張 誠 鄭淳午

（浙江仙琚制藥股份有限公司，浙江臺州 317300）

0 引言

部分國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)的原料藥純度低、含量低、晶形不穩(wěn)定，在國際市場上只能屬于二級產(chǎn)品，不能滿足客戶的高品質(zhì)要求。從工藝配方及流程的試驗結(jié)果分析，由于原料藥干燥工藝過程中受到氧化、晶形變化、質(zhì)量不穩(wěn)定等因素的影響，使得最終制成的注射劑避免不了白點、白塊等不良異物的出現(xiàn)。究其原因，傳統(tǒng)干燥工藝是采用提高溫度及降低真空度的方法來傳遞熱量，極易出現(xiàn)溫度梯度、濕度梯度過高引起藥物長晶現(xiàn)象，因氧濃度與溫度改變而氧化變質(zhì)。本文將探討應(yīng)用無氧動態(tài)高真空干燥新工藝，以避免常規(guī)干燥過程中出現(xiàn)氧化、晶形超出標準范圍等影響質(zhì)量穩(wěn)定性問題的出現(xiàn)，提高注射劑原料藥的純度。

1 溫度、壓強與真空干燥的關(guān)系

溫度和壓強都會影響真空干燥的效率。壓強越低，越有利于水分在較低溫度下汽化，但真空度過高不利于熱傳導，會影響物料加熱效果。物料在一定的溫度下，壓力在1 000 Pa以下時，蒸發(fā)和沸騰同時進行。水分升華速率取決于提供給升華界面熱量的多少、壓強的高低。物料的溫度高、壓強低，干燥速度就快。

當壓強在100 Pa以下時，物料的水分會升華帶走大量的熱量，物料溫度因而降低，干燥過程延長，能源消耗增加，達不到預期的干燥指標要求。目前，一般做法是通入空氣降低壓強至10 000～20 000 Pa，以空氣為介質(zhì)增加熱量對流與傳導，以期達到預期的干燥目標，但會因含氧而使物料中的易氧化成分氧化變質(zhì)，加上溫度過高而分解，影響產(chǎn)品質(zhì)量。

2 無氧動態(tài)真空干燥新技術(shù)的引入

原料藥的穩(wěn)定性對成品質(zhì)量起到?jīng)Q定性作用，原料藥普遍具有熱敏性強及易氧化的特點，若干燥過程中的溫度和壓強控制不當，就極易導致氧化變性增加雜質(zhì)，使晶形超出標準范圍，制成的成品就會出現(xiàn)混濁與晶形異常的不良現(xiàn)象。因此，對原料藥干燥過程的探討顯得尤其重要，通過對真空、溫度動態(tài)干燥的研究，可避免干燥過程中物料出現(xiàn)氧化、晶形超出標準范圍。

從真空干燥效率原理分析，壓強低、物料溫度高，干燥速度快。但當干燥器內(nèi)壓強降到100 Pa附近時，物料的水分、溶劑等升華將帶走大量的熱量，致使溫度不斷降低。在高真空下，物料失去從干燥器獲得熱量的傳遞介質(zhì)（水分、空氣），干燥效率就會明顯降低，達不到預期的干燥目標。

無氧動態(tài)真空干燥新技術(shù)就是在壓強低的狀況下，利用物料自身殘留水分為熱量傳遞介質(zhì)達到熱量的對流與傳導，解決壓強低時物料難以獲得熱量的難題，實現(xiàn)低溫高效無氧動態(tài)干燥。

3 無氧動態(tài)真空干燥新技術(shù)的設(shè)備

3.1 真空系統(tǒng)

真空系統(tǒng)由水環(huán)真空泵與羅茨真空泵組成。

3.1.1 水環(huán)真空泵

水環(huán)真空泵腔內(nèi)沒有金屬摩擦表面，無需對泵內(nèi)進行潤滑，磨損很小，轉(zhuǎn)動件和固定件之間的密封直接由水封完成，沒有排氣閥及摩擦表面，獲得的極限真空為1 600～4 000 Pa，可以抽易燃、易爆的物料氣體及水分干燥。

3.1.2 羅茨真空泵

羅茨真空泵是具有一對同步高速旋轉(zhuǎn)的鞋底形轉(zhuǎn)子的機械真空泵，不可以單獨抽氣，前級需配水環(huán)真空泵直排大氣。這種真空泵的轉(zhuǎn)子與轉(zhuǎn)子之間、轉(zhuǎn)子與泵殼之間互不接觸，間隙一般為0.1～0.8mm，不需要用油潤滑。極限真空為1 Pa以下。

3.1.3 真空管道系統(tǒng)

在真空管道系統(tǒng)的安裝中應(yīng)注意：（1）停水、停電等異常情況出現(xiàn)；（2）物料箱體的真空產(chǎn)生倒吸現(xiàn)象；（3）水環(huán)泵、羅次泵系統(tǒng)內(nèi)的水、氣體倒流，污染物料。

通常為避免引起不必要的損失，需在箱體的真空主管道上加自動止回閥。在水環(huán)真空泵排水、氣管道接入主排放系統(tǒng)前，加旋風水氣分離器，這樣氣體可以直接排出，避免因初始抽出大量的氣體，壓力來不及泄放，總管內(nèi)廢物反沖，引起相連接設(shè)備污染。

高附加值的原料藥一般濕性強，直接采用直通大氣進入空氣到常壓后出料，因空氣含水分及氧從而會對穩(wěn)定性構(gòu)成不良的影響。無氧動態(tài)真空干燥新技術(shù)采用惰性氣體（如氮氣），基本無水、無氧，經(jīng)無菌過濾后進入箱體來平衡真空出料，保護物料不受外界因素影響而變質(zhì)。

3.2 物料干燥設(shè)備

原料藥真空干燥設(shè)備比較合適的容器為箱式（方、圓形）真空干燥器、雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機。

3.2.1 箱式真空干燥器

箱式真空干燥器內(nèi)部有平行多層擱板，上表面通過料盤對物料傳導加熱，下表面對物料輻射加熱。擱板的材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、表面平整度和粗糙度等將決定其溫度及其均勻性和輻射率，擱板內(nèi)層為迷宮形通入蒸汽或?qū)嵊停峁崃拷橘|(zhì)，擱板層數(shù)多，熱損失少，容易實現(xiàn)規(guī)模生產(chǎn)。

箱體內(nèi)部設(shè)有CIP噴頭與SIP共用，周邊均采用圓角處理，底部有傾斜，有利于CIP排水。箱門采用硅膠密封，箱體正面、側(cè)面裝有視鏡與燈罩，在干燥前可進行清洗、消毒處理，在此過程中能觀察物料升華時體積的變化。

抽氣、放氣管道口采用導向擋板，管道設(shè)有節(jié)流閥，阻止初始抽氣、放氣時的壓力差氣體抽走、沖散物料，以避免引起不必要的物料損失與粉塵污染箱體。

3.2.2 雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機

雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機由雙錐形回轉(zhuǎn)筒體、真空抽氣管路、左右回轉(zhuǎn)軸、傳動裝置與機架等組成，筒體外層通入蒸汽或?qū)嵊突芈?，提供熱量介質(zhì)。使用前確認機械軸封的完好性，以防蒸汽或?qū)嵊托孤?，污染物料?/p>

物料在雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機的充填率通常為30%～50%，在烘干回轉(zhuǎn)過程中，物料易團聚成塊且易粘在筒體壁上，干燥后則易粘附在除塵器和管筒上。在操作流程中通過以下方法來解決這個問題：物料進入雙錐形回轉(zhuǎn)筒體后處于水平位置，物料與筒體呈最大接觸面積狀態(tài)，抽真空到1 000 Pa后的15 m in內(nèi)轉(zhuǎn)動3 m in，筒體又處于水平狀態(tài)抽真空到1 000 Pa后的15min內(nèi)轉(zhuǎn)動3m in。靜置15m in是降低物料團聚成塊的幾率，轉(zhuǎn)動3m in是為了物料獲得足夠的熱能。通常按照物料的特性來設(shè)定脈動次數(shù)。

4 無氧動態(tài)真空干燥新技術(shù)的工藝與控制

對無氧動態(tài)真空干燥的控制采用PLC技術(shù)。無氧動態(tài)真空干燥因為對壓強、溫度、時間工藝參數(shù)的控制比較頻繁，人工操作難免出錯，采用PLC技術(shù)可以按不同物料進行壓強、溫度、時間工藝控制參數(shù)的設(shè)置，并進行干燥處理?，F(xiàn)以真空干燥箱為例，說明無氧動態(tài)真空干燥新技術(shù)的工藝。

（1）原料藥進入干燥箱后，開啟水環(huán)式真空泵，達到2 000 Pa以下時，開始控制擱板加熱，到50℃時開啟羅次泵，當插入原料內(nèi)部的溫度探頭顯示在0～5℃時，10min后關(guān)閉干燥箱與真空系統(tǒng)連接的閥門。（2）當原料的水分汽化時（達到9 000 Pa以上），原料內(nèi)部獲得熱能，溫度探頭在37℃時，開啟真空閥門，達到500 Pa以下時保持20min，關(guān)閉干燥箱與真空系統(tǒng)連接的閥門。（3）當壓力又達到9 000 Pa以上時，原料內(nèi)部獲得熱能，溫度探頭顯示在37℃，達到其中任何一個條件，就開啟真空閥門進入干燥箱。（4）循環(huán)以上過程，當達到200Pa以下，且原料內(nèi)部的溫度探頭在36℃時，保持60 m in。（5）關(guān)閉真空閥門、羅次泵、水環(huán)泵，經(jīng)過無菌過濾器通入惰性氣體至常壓，對擱板進行降溫、出料。

5 結(jié)語

在干燥過程中，當真空降到613.28 Pa的絕對壓力時，水的沸點就變?yōu)?℃，原料藥中的水分及其溶劑的蒸發(fā)和沸騰同時進行，加快汽化速度。抽真空又快速抽出汽化的蒸汽，原料藥的內(nèi)外層之間及表面與周圍介質(zhì)之間形成較大的濕度、溫度梯度，加快了汽化速度，達到快速干燥的目的。而汽化會帶走大量的熱量，引起原料藥溫度降低，同時汽化量迅速降低。氣體流量明顯趨于0，對流傳遞熱量的效果相當差，物料難以干燥。

目前，普遍做法是通過增加空氣量、降低真空度（約-0.06MPa）來傳熱，但在這過程下物料容易出現(xiàn)氧化變色、表面產(chǎn)生硬化現(xiàn)象。然而，應(yīng)用無氧動態(tài)真空干燥新技術(shù)，即利用物料自身的水分來傳遞熱量，能夠?qū)崿F(xiàn)無氧、低溫動態(tài)干燥，達到晶形穩(wěn)定、無氧化的效果，性質(zhì)與原傳統(tǒng)干燥基本沒有變化。

在國際醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，國內(nèi)的藥品往往因質(zhì)量不穩(wěn)定走低端路線。希望無氧動態(tài)真空干燥新技術(shù)能在國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)得到廣泛應(yīng)用，先進的生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)工藝結(jié)合有助于降低生產(chǎn)成本，提高企業(yè)的勞動生產(chǎn)率。通過提升藥品質(zhì)量，可以更好地推動國內(nèi)原料藥質(zhì)量的升級，提高其在國際市場上的競爭力。