nèi)，表現(xiàn)為多個炎細(xì)胞侵入一個肌纖維的局部，而這個纖維的其他部分形態(tài)完整，為IBM的病理特征之一。②肌纖維壞死與再生并存，肌纖維形狀大小不等，萎縮纖維以小角形、條形及不規(guī)則形為主，與肥大的纖維并存，可見核內(nèi)移及分裂。③鑲邊空泡，肌纖維內(nèi)膜下或肌核內(nèi)可以出現(xiàn)一個或多個空泡，可呈裂縫狀、圓形或不規(guī)則形，空泡內(nèi)和邊沿物質(zhì)在HE染色時呈藍(lán)色，在改良Gomori染色時可見破碎紅纖維而呈紅色，細(xì)胞色素C酶氧化酶(COX)/琥珀酸脫氫酶套染(SDH)可見COX陰性纖維。泛素染色可見病變纖維中有泛素陽性物質(zhì)沉積。目前有研究認(rèn)為，鑲邊空泡可能是疾病的晚期特征［14］。④細(xì)胞內(nèi)類淀粉樣物質(zhì)沉積，可出現(xiàn)在肌纖維空泡或非空泡區(qū)，用偏振光顯微鏡檢查時，可見空泡樣肌纖維剛果紅染色陽性，呈纖細(xì)的、斑塊狀或小束狀蘋果綠雙折光;⑤電鏡檢查發(fā)現(xiàn)胞質(zhì)內(nèi)或核內(nèi)15～18 nm的管狀細(xì)絲包涵體和髓樣體等胞質(zhì)退化產(chǎn)物［15］。管狀細(xì)絲包涵體為一雙螺旋細(xì)絲結(jié)構(gòu)，直徑為15～18 nm，多分布在胞核和胞質(zhì)內(nèi)，可以呈相互平行或向心性排列，也可以雜亂無序。主要包含β-淀粉樣蛋白和過度磷酸化tau蛋白，是IBM特征性病理改變。

4 診斷

根據(jù)患者中年隱襲起病，慢性進(jìn)行性肌無力，下肢伸肌和上肢屈肌萎縮等為IBM的有力證據(jù)。如肌活檢病理證實存在炎性細(xì)胞、鑲邊空泡、淀粉樣蛋白沉積、管狀細(xì)絲包涵體，可在缺乏典型病史的情況下診斷［16］。診斷標(biāo)準(zhǔn):①病程6個月以上;②發(fā)病年齡30歲以上，尤其50歲以上多見;③肌無力必須同時先后累及上肢和下肢的近端和遠(yuǎn)端肌肉，且需滿足以下條件:屈指無力、屈腕無力重于伸腕無力、股四頭肌無力(肌力≤4級);④實驗室檢查血清CK輕度升高，不超過正常值的12倍;⑤肌電圖呈肌源性損害;⑥肌活檢可見炎性肌病的表現(xiàn)，非壞死性肌纖維內(nèi)可見單核細(xì)胞浸潤，肌纖維內(nèi)鑲邊空泡形成，淀粉樣蛋白沉積，電鏡證實存在15～18 nm的管狀細(xì)絲包涵體。肯定的IBM:肌活檢可見所有特征性病理改變，包括非壞死性肌纖維單核細(xì)胞浸潤，鑲邊空泡，淀粉樣蛋白沉積，15～18 nm的管狀細(xì)絲包涵體，臨床和實驗室檢查的個別表現(xiàn)可缺乏?？赡艿腎BM:如肌活檢僅見非壞死性肌纖維單核細(xì)胞浸潤，而無其他病理改變，且同時具備上述臨床特點及輔助檢查的④、⑤條，則為可能的IBM。

5 鑒別診斷

5.1 遺傳性包涵體肌病 該病為常染色體顯性或隱性遺傳病，通常在成年早期(多＜30歲)發(fā)病，表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的足下垂，肢體無力逐漸加重，與IBM不同，股四頭肌相對受累少［17］。肌肉病理檢查h-IBM患者的肌組織內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤不明顯，有鑲邊空泡的變性肌纖維剛果紅染色呈陰性或陽性數(shù)量較少，剛果紅染色陰性的受損肌纖維較陽性者多7倍［18］。目前發(fā)現(xiàn)與該病有關(guān)的2個基因分別定位于9p1-q1和17p13.1。

5.2 多發(fā)性肌炎及皮肌炎 該病為自身免疫性肌肉病，多亞急性起病，與感染或勞累有關(guān)，老年女性多見，男女比例約為1∶2，以四肢近端肌肉無力、疼痛、萎縮為突出表現(xiàn)，可伴隨心臟、肺、關(guān)節(jié)等多系統(tǒng)受累癥狀。血清肌酶明顯升高，尤其CK最敏感，肌酶水平的高低與肌炎的病情變化平行相關(guān)，可作為診斷、監(jiān)測療效和評價預(yù)后的指標(biāo)。肌肉活檢無典型鑲邊空泡，糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療多效果明顯，預(yù)后多數(shù)良好［19］。

5.3 脂質(zhì)沉積病 該病為一種代謝性肌病，與肉堿或肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺乏、多種?；o酶A脫氫酶缺乏、線粒體呼吸鏈功能障礙等所致能量與脂質(zhì)代謝障礙有關(guān)。急性或亞急性起病，可有感染、受涼等誘因，表現(xiàn)為近端肌無力，可伴有肌痛，癥狀可有波動性。肌酶可升高，肌肉活檢發(fā)現(xiàn)大量脂質(zhì)沉積可確診。糖皮質(zhì)激素治療效果明顯。

5.4 運動神經(jīng)元病 該病為一種慢性進(jìn)行性運動神經(jīng)系統(tǒng)性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，預(yù)后差，無有效治療方案。多慢性或隱匿性起病，進(jìn)行性加重，病程約20個月，男性多見，男女比例約為1.5∶1，肌電圖檢查對其診斷有重要意義，常表現(xiàn)為廣泛神經(jīng)源性損傷，進(jìn)行性失神經(jīng)電位和慢性再生電位同時存在。而肌酶和肌肉活檢無典型肌肉損害依據(jù)。

6 治療及預(yù)后

糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑對IBM無明顯療效為區(qū)別于其他炎性肌病的特征之一［20］。激素不能降低空泡樣肌纖維和淀粉樣蛋白沉積，甚至可能加重肌細(xì)胞內(nèi)淀粉樣蛋白的蓄積［21］和誘發(fā)類固醇肌病，但可使血清CK水平降低，使患者在短期內(nèi)可以出現(xiàn)病情的穩(wěn)定或改善。目前有研究應(yīng)用阿侖單抗治療IBM，認(rèn)為可逆轉(zhuǎn)IBM的病程進(jìn)展，但尚未有雙盲及安慰劑對照研究［22］。近年有研究認(rèn)為［23］，大劑量靜注免疫球蛋白可改善部分患者的生活質(zhì)量和吞咽功能。因此，可以試驗性給予免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)藥物進(jìn)行治療。2008年加利福尼亞大學(xué)應(yīng)用鋰劑治療IBM大鼠模型，發(fā)現(xiàn)6個月后大鼠運動功能明顯改善［24］。

累及頸肌及延髓肌的患者有時需行環(huán)甲肌切開術(shù)，一般可獲滿意療效。呼吸困難復(fù)發(fā)時可反復(fù)行該手術(shù)。既往有研究發(fā)現(xiàn)，短期內(nèi)高強(qiáng)度訓(xùn)練可致一過性白細(xì)胞、血清CK及某些細(xì)胞因子如白介素1β等的顯著升高，加重肌肉炎癥反應(yīng)及肌纖維的壞死。而中等強(qiáng)度的訓(xùn)練，經(jīng)病理活檢及血清CK檢查發(fā)現(xiàn)患者并無組織學(xué)加重，同時肌力可得到改善。近年研究發(fā)現(xiàn)［25］，IBM患者進(jìn)行適度的有氧運動可增加線粒體的功能和毛細(xì)血管網(wǎng)的密度，降低肌肉內(nèi)乳酸水平，可提高患者的有氧運動能力和肌肉力量。故提出IBM患者可采取中等強(qiáng)度訓(xùn)練，安全有效，并可延緩疾病的進(jìn)展。

IBM預(yù)后與年齡明顯相關(guān)，年齡越大，預(yù)后越差，這與隨年齡增加，肌肉容積下降、線粒體異常缺失更加明顯有關(guān)，同時是否并發(fā)免疫性疾病與患者預(yù)后明顯相關(guān)。頸肌及延髓肌受累，可導(dǎo)致呼吸困難，甚至死亡，故上述肌群受累者預(yù)后較差。

［1］Nogalska A，D＇Agostino C，Engel WK，et al.Novel demonstration of amyloid-β oligomers in sporadic inclusion body myositis muscle fibers［J］.Acta Neuropathol，2010，120(5):616-661.

［2］Scott AP，Laing NG，Mastaglia F，et al.Recombination mapping of the susceptibility region for sporadic inclusion body myositis within the major histocompatibility complex［J］.J Neuroimmunol，2011，235(1-2):77-83.

［3］Needham M，Mastaglia FL，Garlepp MJ.Genetics of inclusion-body myositis［J］.Muscle Nerve，2007，35(5):549-561.

［4］Dalakas MC.Inflammatory，immune，and viral aspects of inclusionbody myositis［J］.Neurology，2006，66(2 Suppl):33-38.

［5］Larman HB，Salajegheh M，Nazareno R，et al.Cytosolic 5＇-nucleotidase 1A autoimmunity in sporadic inclusion body myositis［J］.Ann Neurol，2013，73(3):408-418.

［6］Dubourg O，Wanschitz J，Maisonobe T，et al.Diagnostic value of markers of muscle degeneration in sporadic inclusion body myositis［J］.Acta Myol，2011，30(2):103-108.

［7］Cacciottolo M，Nogalska A，D＇Agostino C，et al.Dysferlin is a newly identified binding partner of AβPP and it co-aggregates with amyloid-β42 within sporadic inclusion-body myositis(s-IBM)muscle fibers［J］.Acta Neuropathol，2013，126(5):781-783.

［8］王信，陳琳潔，謝長好，等.62例多發(fā)性肌炎皮肌炎臨床特點分析［J］.中華全科醫(yī)學(xué)，2011，9(12):1873-1875.

［9］Askanas V，Engel WK.Inclusion-body myositis:a myodegenerative conformational disorder associated with Aβ，protein misfolding，and proteasome inhibition［J］.Neurology，2006，66(2 Suppl 1):39-48.

［10］Ozden S，Cochet M，Mikol J，et al.Direct evidence for a chron ic CD8-T-cell-mediated immune reaction to tax with in the muscle of a human T-cell leukemia/lymphom a virus type1-infected patient with sporadic inclusion body myositis［J］.J Virol，2004，78(19):10320-10327.

［11］Needham M，Mastaglia FL.Inclusion body myositis:current pathogenetic concepts and diagnostic and therapeutic approaches［J］.Lancet Neurol，2007，6(7):620-631.

［12］Koffman BM，Rugiero M，Dalakas MC.Immune-mediated conditions and antibodies associated with sporadic inclusion body myositis［J］.Muscle Nerve，1998，21(1):115-117.

［13］王敏，笪宇威，盧巖，等.散發(fā)性包涵體肌炎臨床病理分析［J］.腦與神經(jīng)疾病雜志，2011，19(5):389-392.

［14］Brady S，Squier W，Hilton-Jones D.Clinical assessment determines the diagnosis of inclusion body myositis independently of pathological features［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013，84(11):1240-1246.

［15］蒲傳強(qiáng).注意散發(fā)性包涵體肌炎的診斷［J］.中華神經(jīng)科雜志，2009，42(3):145-148.

［16］中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)肌肉病學(xué)組.包涵體肌炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［J］.中華神經(jīng)科雜志，2003，36(1):65-66.

［17］Amato AA，Barohn RJ.Inclusion body myositis:old and newconcepts［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2009，80(11):1186-1193.

［18］Santorelli FM，Sciacco M，Tanji K，et al.Multiple mitochondrial DNA deletions in sporadic inclusion body myositis:a study of 56 patients［J］.Ann Neurol，1996，39(6):789-795.

［19］方琪，俞佳，孫鑫，等.多發(fā)性肌炎56例臨床分析［J］.蘇州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2011，31(4):675-677.

［20］Pongratz D.Therapeutic options in autoimmune inflammatory myopathies(dermatomyositis，polymyositis，inclusion body myositis)［J］.J Neurol，2006，(253 Suppl 5):64-65.

［21］Griggs RC.The current status of treatment for inclusion-body myositis［J］.Neurology，2006，66(2 Suppl 1):30-32.

［22］Dalakas MC.Interplay between inflammation and degeneration:U-sing inclusion body myositis to study“neuroinflammation”［J］.Ann Neurol，2008，64(1):1-3.

［23］Pars K，Garde N，Skripuletz T，et al.Subcutaneous immunoglobulin treatment of inclusion-body myositis stabilizes dysphagia［J］.Muscle Nerve，2013，48(5):838-839.

［24］Kitazawa M，Trinh DN，Laferla FM.Inflammation induces tau pathology in inclusion body myositis model via glycogen synthase kinase-3beta［J］.Ann Neurol，2008，64(1):15-24.

［25］Alemo Munters L，Alexanderson H，Crofford LJ，et al.New insights into the benefits of exercise for muscle health in patients with idiopathic inflammatory myositis［J］.Curr Rheumatol Rep，2014，16(7):429.