胡 健，黃厚斌，魏世輝

解放軍總醫(yī)院 眼科，北京 100853

羥氯喹性視網(wǎng)膜病變及其檢測(cè)

胡 健，黃厚斌，魏世輝

解放軍總醫(yī)院 眼科，北京 100853

羥氯喹在臨床上廣泛應(yīng)用于自身免疫性結(jié)締組織病，羥氯喹性視網(wǎng)膜病變發(fā)病率低，但視覺(jué)損害嚴(yán)重。近年來(lái)一些新的技術(shù)應(yīng)用于臨床，可以早期發(fā)現(xiàn)羥氯喹性視網(wǎng)膜病變。本文僅就羥氯喹性視網(wǎng)膜病變概況和檢測(cè)方法進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。

羥氯喹；視網(wǎng)膜；視野；多焦視網(wǎng)膜電圖；光學(xué)相干斷層掃描

羥氯喹是一種4-氨基喹啉復(fù)合物，屬于抗瘧藥，在臨床上廣泛應(yīng)用于自身免疫性結(jié)締組織病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等)。羥氯喹安全性好，不良反應(yīng)大大低于同類的氯喹，并因此取而代之。羥氯喹和氯喹的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐)、皮疹、頭痛等，視網(wǎng)膜病變則是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，目前尚無(wú)有效治療方法[1]。羥氯喹與氯喹視網(wǎng)膜病變的表現(xiàn)基本相同，由于臨床上羥氯喹已經(jīng)取代氯喹，故本文僅就羥氯喹性視網(wǎng)膜病變概況和檢測(cè)方法進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。

1 羥氯喹性視網(wǎng)膜病變

1.1 臨床特點(diǎn) 典型表現(xiàn)為視力下降(閱讀障礙)、色覺(jué)障礙和視野旁中心暗點(diǎn)，晚期表現(xiàn)為黃斑牛眼樣外觀、旁中心視野環(huán)狀缺損，此外還可出現(xiàn)血管變細(xì)，周邊視網(wǎng)膜色素改變，有的患者出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮。Bernstein[2-3]將羥氯喹性視網(wǎng)膜病變分為前期黃斑病變和真性視網(wǎng)膜病變：前期黃斑病變一般無(wú)癥狀，黃斑輕度色素改變，患者無(wú)視力下降或視野缺損；真性視網(wǎng)膜病變?yōu)橛盟?個(gè)月以上，出現(xiàn)持續(xù)性旁中心暗點(diǎn)或中心暗點(diǎn)(視野檢測(cè)時(shí)采用閾上白色視標(biāo))。臨床表現(xiàn)提示病變可能主要累及視網(wǎng)膜光感受器和色素上皮層，最早病變區(qū)域在中心凹周圍，但致病機(jī)制尚不明了。羥氯喹對(duì)色素顆粒具有高親和力，所以容易在虹膜、脈絡(luò)膜、睫狀體和視網(wǎng)膜色素上皮積聚，這可能與致病機(jī)制有關(guān)。

羥氯喹性視網(wǎng)膜病變患病率低，既往文獻(xiàn)報(bào)道為0.08% ～ 0.5%，用藥10 ～ 15年患病率為2%[4]。Browning[5]于2013年根據(jù)美國(guó)眼科學(xué)會(huì)(American Academy of Ophthalmology，AAO)修訂后的篩查指南進(jìn)行的研究其患病率為1.1%[1]。極早期病變?cè)谕Ｋ幒笊杏锌赡芎棉D(zhuǎn)，但是病變一般為不可逆性，有的患者停藥后病情仍然發(fā)展，并且目前無(wú)有效治療方法，所以定期檢測(cè)、早期發(fā)現(xiàn)尤為重要[6-7]。如果確定羥氯喹視網(wǎng)膜病變已經(jīng)發(fā)生或高度懷疑，應(yīng)讓風(fēng)濕免疫科醫(yī)師知曉，一般情況下會(huì)停藥，并繼續(xù)監(jiān)測(cè)視功能[8]。

1.2 風(fēng)險(xiǎn)因素 羥氯喹性視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)因素可分為劑量相關(guān)因素和患者相關(guān)因素：劑量相關(guān)因素中，每日最大劑量(＞400 mg/d或6.5 mg/kg)、累積劑量(＞1 000 g)、療程(＞5年)是最重要的決定性因素，當(dāng)用藥時(shí)間＞5 ～ 7年或累積劑量＞1 000 g，毒性風(fēng)險(xiǎn)接近1%，并且隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)而增加；患者相關(guān)因素包括肥胖、瘦弱的老年患者、肝腎損害的患者[1,9]。然而，有些患者發(fā)病時(shí)并不存在上述風(fēng)險(xiǎn)因素，這增加了該病的復(fù)雜性[10]。

AAO認(rèn)為，雖然既往強(qiáng)調(diào)根據(jù)體質(zhì)量來(lái)計(jì)算劑量，但是臨床上多數(shù)患者常規(guī)用量為400 mg/d，這是可接受的，個(gè)矮體輕的患者則應(yīng)該根據(jù)體質(zhì)量計(jì)算以免藥物超量[1]。由于出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變的患者累積劑量差異性很大，許多學(xué)者認(rèn)為，所有患者均應(yīng)按照體質(zhì)量計(jì)算，有學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)按照去脂體質(zhì)量計(jì)算，否則易超量[10-11]。

1.3 隨訪策略 醫(yī)學(xué)界對(duì)是否常規(guī)眼科隨訪檢測(cè)、隨訪頻率和檢測(cè)內(nèi)容均存在不同意見(jiàn)。有些學(xué)者認(rèn)為，該病發(fā)生率接近0，不建議常規(guī)眼科檢測(cè)，除非出現(xiàn)癥狀。但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為由于疾病危害性大且不可逆，應(yīng)進(jìn)行定期眼科檢測(cè)，以便早期發(fā)現(xiàn)病變。AAO建議開(kāi)始應(yīng)用羥氯喹時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)以排除黃斑病變，并確定基線作為將來(lái)隨訪時(shí)的參考；推薦的隨訪時(shí)間為用藥5年后每年1次，若存在特定風(fēng)險(xiǎn)因素則間隔時(shí)間＜1年；40 ～ 64歲應(yīng)每2 ～ 4年隨訪1次；當(dāng)患者出現(xiàn)新的視覺(jué)癥狀、新的視網(wǎng)膜病變、體質(zhì)量下降、肝腎損害時(shí)，應(yīng)及時(shí)就診，而不是遵循上述隨訪計(jì)劃[1]。

2 檢測(cè)方法

典型病變或晚期病變?nèi)菀自\斷，但是早期診斷的依據(jù)沒(méi)有“金標(biāo)準(zhǔn)”。既往的檢測(cè)方法有視力、色覺(jué)、檢眼鏡、Amler方格表、視野、眼底血管造影、眼電圖和全視野視網(wǎng)膜電圖等。這些檢測(cè)對(duì)于早期功能性改變的敏感性較差。隨著科技發(fā)展，有許多新方法涌現(xiàn)。AAO認(rèn)為新的客觀檢測(cè)方法，如多焦視網(wǎng)膜電圖(multifocal electroretinography，mfEGR)、譜域光學(xué)相干斷層掃描(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)和眼底自發(fā)熒光(fundus autofluorescence，F(xiàn)AF)，敏感性高于視野檢測(cè)；除了10-2自動(dòng)視野計(jì)檢測(cè)外，上述3種方法中至少1種應(yīng)作為常規(guī)檢測(cè)方法[1]。

2.1 視野 盡管已經(jīng)有了各種新的檢測(cè)方法，視野檢測(cè)在現(xiàn)階段仍然不可或缺。AAO建議采用10-2程序、白色視標(biāo)進(jìn)行羥氯喹性視網(wǎng)膜病變視野檢測(cè)[1]。如果條件所限只能采用24-2和30-2程序，臨床醫(yī)師必須熟悉羥氯喹性視網(wǎng)膜病變的視野特點(diǎn)，謹(jǐn)慎判斷；一定要注意有無(wú)旁中心暗點(diǎn)，即使是1個(gè)暗點(diǎn)也具有明顯意義，這與青光眼視野不同。若采用10-2程序、白色視標(biāo)，則較容易發(fā)現(xiàn)細(xì)微改變，因?yàn)榱u氯喹性視網(wǎng)膜病變一般最早發(fā)生于黃斑中心凹周圍。Marmor等[12]認(rèn)為進(jìn)行此項(xiàng)檢測(cè)時(shí)，模式偏差圖是標(biāo)準(zhǔn)；紅色視標(biāo)與白色視標(biāo)均可用于羥氯喹性視網(wǎng)膜病變的早期檢測(cè)，前提是臨床醫(yī)師熟悉羥氯喹視網(wǎng)膜病變的特點(diǎn)，并且復(fù)查視野和進(jìn)行客觀檢測(cè)；紅色視標(biāo)更敏感，但特異性和一致性稍差；紅色視標(biāo)可用于檢測(cè)更早期病變。在應(yīng)用10-2程序、白色視標(biāo)檢測(cè)早期病變時(shí)，應(yīng)尤其注意2° ～ 6°區(qū)域，Humphrey視野計(jì)在此區(qū)域光敏度降低4 ～ 8 dB、呈連續(xù)環(huán)形或部分環(huán)形分布時(shí)可認(rèn)為是陽(yáng)性[13]。近來(lái)有學(xué)者將微視野計(jì)應(yīng)用于該領(lǐng)域，應(yīng)用羥氯喹的患者微視野計(jì)檢測(cè)的視網(wǎng)膜敏感性降低，并且老年患者視網(wǎng)膜敏感性更差[14-15]。視野檢測(cè)的缺點(diǎn)在于對(duì)患者的配合要求較高，有的患者即使再三重復(fù)仍然難以取得可靠結(jié)果，并且與幾種客觀檢測(cè)方式相比耗時(shí)較長(zhǎng)。

2.2 mfERG 在AAO推薦的3種客觀檢測(cè)方法中，mfERG是唯一的功能性檢測(cè)，并且與SD-OCT、FAF敏感性相似[16]。與檢測(cè)全視網(wǎng)膜綜合電位反應(yīng)的全視網(wǎng)膜電圖不同，mfERG計(jì)算黃斑及其周圍的數(shù)個(gè)區(qū)域的電活動(dòng)，檢測(cè)視網(wǎng)膜局部功能，可通過(guò)地形圖形式呈現(xiàn)，屬于客觀檢查[17]。Maturi等[18]觀察總結(jié)了應(yīng)用羥氯喹患者mfERG振幅改變的4種模式：旁中心區(qū)振幅降低、中心凹振幅降低、周邊視網(wǎng)膜振幅降低、全視網(wǎng)膜振幅降低，其中旁中心區(qū)是最常受影響的區(qū)域，這也反映了應(yīng)用羥氯喹患者視網(wǎng)膜功能降低的4種模式。許多研究結(jié)果顯示，采用mfERG檢測(cè)應(yīng)用羥氯喹患者(包括檢眼鏡下視網(wǎng)膜正常和/或視野正常者)，視網(wǎng)膜出現(xiàn)功能性改變?cè)缬谄渌椒?視力、色覺(jué)、Amsler方格表、視野、眼電圖、熒光血管造影、全視網(wǎng)膜電圖)[17-19]。mfERG較全視網(wǎng)膜電圖敏感性和特異性更強(qiáng)，較10-2視野檢測(cè)更能反映視網(wǎng)膜功能的微細(xì)改變[17,20]。在羥氯喹停藥后，有癥狀和無(wú)癥狀患者的mfERG參數(shù)均有所改善，mfERG的P1振幅與羥氯喹累積劑量呈負(fù)相關(guān)[20-21]。這說(shuō)明mfERG用于監(jiān)測(cè)病情并沒(méi)有受到原發(fā)病的影響[17,21]。美中不足的是，mfERG振幅變異較大，但是檢測(cè)數(shù)據(jù)中環(huán)比是一個(gè)明確定義且敏感和客觀的量化指標(biāo)，不受年齡和諸多環(huán)境因素的影響[21-22]。有學(xué)者認(rèn)為，確定基線時(shí)應(yīng)選擇mfERG檢測(cè)和10-2視野檢測(cè)；并且mfERG也應(yīng)常規(guī)用于隨訪，甚至可作為羥氯喹性視網(wǎng)膜病變的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法[17,19,21,23]。AAO認(rèn)為mfERG可替代視野檢測(cè)[1]。

2.3 SD-OCT OCT應(yīng)用激光進(jìn)行眼底斷層掃描，提供形態(tài)學(xué)信息，無(wú)創(chuàng)且快速。SD-OCT較以往OCT分辨率更高。Stepien等[24]觀察2例用藥時(shí)間分別為16年、20年的患者，視力均為20/20，SD-OCT表現(xiàn)為光感受器內(nèi)節(jié)/外節(jié)(inner segment/outer segment，IS/OS)連接層完全喪失，而色素上皮層和外界膜相對(duì)完整，因此導(dǎo)致中心凹周圍的視網(wǎng)膜內(nèi)層向色素上皮方向移動(dòng)，稱之為“排水口”效應(yīng)；此外，在眼底鏡和視野檢測(cè)正常的某些區(qū)域的光感受器IS/OS連接層出現(xiàn)“蟲蛀”樣表現(xiàn)。Chen等[25]研究顯示，羥氯喹視網(wǎng)膜病變?cè)缙?經(jīng)10-2視野檢測(cè)有旁中心暗點(diǎn))，SD-OCT表現(xiàn)為“飛碟”征(中心凹處視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)不變，中心凹周圍IS/ OS連接層丟失、視網(wǎng)膜外層變薄，黃斑中心凹曲線消失)；病變晚期(牛眼樣黃斑病變和(或)黃斑萎縮)，SD-OCT表現(xiàn)為視網(wǎng)膜外層完整性喪失，結(jié)構(gòu)紊亂。Pasadhika等[26]用SD-OCT觀察距中心凹1.4 mm、寬1.2 mm的環(huán)狀區(qū)域，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期應(yīng)用羥氯喹者該區(qū)域視網(wǎng)膜內(nèi)層變薄，尤其是節(jié)細(xì)胞層和內(nèi)叢狀層，即使是光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮層功能、結(jié)構(gòu)無(wú)異常表現(xiàn)的患者也會(huì)出現(xiàn)上述表現(xiàn)。Y ülek等[27]的觀察結(jié)果顯示應(yīng)用羥氯喹6個(gè)月后，旁中心凹區(qū)域視網(wǎng)膜厚度較用藥前顯著增加，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層和節(jié)細(xì)胞復(fù)合體厚度沒(méi)有發(fā)生變化。Ulviye等[28]則觀察到旁中心凹和中心凹周圍視網(wǎng)膜內(nèi)層厚度均顯著降低。Marmor[29]SD-OCT的觀察結(jié)果顯示，早期病變是IS/OS層和視錐細(xì)胞外段頂線損害，通常為顳下象限首先出現(xiàn)，繼而旁中心凹的外核層變薄，然后出現(xiàn)可見(jiàn)的視網(wǎng)膜色素上皮損害。

2.4 FAF FAF用于檢測(cè)視網(wǎng)膜色素上皮改變，基本原理為視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞內(nèi)的脂褐質(zhì)在激發(fā)光誘導(dǎo)下產(chǎn)生熒光。羥氯喹性視網(wǎng)膜病變的FAF檢測(cè)根據(jù)病情程度不同有如下表現(xiàn)：1)中心凹周圍環(huán)狀高熒光；2)中心凹周圍斑駁狀低熒光，相鄰的周圍區(qū)域高熒光；3)中心凹周圍熒光消失，相鄰的周圍區(qū)域高熒光；4)后極部斑駁狀低熒光，相鄰的周圍區(qū)域高熒光[30]。這與臨床癥狀、視野、mfERG、OCT的結(jié)果基本一致。

3 結(jié)語(yǔ)

羥氯喹性視網(wǎng)膜病變值得重視，但是在許多方面尚無(wú)共識(shí)，需要進(jìn)一步研究。關(guān)于隨訪策略，出于成本-效益考慮，筆者認(rèn)為可參考Elder等[31]的意見(jiàn)：1)設(shè)置基線；2)用藥2年后常規(guī)每年1次檢測(cè)，無(wú)論藥物劑量如何；3)考慮其他因素，如肝腎功能不全，適當(dāng)提高隨訪頻率[5]。除了進(jìn)行視力、色覺(jué)、Amsler方格表、檢眼鏡檢測(cè)外，10-2視野和mfERG、SD-OCT、FAF應(yīng)作為常規(guī)項(xiàng)目。需要指出的是，即使是采用mfERG、SD-OCT、FAF進(jìn)行檢查，早期病例仍然可能漏診，這就需要眼科醫(yī)師更加警惕[32]。

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Hydroxychloroquine retinopathy and its screening test

HU Jian, HUANG Hou-bin, WEI Shi-hui
Department of Ophthalmology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

HUANG Hou-bin. Email: huanghoubin@hotmail.com

hydroxychloroquine; retina; visual field; multifocal electroretinography; optical coherence tomography

R 378

A

2095-5227(2014)11-1171-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.11.025

時(shí)間：2014-07-04 10:27 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140707.0841.002.html

2014-05-08

“十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題(2012BA108B06)

Supported by the National 12th Five Years Scientific Plan Program(2012BA108B06)

胡健，男，碩士，主治醫(yī)師。Email: oculist3000@126.com

黃厚斌，男，博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師。Email: huanghoubin@hotmail.com

Abstract: Hydroxychloroquine is an effective and safe drug for the treatment of connective tissue disorders. Although it is associated with a low incidence of retinopathy, it can still lead to potentially irreversible visual loss. Recently, some new tests are used for timely detection to find hydroxychloroquine retinopathy as early as possible. Following is a review of hydroxychloroquine retinopathy and its screening test.