(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科 廣西桂林 541001)

大量研究顯示結(jié)直腸癌發(fā)病率呈上升趨勢，雖然結(jié)直腸癌的治療手段在不斷的增加，但其病死率仍呈上升趨勢。最近世界衛(wèi)生組織報(bào)告的資料顯示我國結(jié)直腸癌病死率2005 年比1991 年增加70.7%，年均增加4.71%，我國男女發(fā)病率分別為15.0 /10 萬和9.7 /10 萬，病死率分別為8.6 /10 萬和5.4 /10萬[1]，所以關(guān)于結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的研究成為熱點(diǎn)。近年來， 大量研究顯示Ⅱ型糖尿病患者中結(jié)直腸癌的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率及死亡率明顯升高。

1 Ⅱ型糖尿病與結(jié)直腸癌的發(fā)生

1.1 Ⅱ型糖尿病與結(jié)直腸癌的流行病學(xué)研究 研究表明Ⅱ型糖尿病患者的結(jié)直腸癌患病率明顯增加。一項(xiàng)前瞻性調(diào)查發(fā)現(xiàn)糖尿病患者發(fā)生結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)性明顯增加[2]，Giovannucci[3]進(jìn)行了大樣本的長達(dá)13年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性糖尿病患者較無糖尿病患者的結(jié)直腸癌患病危險(xiǎn)增加。Ren 等[4]收集了170 個(gè)國家和地區(qū)的結(jié)直腸癌合并有糖尿病的發(fā)病率、患病率數(shù)據(jù)，分析結(jié)果指出糖尿病患者患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。Deng 等[5]運(yùn)用Meta 分析研究了共3 659 341 例志愿者、8個(gè)病例對(duì)照、16個(gè)隊(duì)列的臨床資料，結(jié)果顯示糖尿病患者比非糖尿病患者的結(jié)直腸癌發(fā)病危險(xiǎn)性顯著增加。

1.2 Ⅱ型糖尿病誘發(fā)結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制 王榮欣等[6]研究表明，Ⅱ型糖尿病是結(jié)直腸癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但也有許多研究表明Ⅱ型糖尿病存在諸多因素導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。

Ⅱ型糖尿病患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)大， 可能與糖尿病患者腸蠕動(dòng)減慢、糞便膽汁酸濃度上升有關(guān)。糖尿病患者常合并神經(jīng)病變，表現(xiàn)為神經(jīng)軸突脫髓鞘樣改變，軸索變性、萎縮，神經(jīng)膜細(xì)胞增生，引起神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降，腸道內(nèi)容物排空時(shí)間延長，導(dǎo)致腸道細(xì)胞與腸道內(nèi)容物致癌物質(zhì)接觸時(shí)間延長，如膽酸、醋酸銨等，增加了結(jié)直腸癌的患病危險(xiǎn)[7]流行病學(xué)研究證實(shí)慢性炎癥性疾病與癌癥相關(guān)，炎癥可在癌癥發(fā)展的各個(gè)階段通過多種機(jī)制發(fā)揮作用[8]。Ⅱ型糖尿病目前被認(rèn)為是一種慢性低度炎癥性疾病，且研究[9、10]表明糖尿病患者基礎(chǔ)促炎細(xì)胞因子升高，但刺激后細(xì)胞因子生成受損，補(bǔ)體介導(dǎo)的吞噬作用受抑制，單核/巨噬細(xì)胞趨化吞噬功能下降。因此，糖尿病患者存在體液免疫和細(xì)胞免疫功能受損，容易發(fā)生感染。促炎細(xì)胞因子促發(fā)急性期反應(yīng)物如CRP、PAI1等生成增加，升高的促炎細(xì)胞因子和急性時(shí)相蛋白在Ⅱ型糖尿病的早期階段形成炎癥網(wǎng)絡(luò)，并隨著糖尿病的進(jìn)展繼續(xù)升高[11]。

高血糖破壞維生素C 在細(xì)胞內(nèi)的代謝，降低免疫系統(tǒng)有效性，從而引起惡性腫瘤的發(fā)生。臨床前瞻性研究[12]顯示血糖升高增加多種癌癥風(fēng)險(xiǎn)。過多的葡萄糖通過形成、積累糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)導(dǎo)致細(xì)胞損傷，AGEs進(jìn)入細(xì)胞與細(xì)胞膜上的各自受體結(jié)合，激活巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基[13]，繼而引發(fā)一系列以炎癥為基礎(chǔ)的退行性疾病和細(xì)胞突變，使癌變風(fēng)險(xiǎn)增加。

2 Ⅱ型糖尿病與結(jié)直腸癌的發(fā)展

有研究顯示，高血糖患者可能存在丙酮酸激酶亞型，其在腫瘤細(xì)胞主要表現(xiàn)為二聚體形式，促進(jìn)核酸、磷脂和氨基酸的合成，轉(zhuǎn)換谷氨酰胺為天冬氨酸、丙酮酸和乳酸，促進(jìn)腫瘤擴(kuò)散[14]。腫瘤細(xì)胞在無氧酵解的過程中將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸，過多的乳酸降低了基質(zhì)的酸堿度，因此導(dǎo)致正常組織細(xì)胞的死亡和增加膠原酶活動(dòng)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移[15]。高血糖引起線粒體功能障礙和促使活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成增多，ROS可損傷DNA致基因突變而誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生，氧化癌細(xì)胞侵襲的關(guān)鍵分子如PKC和蛋白酪氨酸磷酸酶，調(diào)節(jié)有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)和p21激活激酶(p21 activated kinase，PAK)促使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)自噬調(diào)控細(xì)胞內(nèi)ROS水平使癌細(xì)胞適應(yīng)有害環(huán)境[16]。

3 Ⅱ型糖尿病與結(jié)直腸癌的預(yù)后

口服二甲雙胍可降低T2DM患者結(jié)直腸癌發(fā)病率及死亡率，改善患者預(yù)后[17]。糖尿病與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后有密切關(guān)系，使患者術(shù)后并發(fā)癥及死亡的發(fā)生率增加，IGF-1、IGF-2、VEGF 和TGF-β1 在糖尿病對(duì)結(jié)直腸癌患者的預(yù)后影響可能起到一定的作用[18]。

Ⅱ型糖尿病可增加社區(qū)人群中中老年男性的患癌風(fēng)險(xiǎn)，推薦癌癥篩查作為糖尿病日常管理的一部分[19]。研究表明，糖尿病是結(jié)直腸癌的一個(gè)不良預(yù)后因素，在結(jié)直腸癌合并糖尿病患者中，糖尿病的預(yù)防和治療，穩(wěn)定病情，控制并發(fā)癥可降低其死亡率[20]。生存分析顯示，在結(jié)直腸癌患者中，合并糖尿病與非合并者，3年，5年總生存率兩組間無顯著差異。我國孔令亨、 萬德森等[21]用Cox模型分析Ⅱ型糖尿病等因素與結(jié)直腸癌預(yù)后的關(guān)系顯示：Ⅱ型糖尿病對(duì)結(jié)直腸癌根治術(shù)后的生存沒有顯著影響。 但5年總生存期內(nèi)，結(jié)直腸癌合并糖尿病者的無病生存期顯著降低(34.2%vs55.1%，P=0.025)，糖尿病可增加結(jié)直腸癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[22]。

4 Ⅱ型糖尿病和結(jié)直腸癌關(guān)系的研究前景

隨著時(shí)代的發(fā)展，社會(huì)生活方式的改變，我國糖尿病，結(jié)直腸癌的發(fā)病率日益增加，探究Ⅱ型糖尿病和結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系顯得意義重大，廣義而言，對(duì)降低結(jié)直腸癌發(fā)病率，節(jié)約醫(yī)療成本，具有很好的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。狹義上講，對(duì)今后如何預(yù)防結(jié)直腸癌提供了一個(gè)量化參考依據(jù)指標(biāo)，總之，本研究具有廣闊的前景。

參 考 文 獻(xiàn)

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