郝亞平（綜述） 包玉倩（審校）

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科-上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心-上海市代謝病臨床醫(yī)學(xué)中心-上海市糖尿病研究所-上海市糖尿病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海 200233）

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19（FGF19）與脂代謝的研究進(jìn)展

郝亞平（綜述） 包玉倩△（審校）

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科-上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心-上海市代謝病臨床醫(yī)學(xué)中心-上海市糖尿病研究所-上海市糖尿病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海 200233）

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19（fibroblast growth factor 19，F(xiàn)GF19）是在回腸末端特異性合成并分泌的細(xì)胞因子，屬于FGFs的特殊成員之一。近年來(lái)自動(dòng)物及細(xì)胞學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF19不僅在膽汁酸代謝的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，而且與多種心血管疾病危險(xiǎn)因素密切相關(guān)。流行病學(xué)研究顯示，2型糖尿病、代謝綜合征及肥胖者FGF19水平降低。深入研究FGF19的生物學(xué)意義可能為肥胖及血脂紊亂的防治提供新的靶點(diǎn)。本文將介紹FGF19與脂代謝相關(guān)性的研究進(jìn)展。

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19（FGF19）；膽汁酸；脂代謝

*This work was supported by 973 Program of China（2013CB530606）and National Key Technology R＆D Program of China（2012BAI02B03）.

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19（fibroblast growth factor 19，F(xiàn)GF19）由小腸上皮細(xì)胞合成，經(jīng)典作用為調(diào)節(jié)膽汁酸代謝，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF19亦可作為內(nèi)分泌激素參與糖脂代謝的調(diào)節(jié)［1］。本文就FGF19與脂代謝的研究進(jìn)展作一綜述。

FGF19的分子特征與調(diào)控FGF19是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族（fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs）獨(dú)特的亞家族成員之一，主要在回腸末端由法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）激活后合成，在胎兒視網(wǎng)膜、皮膚、軟骨以及成人膽囊中均有表達(dá)［2］。FGF19基因位于11號(hào)染色體q13.1位點(diǎn)，cDNA序列由2157個(gè)堿基對(duì)組成，包含可編碼216個(gè)氨基酸的開(kāi)放閱讀框架［3］。FGF19的核心是由11條反平行鏈（β1-10，β12）折疊成的球狀結(jié)構(gòu)域［4］。人FGF19蛋白的氨基酸序列與鼠源的FGF15蛋白在氨基酸序列上有53％的同源性［3］。由于分子內(nèi)存在二硫鍵并且與硫酸乙酰肝素的親和力低，故FGF19可進(jìn)入血液循環(huán)，從而作為內(nèi)分泌激素發(fā)揮作用［5］。鵝去氧膽酸及FXR激動(dòng)劑GW4064可增加血清FGF19水平，而消膽胺可下調(diào)FGF19的表達(dá)［6］。

FGF19的信號(hào)通路FGFs通過(guò)結(jié)合并激活成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）發(fā)揮生物學(xué)作用。已證實(shí)存在4種FGFR（FGFR1-FGFR4），是由4個(gè)不同基因（FGFR1-4）編碼的酪氨酸激酶受體，激活后可導(dǎo)致下游信號(hào)的活化［7］。FGFR由胞外結(jié)構(gòu)域（3個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域）、單通道跨膜結(jié)構(gòu)域及胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成。FGF19與FGFR結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)活性需要β-klotho單次跨膜蛋白質(zhì)的存在［8］。β-klotho在脂肪組織、肝臟及胰腺中表達(dá)［9］。當(dāng)β-klotho存在時(shí)，F(xiàn)GF19可結(jié)合FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4進(jìn)而激活下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［10］。而當(dāng)βklotho缺乏時(shí)，F(xiàn)GF19僅結(jié)合FGFR4發(fā)揮作用。有研究報(bào)道FGF19是FGFR4的特異性配體，但其特異性尚未完全證實(shí)。由于FGF19必須與FGFR4或β-klotho結(jié)合發(fā)揮作用，而FGFR4和β-klotho在肝臟中高表達(dá)，因此，肝臟成為FGF19作用的主要靶器官［11］。

FGF19與能量及脂代謝的相關(guān)性Tomlinson等［12］發(fā)現(xiàn)FGF19轉(zhuǎn)基因小鼠攝食量較野生型小鼠增多，但其體重不增反而下降，且主要為脂肪含量減少，而蛋白質(zhì)和骨骼含量沒(méi)有明顯變化。此外，F(xiàn)GF19轉(zhuǎn)基因小鼠血清及肝臟中的總膽固醇、三酰甘油水平均降低。隨后，F(xiàn)GF19的作用也在瘦素缺乏的ob/ob小鼠中得到證實(shí)［13］。給予高脂喂養(yǎng)的小鼠注射FGF19重組蛋白后，其表型與FGF19轉(zhuǎn)基因小鼠相似，體重降低，且小鼠呼吸商降低，提示脂質(zhì)氧化率較高［13］。此外，用不同濃度的重組FGF19孵育載脂蛋白A（apolipoprotein A，APOA）轉(zhuǎn)基因（tg-APOA）小鼠的原代肝細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)APOA m RNA水平呈顯著的劑量依賴性下降。Tg-APOA小鼠腹腔注射重組FGF19可使血漿APOA水平降低32％，肝臟APOA mRNA降低47％［14］，表明FGF19對(duì)脂代謝具有一定的保護(hù)作用。

Stejskal等［15］以酶聯(lián)免疫吸附法（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）測(cè)定捷克人群血清FGF19水平，發(fā)現(xiàn)代謝綜合征者的FGF19水平明顯低于健康者（158.6ng/L vs.242.4ng/L，P＜0.01），且FGF19與高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-c）（r=0.24，P=0.045）呈正相關(guān)，與三酰甘油（r=-0.19，P=0.05）呈負(fù)相關(guān)。隨后的研究發(fā)現(xiàn)FGF19水平在肥胖者及經(jīng)肝臟組織病理學(xué)檢測(cè)證實(shí)的非酒精性脂肪性肝病患者中降低，且與肝臟氣球樣變呈負(fù)相關(guān)（r=-0.25，P＜0.05）［16-17］。

上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心前期對(duì)FGF19的研究發(fā)現(xiàn)空腹血糖受損者的FGF19水平降低，但并未發(fā)現(xiàn)FGF19與脂代謝之間的關(guān)系［18］。而本研究團(tuán)隊(duì)最近對(duì)315例行冠脈造影患者的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF19與HDL-c呈正相關(guān)（r=0.116，P=0.041），且脂聯(lián)素是FGF19的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［19］，而既往研究證實(shí)脂聯(lián)素可降低三酰甘油及LDL-c水平，減輕動(dòng)脈粥樣硬化病變［20］。此外，Jansen等［21］對(duì)35例病態(tài)肥胖者實(shí)施空腸Roux-en-Y式胃旁路術(shù)后，發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者血清FGF19水平升高，同時(shí)體重、胰島素抵抗及肝臟脂肪含量降低。上述研究提示FGF19可作為脂肪代謝的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)GF19水平升高伴隨糖脂代謝的改善。

FGF19調(diào)節(jié)脂代謝的機(jī)制Bhatnagar等［22］用重組FGF19蛋白孵育肝細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)脂肪酸合成過(guò)程受到抑制，脂肪合成酶的表達(dá)減少。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c）是脂肪合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄激活因子［23］，F(xiàn)GF19可通過(guò)抑制PGC-1β（SREBP-1c的活化劑）及誘導(dǎo)STAT3（SREBP-1c的抑制劑）表達(dá)進(jìn)而下調(diào)SREBP-1c，從而抑制脂肪酸合成。此外，F(xiàn)GF19可增加小異二聚體伴侶（small heterodimer partner，SHP）的表達(dá)，而SHP可通過(guò)獨(dú)立于SREBP-1c的機(jī)制抑制脂肪合成酶的表達(dá)，可部分解釋FGF19對(duì)脂代謝的保護(hù)作用。

此外，研究發(fā)現(xiàn)FGF19轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟中硬脂酰輔酶A去飽和酶-1（stearoyl-Co A desaturase 1，SCD1）及乙酰輔酶A羧化酶-2（acetyl Co A carboxylase-2，ACC2）等參與脂質(zhì)代謝的酶表達(dá)減少［2，12，23］。SCD-1是單不飽和脂肪酸合成的限速酶，F(xiàn)GF19通過(guò)下調(diào)SCD1的表達(dá)減少膽固醇及三酰甘油的合成。而ACC2是重要的線粒體內(nèi)脂肪酸氧化的調(diào)節(jié)因子，可催化乙酰輔酶A羧化生成丙二酰單酰輔酶A，進(jìn)而通過(guò)抑制肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶1減弱脂肪酸的氧化分解功能［24］。重組FGF19蛋白可通過(guò)抑制肝臟ACC2的表達(dá)，激活脂肪酸氧化，消耗肝臟和脂肪組織中儲(chǔ)存的脂肪。SCD1及ACC2基因敲除小鼠表型與FGF19轉(zhuǎn)基因小鼠相近，可減少三酰甘油在肝臟及脂肪組織的蓄積，并可增加能量消耗，抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖［2］。

FGF19亦可通過(guò)膽汁酸調(diào)節(jié)脂代謝。膽汁酸在脂肪代謝中起重要作用。膽固醇7α羥化酶-1（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）是膽汁酸合成經(jīng)典途徑的限速酶，可催化膽固醇在肝臟分解為膽汁酸［25］。人體內(nèi)近50％的膽固醇通過(guò)CYP7A1的催化轉(zhuǎn)化為膽汁酸排出體外。因此CYP7A1在維持膽固醇穩(wěn)態(tài)及膽汁酸合成中發(fā)揮重要作用。FGF19可激活MAPK/ERK1/2途徑，使ERK1/2發(fā)生磷酸化，進(jìn)一步激活下游級(jí)聯(lián)信號(hào)，從而抑制CYP7A1基因的表達(dá)并減少膽汁酸的合成［26］，影響脂質(zhì)在腸道的消化吸收，導(dǎo)致血脂水平下降及脂肪組織減少，進(jìn)而降低體重。用膽酸孵育從tg-APOA/FXR-/-小鼠分離的原代肝細(xì)胞，APOA表達(dá)減少47％，另外加入40ng/mL FGF19后，對(duì)APOA的抑制作用額外增加40％［14］。

法尼醇X受體是調(diào)節(jié)膽汁酸合成及運(yùn)輸?shù)年P(guān)鍵的核激素受體［27］，是聯(lián)系膽汁酸與三酰甘油代謝的重要紐帶。FXR可下調(diào)肝臟膽固醇7a羥化酶-1水平［26］，抑制脂肪生成基因如ACC1及脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）的表達(dá)，下調(diào)由SHP介導(dǎo)的肝臟脂肪合成過(guò)程，激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體a（peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPAR-α），從而促進(jìn)游離脂肪酸的分解代謝［19］。FXR基因敲除小鼠肝臟脂質(zhì)水平升高，給予FGF19每天400μg/kg，治療3天后，肝臟脂滴聚集減少，肝臟三酰甘油、游離脂肪酸及谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平均降低。ACC1、ACC2、SCD1、SREBP1c等肝臟脂肪合成基因的mRNA水平均降低，表明FGF19可改善FXR基因敲除小鼠的肝臟脂肪代謝紊亂［28］。

FGF19在肝臟主要激活以FGFR4為代表的FGFR，且FGF19是一種高親和力的FGFR4的配體。Chennamsetty等［14］用FGFR4-siRNA轉(zhuǎn)染從tg-APOA小鼠分離的原代肝細(xì)胞，阻斷FGF19-FGFR4信號(hào)通路，減弱了對(duì)APOA基因表達(dá)的抑制作用，進(jìn)一步證實(shí)了FGF19-FGFR4途徑可抑制APOA基因的表達(dá)。此外Huang等［29］研究發(fā)現(xiàn)，給予正常飲食時(shí)，F(xiàn)GFR4基因敲除小鼠白色脂肪組織重量是野生型鼠的1.5～2倍，其三酰甘油、游離脂肪酸及總膽固醇較野生鼠高30％～40％。在分子水平上，F(xiàn)GFR4基因敲除小鼠的脂肪合成轉(zhuǎn)錄因子PPARγ的表達(dá)是野生型鼠的2.3倍，參與脂肪酸合成及攝取的脂肪合成酶的基因的表達(dá)（包括SCD1及CD36）亦較高，可部分解釋FGF19在調(diào)節(jié)脂代謝過(guò)程中的重要作用。

展望目前大量的基礎(chǔ)及臨床研究已證實(shí)FGF19與血脂代謝密切相關(guān)，F(xiàn)GF19調(diào)節(jié)脂代謝的機(jī)制目前尚在研究中。初步研究結(jié)果表明，F(xiàn)GF19可通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成過(guò)程及脂肪酸氧化過(guò)程中的酶系進(jìn)一步調(diào)節(jié)血脂代謝，亦可通過(guò)FXR及FGFR4途徑間接發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。隨著研究的不斷深入，F(xiàn)GF19在血脂代謝中的作用將會(huì)得到進(jìn)一步闡明，但由于其在致有絲分裂作用中的不確定性［30］，仍需大量的實(shí)驗(yàn)來(lái)探索FGF19對(duì)代謝的作用機(jī)制及臨床意義。

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Research progress on the association of fibroblast growth factor 19（FGF19）with lipid metabolism

HAO Ya-ping，BAO Yu-qian△
（Department of Endocrtnology and Metaboltsm，Shanghat Jtaotong Untverstty Afftltated Stxth People's Hospttal-Shanghat Cltntcal Center for Dtabetes-Shanghat Key Cltntcal Center for Metaboltc Dtsease-Shanghat Dtabetes Instttute-Shanghat Key Laboratory of Dtabetes Mellttus，Shanghat200233，Chtna）

Fibroblast growth factor 19（FGF19），a special member of fibroblast growth factor family，is mainly synthesized and secreted specifically by the intestinal epithelium.Recently，results from animal and cell studies have demonstrated that FGF19 is not only function as a regulator of human bile acid metabolism，but also involved in the regulation of risk factors of cardiovascular disease.Epidemiological studies have also indicated that FGF19 levels decrease in subjects with type 2 diabetes，metabolic syndrome and obesity.Further studies in the pathophysiological functions of FGF19 might contribute to the treatment of obesity and dyslipidemia.The current review introduces the study progress on the association of FGF19 with lipid metabolism.

fibroblast growth factor 19（FGF19）；bile acid；lipid metabolism

R 587

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.05.022

973項(xiàng)目（2013CB530606）；國(guó)家科技支撐計(jì)劃（2012BAI02B03）

△Corresponding author E-mail：byq522@163.com

2013-11-27；編輯：張秀峰）