趙春慧，魏立民，宋光耀

(河北省人民醫(yī)院，石家莊050051)

心力衰竭(HF)是一種嚴(yán)重的心臟疾患，同時(shí)也是多種心臟疾病的主要并發(fā)癥。美國(guó)心臟病學(xué)院定義HF為一種損傷心室充盈和(或)射血功能的復(fù)雜的臨床綜合征，是由于心肌收縮缺陷和(或)心室充盈伴收縮功能受損所引起的。近十幾年來(lái)，臨床上對(duì)HF的診治取得了很大的進(jìn)步，但是這種功能紊亂的預(yù)后依然不容樂(lè)觀，其發(fā)病率和病死率仍居高不下［1］。心臟是甲狀腺激素作用的主要靶器官之一，甲狀腺激素狀態(tài)的任何改變都直接或間接的影響心臟功能。近年研究［2］報(bào)道，未經(jīng)治療的甲狀腺功能減退(以下簡(jiǎn)稱甲減)是HF的常見(jiàn)原因之一。此外，在心臟病患者或有潛在心臟病風(fēng)險(xiǎn)的患者中，亞臨床甲減的持續(xù)存在使HF發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)增加［3］。現(xiàn)將甲減與HF的關(guān)系研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 甲狀腺激素影響心血管系統(tǒng)的機(jī)制

甲狀腺激素除了在代謝和體溫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮作用外，還通過(guò)作用于心血管系統(tǒng)來(lái)調(diào)節(jié)心臟功能。大量研究證明，甲狀腺激素和心血管系統(tǒng)之間存在關(guān)聯(lián)。有研究還認(rèn)為，即使是亞臨床甲狀腺功能紊亂也能夠?qū)е禄颊咝呐K結(jié)構(gòu)和功能的改變，這也進(jìn)一步證實(shí)了這種聯(lián)系。

三碘甲狀腺原氨酸(T3)是一種具有生物活性的甲狀腺激素，它主要由外周組織中的甲狀腺素(T4)轉(zhuǎn)化而來(lái)。甲狀腺激素在心臟中是以活性T3的形式存在，脫碘酶可以調(diào)節(jié)T3在心臟中的水平。T3在成年人機(jī)體中是必不可少的保護(hù)心臟形態(tài)和功能的物質(zhì)，T3水平降低時(shí)，心臟功能易發(fā)生改變。甲狀腺激素通過(guò)基因組和非基因組效應(yīng)影響心血管的功能，并通過(guò)影響每搏輸出量和心率來(lái)調(diào)節(jié)心臟輸出。甲狀腺激素的基因組核效應(yīng)是由T3與特定的甲狀腺激素受體(TRs)結(jié)合而產(chǎn)生的。TRs是由α和β c-erbA原癌基因家族所編碼的，TRs通過(guò)在一些基因的啟動(dòng)子區(qū)與甲狀腺激素反應(yīng)元件結(jié)合成同二聚體或者異二聚體來(lái)發(fā)揮作用。在人類心臟中，有兩種TRs基因表達(dá)，兩種基因又都各產(chǎn)生2種受體亞型(TRα1、TRα2、TRβ1、TRβ2)［4］。在心臟中有充足的TRα轉(zhuǎn)錄物，TRα1與T3有著高度的親和力，因此成為了調(diào)節(jié)心臟生理功能重要的功能性受體。與之相反，TRα2因結(jié)合DNA上的TREs而非T3，被認(rèn)為是一種負(fù)性調(diào)節(jié)物，TRα2可抑制 TRα1的轉(zhuǎn)錄。由甲狀腺激素作用在心肌細(xì)胞和外周血管上的非基因效應(yīng)并不要求與核受體相結(jié)合，這些效應(yīng)起效很快，并且涉及離子的跨細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)、葡萄糖和氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)、線粒體功能以及許多細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)途徑的傳導(dǎo)［5］。

T3還能夠調(diào)節(jié)心臟幾種基因的轉(zhuǎn)錄，其中包括肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子ATP酶(SERCA)、α肌球蛋白重鏈(αMHC)、受磷蛋白、β1腎上腺素能受體、蘋果酸酶、心鈉肽和腦鈉肽等。這些T3易感性心臟基因是心肌收縮力重要的決定因素，其中SERCA的表現(xiàn)受到受磷蛋白表達(dá)水平的影響，受磷蛋白的低表達(dá)和SERCA的高表達(dá)影響肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)腔鈣離子的攝入，并因此影響舒張期心肌松弛。甲狀腺激素能夠上調(diào)SERCA的表達(dá)，并通過(guò)促進(jìn)受磷蛋白磷酸化下調(diào)它的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)心肌舒張功能。甲狀腺激素還可影響其他離子通道的表達(dá)，如Na+/K+-激活A(yù)TP酶，Na+/Ca2+交換和一些電壓門控K+通道，從而協(xié)調(diào)心肌的電化學(xué)和力學(xué)效應(yīng)［6］。

甲狀腺激素在成人心臟中通過(guò)非基因組和基因組機(jī)制共同發(fā)揮促血管生成的作用，并能刺激正常心臟及心肌梗死后心臟小動(dòng)脈的生長(zhǎng)。甲狀腺激素的血管生成作用始于細(xì)胞表面的整聯(lián)蛋白αvβ3受體，整聯(lián)蛋白αvβ3包含了一種甲狀腺激素細(xì)胞表面受體位點(diǎn)，這與細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的活化及誘導(dǎo)血管生成有關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子和成纖維生長(zhǎng)因子也參與到了甲狀腺激素誘導(dǎo)血管生成的過(guò)程中，此外TRβ也參與其中［7］。甲狀腺激素還能夠調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞血管緊張素受體的表達(dá)，并對(duì)包括βMHC、TRα1和腺苷酰環(huán)化酶Ⅴ和Ⅵ在內(nèi)的心臟基因進(jìn)行負(fù)向調(diào)節(jié)。

2 甲減與HF的關(guān)系

研究顯示，圍產(chǎn)期甲狀腺激素的增加使胎兒心臟完成了向成人心臟的過(guò)度，在成年人中，甲狀腺激素水平對(duì)于維持正常的心血管功能也是必要的。有報(bào)道［8］認(rèn)為，隨著患者甲減程度逐漸加重，其患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也逐漸增加。

因心率和每搏輸出量降低而致低心臟輸出量是甲減的特征，無(wú)論是靜止?fàn)顟B(tài)還是活動(dòng)狀態(tài)，心臟收縮和舒張功能的降低都會(huì)對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生影響。已有報(bào)道［4］，在顯著甲減和亞臨床甲減患者中，心臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生了重要的改變，其程度取決于甲狀腺激素缺乏的程度及持續(xù)時(shí)間。Tang等［9］發(fā)現(xiàn)，慢性甲減導(dǎo)致成年大鼠冠狀小動(dòng)脈丟失及血流量受損，并誘導(dǎo)心肌形態(tài)不良改變和HF發(fā)展。盡管甲減患者心臟的氧耗量是降低的，但其心臟的正常功能仍然會(huì)受損。在臨床中，與甲狀腺功能亢進(jìn)表現(xiàn)相反，室性心律失常、QT間期延長(zhǎng)與房性心律失常等這些心血管疾病在甲減患者中更加常見(jiàn)。甲減患者如合并動(dòng)脈高壓以及血脂異常等危險(xiǎn)因素，則可以明顯加快患者冠狀動(dòng)脈疾病的進(jìn)程，使與甲減相關(guān)的冠心病和HF風(fēng)險(xiǎn)呈明顯增高的趨勢(shì)。有報(bào)道，在促甲狀腺激素(TSH)＞10 mU/L的年輕亞臨床甲減患者中，冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)和病死率增加。重要的是，一旦甲狀腺功能正?；@些異常改變大都是可以逆轉(zhuǎn)的。

甲狀腺激素缺乏可能會(huì)使HF事件的風(fēng)險(xiǎn)增加［3］。實(shí)驗(yàn)性研究證實(shí)，甲減導(dǎo)致心臟萎縮的原因是由于αMHC表達(dá)降低和βMHC表達(dá)增加。在早期研究中，受甲減影響的患者被診斷為黏液性水腫和充血性HF。在使用甲狀腺制劑進(jìn)行治療的過(guò)程中，黏液性水腫及HF的臨床癥狀得到改善。最近學(xué)者報(bào)道［10，11］，甲減伴可逆性擴(kuò)張型心肌病患者，在甲狀腺激素水平逐漸恢復(fù)到正常的過(guò)程中，αMHC基因表達(dá)增加，βMHC有向αMHC轉(zhuǎn)變的趨勢(shì)，這種變化導(dǎo)致了心肌功能和可逆的心肌病的改善。

在HF、心臟外科手術(shù)及心肌梗死的患者中，甲狀腺激素的代謝有所改變，主要表現(xiàn)為T4向T3轉(zhuǎn)化受損?；颊呓?jīng)常表現(xiàn)為以T3水平單獨(dú)降低，而TSH與T4維持在正常血清水平的低T3綜合征。低T3綜合征與心臟功能紊亂相關(guān)，在伴有更多嚴(yán)重疾病的心衰患者中，低T3綜合征是全因病死率和心血管病死率的一個(gè)強(qiáng)烈的預(yù)測(cè)因素［12］。研究表明，臨床中心臟功能減退在基因表達(dá)方面的改變與在實(shí)驗(yàn)室通過(guò)甲減誘導(dǎo)出的心臟功能減退的結(jié)果類似，表明甲狀腺激素紊亂可能在HF的進(jìn)展中起到了重要的作用。

3 亞臨床甲減與HF的關(guān)系

近年來(lái)，亞臨床甲狀腺疾病已經(jīng)成為了眾多研究中的關(guān)注點(diǎn)。越來(lái)越多的研究表明，亞臨床甲減可能會(huì)導(dǎo)致 HF。研究［13］表明，在4 a的監(jiān)測(cè)中，TSH≥7 mU/L的患者(年齡70～79歲)與甲狀腺功能正常者相比，患HF的風(fēng)險(xiǎn)更高。在多元分析中，與TSH正常者相比，TSH水平在7.0～9.9 mU/L者危害比為2.58，TSH水平≥10.0 mU/L者危害比為3.26。在患有HF的127例甲減患者中，50例有反復(fù)發(fā)作的HF的臨床癥狀。

心血管健康研究進(jìn)行了一項(xiàng)為期6 a的隨訪，包括3 065例年齡超過(guò)65歲的患者。在隨訪過(guò)程中，對(duì)他們進(jìn)行了常規(guī)超聲心動(dòng)圖的檢查，以此來(lái)鑒別HF的風(fēng)險(xiǎn)［14］。研究發(fā)現(xiàn)，TSH水平在10 mU/L的個(gè)體有著更高的E峰值流速(對(duì)年齡、HR、性別和收縮壓已進(jìn)行了調(diào)整)，這與HF的發(fā)生相關(guān)聯(lián)。在隨訪的過(guò)程中，與甲狀腺功能正常的參與者相比較，TSH≥10 mU/L者患HF的風(fēng)險(xiǎn)更高，并伴有較低的射血分?jǐn)?shù)。TSH水平在4.5～9.9 mU/L的老齡患者充血性HF的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加。這些結(jié)果表明，在老年人中，亞臨床甲減伴TSH＞10 mU/L是HF的重要的危險(xiǎn)因素［15］。這個(gè)結(jié)論在另一項(xiàng)對(duì)2 068例亞臨床甲減患者進(jìn)行的6項(xiàng)隊(duì)列研究匯總的薈萃分析中也得到了證實(shí)。

4 甲減患者HF的治療

美國(guó)心臟病學(xué)院HF指南推薦，對(duì)于新診斷HF的所有病例都應(yīng)該進(jìn)行血清TSH水平的篩選。也有學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)該對(duì)心功能紊亂尤其是HF患者的甲狀腺功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，以判定甲減和低T3綜合征是否導(dǎo)致心臟疾病。但是亞臨床甲狀腺疾病的群體篩選是否對(duì)心血管疾病有利仍然是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。不同的專業(yè)學(xué)會(huì)對(duì)這一問(wèn)題持有不同的觀點(diǎn)，一些學(xué)會(huì)只強(qiáng)調(diào)在高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體中使用。

在臨床中，L-T4的替代治療能夠減少心肌細(xì)胞凋亡，并且能夠改善心血管功能及心室重塑，輕癥及亞臨床甲減患者的心血管功能得到了改善，同時(shí)，由心肌舒張變慢和心室充盈受損而導(dǎo)致的舒張期功能障礙也得到了逆轉(zhuǎn)。此外，血管功能(全身血管阻力、動(dòng)脈硬化及內(nèi)皮細(xì)胞功能)和冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備能夠在甲狀腺功能恢復(fù)正常后得到顯著的改善［16］。在心血管健康研究隨訪期間，經(jīng)過(guò)T4治療者與未經(jīng)治療者比較，其患HF的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低;經(jīng)過(guò)T4治療者在T4撤藥期間與用藥期間相比較，TSH＞10 mU/L者患HF風(fēng)險(xiǎn)增加。這項(xiàng)觀察指出L-T4替代治療可能會(huì)降低HF的風(fēng)險(xiǎn)。在亞臨床甲減中，替代治療改善了內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低了冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)，使頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度減小，預(yù)防了HF事件的發(fā)生［14］。因此，亞臨床及TSH＞10 mU/L者應(yīng)該考慮應(yīng)用L-T4替代治療來(lái)預(yù)防HF的發(fā)生［8］。然而，近期Razvi［17］等進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)約5 000例亞臨床甲減患者為期7.6 a的隨訪中發(fā)現(xiàn)，雖然L-T4替代治療可以降低心血管事件的發(fā)病率，但是僅限于年齡＜70歲者，此外，約20%甲減患者在替代治療期間可能會(huì)治療過(guò)度。在L-T4治療期間隨著血清TSH水平被抑制，老年人房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。由于在治療中可能會(huì)出現(xiàn)亞臨床甲亢的不良反應(yīng)，因此血清TSH的水平應(yīng)該根據(jù)年齡制定不同標(biāo)準(zhǔn);在對(duì)老年人進(jìn)行的L-T4的替代治療過(guò)程中，TSH應(yīng)該控制在相對(duì)較高的水平。我們需要更多的研究來(lái)評(píng)價(jià)甲減及亞臨床甲減患者其L-T4在降低HF風(fēng)險(xiǎn)性方面的作用及其負(fù)面作用。一些研究表明，T3的替代治療可能會(huì)改善HF伴低T3綜合征患者的心血管的重塑及功能［2］。但這些都需要更大規(guī)模以及進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估甲狀腺激素及其類似物在防治HF方面潛在的治療作用。

綜上所述，甲狀腺在維持心血管穩(wěn)態(tài)方面起到了基礎(chǔ)的作用，甲減能夠?qū)е滦难芄δ芗敖Y(jié)構(gòu)的改變，并使患者患HF的風(fēng)險(xiǎn)增加。而近年來(lái)對(duì)甲減可能導(dǎo)致HF機(jī)制的研究，進(jìn)一步肯定了甲狀腺激素和心血管功能之間的聯(lián)系。多項(xiàng)研究表明，對(duì)甲減及亞臨床甲減患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委熌軌蜓泳廐F的進(jìn)程，這也補(bǔ)充說(shuō)明了在心功能異常的患者中甲狀腺功能紊亂早期發(fā)現(xiàn)和有效治療的重要性。但是目前對(duì)甲減影響HF機(jī)制的研究仍然很不完善，需要內(nèi)分泌和心內(nèi)科醫(yī)生緊密合作，進(jìn)行更進(jìn)一步的研究，為改善甲狀腺功能減低伴嚴(yán)重心臟受累患者預(yù)后提供理論依據(jù)。

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