殷立維，閆 彥，劉國藝

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué) 生理教研室， 黑龍江 哈爾濱 150081)

短篇綜述

G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(GPERs)與腫瘤

殷立維，閆 彥，劉國藝*

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué) 生理教研室， 黑龍江 哈爾濱 150081)

G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(GPERs)是一種新型的雌激素受體，在人類腫瘤組織和細(xì)胞系中廣泛表達(dá)，并在多種腫瘤細(xì)胞，特別是雌激素依賴性腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移中扮演重要角色。GPER與腫瘤的相關(guān)性研究將為腫瘤的治療提供新思路。

G蛋白偶聯(lián)雌激素受體；腫瘤

雌激素在調(diào)節(jié)體內(nèi)多種生理病理過程中發(fā)揮著重要的作用。雌激素是通過雌激素受體(estrogen receptor，ER)發(fā)揮其生物學(xué)作用的。經(jīng)典的ER包括ERα和ERβ。傳統(tǒng)研究認(rèn)為雌激素與ERα或 ERβ結(jié)合后，直接結(jié)合靶基因啟動子區(qū)域中的雌激素反應(yīng)元件，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，即雌激素的基因組效應(yīng)[1]，通常需要數(shù)小時到數(shù)天完成。近年來研究發(fā)現(xiàn)，雌激素還可以引起快速非基因組效應(yīng)，僅需要數(shù)秒到數(shù)分鐘。研究證實，一種新型雌激素受體G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(G protein-coupled estrogen receptor，GPER)介導(dǎo)了雌激素的大部分非基因組效應(yīng)，從而參與多種腫瘤的發(fā)展過程[2]。

1 GPER

1.1 GPER的分布與定位

上世紀(jì)90年代末，GPER在多種細(xì)胞中被克隆得到，屬于7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體家族，曾稱作G蛋白偶聯(lián)受體30[1，3]。GPER廣泛分布于人的心臟、肺、肝、卵巢、乳腺和腦等組織器官中。其基因定位于7P22.3區(qū)域，共含有7 008個堿基對，獨立于ERα和ERβ而存在[3]。關(guān)于GPER的亞細(xì)胞定位目前尚未確定，已發(fā)現(xiàn)其在細(xì)胞膜上表達(dá)，也存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體[4]。

1.2 GPER信號傳導(dǎo)途徑

1.2.1 經(jīng)典信號傳導(dǎo)途徑:GPER作為G蛋白偶聯(lián)受體家族中的一員，參與經(jīng)典的信號傳導(dǎo)途徑。GPER與配體結(jié)合后，激活腺苷酸環(huán)化酶，進(jìn)而催化生成細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷，最后通過激活蛋白激酶A實現(xiàn)信號傳導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞的生長和遷移[5]。

1.2.2 激酶級聯(lián)活化途徑:GPER通過表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)進(jìn)行信號傳導(dǎo)的機(jī)制已被廣泛接受[6]。17β-雌二醇 (17beta-estradiol，E2)、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫西芬(tamoxifen，TAM)及其代謝產(chǎn)物4-羥他莫昔芬(4-hydroxtamoxifen，OHT)、GPER特異性激動劑G-1 和植物性雌激素genistein等作為配體結(jié)合GPER，誘導(dǎo)G蛋白解離為β和γ亞基，激活下游的酪氨酸激酶Src系統(tǒng)，進(jìn)而激活細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶，促使肝素結(jié)合性表皮生長因子(heparin-binding epidermal growth factor，HB-EGF)釋放并作為配體反式激活EGFR。同時，EGFR-E2-GPER的正反饋調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致下游信號分子，如細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK1/2)的激活。一系列的激酶級聯(lián)反應(yīng)最終活化絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)途徑和磷脂酰肌醇3-激酶途徑，誘導(dǎo)細(xì)胞的增殖與分化[6- 7]。

2 GPER與腫瘤

2.1 GPER與雌激素相關(guān)性腫瘤

迄今為止，有關(guān)GPER與乳腺癌關(guān)系的研究較多。乳腺癌組織中GPER的mRNA和蛋白表達(dá)水平比正常組織顯著下降[8]，且其表達(dá)水平的下調(diào)與乳腺癌組織學(xué)分級和淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[9]。應(yīng)用G-1激動GPER能夠促進(jìn)ER(+)的乳腺癌MCF-7細(xì)胞的遷移和侵襲[10]。GPER也可以通過誘導(dǎo)結(jié)締組織生長因子促進(jìn)ER(-)的乳腺癌SKBr3細(xì)胞的增殖和遷移[11]。在乳腺腫瘤細(xì)胞中，GPER可能通過激活ERK1/2途徑參與雙酚A和成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖和遷移[12]。然而，也有研究表明GPER能夠抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞的增殖[13]。這些研究結(jié)果的不一致可能與細(xì)胞類型、ERα和ERβ的受體表達(dá)情況有關(guān)。

在子宮內(nèi)膜癌組織和細(xì)胞中，GPER 的mRNA和蛋白表達(dá)高于正常組織[14]。GPER表達(dá)水平與子宮內(nèi)膜癌的病理學(xué)參數(shù)及生存率顯著相關(guān)[15- 16]。GPER在高風(fēng)險子宮內(nèi)膜癌組織中過表達(dá)：中期子宮內(nèi)膜癌GPER表達(dá)水平比正常子宮內(nèi)膜高，而晚期子宮內(nèi)膜癌GPER表達(dá)水平最高[16]。應(yīng)用GPER的RNA干擾能夠抑制雌激素引起的子宮內(nèi)膜癌KLE細(xì)胞的增殖[17]，說明GPER介導(dǎo)了雌激素對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的促增殖作用。GPER可能通過激活MAPK途徑促進(jìn)ER(+)的子宮內(nèi)膜癌KLE細(xì)胞的增殖和侵襲，在ER(-)的子宮內(nèi)膜癌RL95-2細(xì)胞的增殖和侵襲過程中，GPER同樣發(fā)揮著重要的作用[14]。

近年來，關(guān)于GPER和卵巢癌關(guān)系的探討和爭議逐漸增多，但觀點尚不統(tǒng)一。數(shù)據(jù)顯示原發(fā)性卵巢腫瘤標(biāo)本和卵巢癌細(xì)胞系中均有GPER表達(dá)，但GPER表達(dá)與卵巢癌的臨床分期、組織學(xué)分級和生存率之間無相關(guān)性。雖然GPER蛋白表達(dá)在良性和惡性腫瘤之間無統(tǒng)計學(xué)差異，但1/3的惡性腫瘤存在GPER 的mRNA過表達(dá)[18]。而另有研究發(fā)現(xiàn)GPER在高風(fēng)險的卵巢腫瘤組織中過表達(dá)，且其表達(dá)水平與卵巢癌程度及臨床分期密切相關(guān)[16]。GPER的高表達(dá)能夠抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖，由此推斷GPER表達(dá)水平降低預(yù)示卵巢癌預(yù)后不良[19]。由于結(jié)果的多樣化，因此GPER與卵巢癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系有待繼續(xù)研究明確。此外，G-1的濃度對GPER的作用也有影響：低濃度的G-1(1～500 nmol/L)對卵巢癌KGN細(xì)胞的增殖無明顯作用，而高濃度的G-1(≥1 μmol/L)能顯著抑制細(xì)胞的增殖[20]。在卵巢癌的轉(zhuǎn)移過程中，GPER可能通過上調(diào)MMP-9的蛋白表達(dá)和酶活性促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移[21]。

以上研究提示：GPER與雌激素依賴性腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移有關(guān)。臨床針對雌激素依賴性腫瘤在手術(shù)及放化療的基礎(chǔ)上，也將內(nèi)分泌治療作為綜合治療的方法之一。TAM是目前臨床最常用的一線內(nèi)分泌治療藥物，遺憾的是大約有25%的患者對抗雌激素治療不敏感[4]。這意味著僅僅阻斷ER還不能完全抑制雌激素引起的腫瘤細(xì)胞增殖。由于GPER同TAM及雌激素受體抑制劑ICI182,780等具有較高的親和力，GPER可能會作為雌激素依賴性腫瘤治療中一個潛在的生物標(biāo)志物和治療靶點[1]。

2.2 GPER與其他腫瘤

GPER在非小細(xì)胞肺癌和鱗狀細(xì)胞癌中過表達(dá)，提示GPER可能是肺癌進(jìn)展中的一個重要標(biāo)志物[22]。而G-1激活GPER能夠抑制雄激素依賴性和非依賴性前列腺癌PC-3細(xì)胞的增殖，但并未引起小鼠的前列腺的組織學(xué)改變[23]。另外，GPER非基因組信號傳導(dǎo)參與了甲狀腺癌細(xì)胞的增殖過程[24]。

3 展望

隨著研究的不斷深入，已經(jīng)確定GPER在人體多個系統(tǒng)都發(fā)揮作用。新型雌激素受體GPER和經(jīng)典受體ERα和ERβ之間的相互關(guān)系還需進(jìn)一步探究。GPER在不同腫瘤中的作用及其作用機(jī)制還有待深入研究。臨床治療雌激素依賴性腫瘤和其他腫瘤時，GPER能否作為腫瘤治療的靶點，其前景令人期待。

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G protein-coupled estrogen receptors and tumor

YIN Li-wei, YAN Yan, LIU Guo-yi*

(Dept. of Physiology, Harbin Medical University, Harbin 150081, China)

G protein-coupled estrogen receptors(GPERs) is a novel estrogen receptor, which is widely distributed in human tumor tissues and cell lines. GPER plays an important role in cell proliferation, invasion and migration of a variety of tumors, especially estrogen-dependent tumors. The research on the relationship between GPER and tumor will provide new approaches for tumor therapy.

G protein-coupled estrogen receptor; tumor

2013- 11- 11

2013- 12- 24

黑龍江省自然科學(xué)基金(D201008)；黑龍江省博士后啟動基金(LRB04-248)

*通信作者(correspondingauthor)： liuguoyi@126.com

1001-6325(2014)08-1142-04

R 730.58

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