柳國霞，房桂青，郭 洪，谷大建

（1.山東省濟南市口腔醫(yī)院，山東 濟南 250001； 2.山東省千佛山醫(yī)院藥學部，山東 濟南 250014）

與傳統(tǒng)口服給藥方式相比，口腔黏膜給藥方式具有起效快、酶活性低、給藥方便等優(yōu)點?？谇火つゐじ街苿┦且陨镳じ讲牧献鳛樗幬镙d體，通過生物黏附作用長時間黏附于口腔黏膜而發(fā)揮療效[1]。通過將劑型特定黏附于口腔黏膜的某一部位，可以增加制劑在黏膜上滯留的時間，提高吸收部位表面藥物濃度，延長藥物作用時間，減少口腔環(huán)境對釋放藥物的影響，并且具有一定的緩釋作用。1847年，Sobrero等[2]首次報道了硝酸甘油經(jīng)口腔黏膜吸收進入人體血液循環(huán)系統(tǒng)；1879年，硝酸甘油舌下給藥成功地用于臨床治療嚴重心絞痛患者[3]。近年來，口腔黏膜黏附給藥劑型在止痛劑、鎮(zhèn)靜劑、心血管藥物、糖尿病藥物等方面開始得到廣泛的研究?？谇唤o藥的主要問題是口腔黏膜的屏障作用和有限的吸收面積。口腔黏膜作為口腔內(nèi)第一道天然屏障，其首要作用就是保護口腔內(nèi)組織不受外源性物質(zhì)的侵害，因此也會阻礙藥物的透過。為了使藥物能夠透過口腔黏膜進入毛細血管，增加藥物的透皮量以達到藥物的治療濃度，透皮吸收促進劑目前被廣泛應(yīng)用于口腔黏膜黏附制劑中?？谇火つの沾龠M劑（簡稱促透劑），是一種能可逆地改變口腔黏膜角質(zhì)層屏障作用以促進藥物的透黏膜吸收，而不對口腔黏膜形成嚴重刺激和損害的化學物質(zhì)。目前，關(guān)于鼻黏膜、皮膚和腸黏膜等的促透劑已有大量文獻報道，關(guān)于藥物透過口腔黏膜吸收的評價方法和模型卻還不完善。筆者綜述了近年來口腔黏膜促透劑的應(yīng)用研究進展，以期能夠為合理應(yīng)用促透劑提高藥物生物利用度提供參考。

1 給藥機制

1.1 口腔黏膜的生理結(jié)構(gòu)

口腔黏膜厚度約為500～600 μm，被覆于口腔表面，由上皮層、基底膜和黏膜固有層構(gòu)成，如圖1所示。其中基底膜厚1～2 μm，具有選擇通透性，能濾過大分子物質(zhì)，起連接和支持作用；固有層為致密結(jié)締組織，含豐富的毛細血管和神經(jīng)末梢[4]。不同部位、結(jié)構(gòu)和面積的黏膜對藥物的透過性不同。口腔黏膜分為角化上皮和非角化上皮[6－7]:齒齦和硬腭表面由角化上皮組成，頰、舌下及軟腭上皮未角化，舌背部的黏膜兼具角化與非角化兩種性質(zhì)。角化上皮構(gòu)成口腔保護屏障，而頰黏膜和舌下黏膜上皮均未角化，利于藥物吸收[8]，是口腔黏膜給藥的常用部位。舌下黏膜上皮層厚度低于頰黏膜，且通透性較高，對于合適的藥物有較好透過性，但因唾液的沖洗作用，該處不適用于緩釋劑型的給藥；頰黏膜面積大，受唾液影響小，更適合口腔給藥。頰黏膜和舌下黏膜的生理特征比較見表1[9]。舌下給藥對小分子量藥物具有較好的吸收率和生物利用率，但是不適合持續(xù)給藥；而頰粘膜滲透性較舌下黏膜稍弱，但更適合持續(xù)給藥。

圖1 口腔黏膜結(jié)構(gòu)

表1 頰黏膜和舌下黏膜的生理特征比較

1.2 藥物透過口腔黏膜的途徑

大量研究結(jié)果表明，口腔上皮在其表層約1/3處顆粒層細胞中，由膜被顆粒排出的脂質(zhì)構(gòu)成屏障層，如圖2 A所示。該屏障層阻礙能力弱于角質(zhì)層，是藥物透過非角化口腔黏膜的主要障礙[10]。藥物穿過口腔黏膜主要存在兩條途徑[11]，即跨細胞膜途徑和細胞旁路途徑，如圖2B所示?？谇火つど掀榈湫偷膹?fù)層鱗狀上皮，細胞膜親脂，上皮細胞內(nèi)部為親水的細胞質(zhì)，外部分布著由膜被顆粒排出的偏極性脂質(zhì)[12]。這些脂質(zhì)通常為無定形態(tài)，偶爾也會出現(xiàn)短棒狀的脂質(zhì)板，脂質(zhì)外部包圍著親水性的細胞間基質(zhì)。脂溶性較強的藥物易于穿過脂質(zhì)，通常為跨細胞膜途徑，而水溶性藥物偏向于細胞旁路途徑。

圖2 口腔頰黏膜上皮細胞的超微結(jié)構(gòu)及藥物轉(zhuǎn)運途徑

2 口腔黏膜促透劑

在上皮屏障、上皮內(nèi)屏障、基底膜屏障等作用下，口腔黏膜阻礙藥物進入人體血液循環(huán)，其低通透性可通過加入促透劑、采用物理促透或提高藥物穩(wěn)定性等方法來改善，其中加入促透劑是目前解決口腔給藥吸收問題的最主要方法。口腔黏膜與皮膚的結(jié)構(gòu)較為相近，因此口腔黏膜促透劑大多選用已經(jīng)在透皮或其他黏膜給藥系統(tǒng)中考察過的促透劑。目前常用種類包括天然促透劑、化學促透劑和復(fù)合促透劑等。許多學者進行了化學促透劑作用機制研究，其機制可能是[13]:與角質(zhì)層細胞間脂質(zhì)相互作用，破壞其結(jié)構(gòu)高度有序性，以增強跨角質(zhì)層細胞膜擴散性；與角質(zhì)細胞的胞內(nèi)蛋白相互作用以增強跨細胞滲透性；增加藥物進入角質(zhì)層的分配系數(shù)；親水性促透劑與脂質(zhì)極性基團相互作用，擾亂脂質(zhì)的高度有序結(jié)構(gòu)，易化親水性藥物擴散，同時影響脂質(zhì)疏水部分，在這些雙分子層區(qū)域引起重排，也能促進親脂性藥物的滲透作用；親脂性促透劑與脂質(zhì)雙分子層中的烴鏈相互作用。增加烴鏈流動性，打亂脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，促進親脂性藥物的滲透性。這些改變同時影響極性基團的排序，使得親水性藥物的滲透性增強。如圖3所示。

圖3 促透劑作用機制

3 常用促透劑[14]

3.1 表面活性劑類[15]

主要有十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇－9－十二烷基醚[16]、山梨醇月桂酸酯[17]、月桂酸甘油酯、吐溫 20、吐溫 80[18]等。Shidhaye Supriya S等[19]研究不同的透皮促進劑（月桂基硫酸鈉、蘋果酸、水楊酸鈉和膽汁鹽）對普伐他汀鈉透過頰黏膜的影響。結(jié)果表明，月桂基硫酸鈉能夠擾亂細胞間流路，顯著增強親水性藥物的細胞旁路運轉(zhuǎn)。表面活性劑具有維持藥物釋放和促進滲透的作用，通常的作用是增加藥物的溶解性及賦予膠黏劑水可洗去性。離子型的表面活性劑的促透作用優(yōu)于非離子型表面活性劑，但對皮膚刺激性和損傷較大，不易被人接受。其機制可能是擾亂磷脂酰基鏈；抽提細胞膜蛋白質(zhì)和脂類；增強多肽類藥物溶解性。

3.2 膽鹽類[20]

主要有脫氧膽酸鈉、甘膽酸鈉、牛黃膽酸鈉等。甘氨脫氧膽酸鈉（GDC）在100 mmol/L濃度下能促進硫酸嗎啡透過牛頰黏膜，通過光學和電子顯微鏡研究，證實其作用機制是GDC溶解上皮細胞間脂質(zhì)，增強細胞間通路[21]。

3.3 醇類

主要有乙醇、丙二醇等。醇類促透劑[22]能增強藥物經(jīng)磷脂途徑的滲透。其一方面可作為藥物的溶劑，增加藥物的溶解性，常用于復(fù)合促透劑[23]；另一方面能夠萃取部分磷脂。丙二醇對親脂性藥物的促透作用較好。

3.4 脂肪酸

主要有油酸、亞油酸、月桂酸等短鏈脂肪酸等。褚愛武等[24]對油酸經(jīng)皮促透作用的微觀機理進行研究，研究結(jié)果表明透皮促進劑油酸的主要作用機理是破壞角質(zhì)層類脂形成的膜結(jié)構(gòu)，在角質(zhì)層細胞間產(chǎn)生腔隙，以此增加藥物在表皮的通透性。此類促透劑主要通過干擾磷脂?；渷韺崿F(xiàn)促透作用。

3.5 萜烯類

主要有薄荷醇、冰片、當歸揮發(fā)油、樟腦、龍腦、α－蒎烯等。萜烯類促透劑具有促透能力強、毒性低的特點，可改善皮膚通透性，基于類似“相似相溶”原理，對親水、親脂藥物均有促滲作用[25]。

3.6 環(huán)糊精

主要有α－環(huán)糊精，β－環(huán)糊精和γ－環(huán)糊精、甲基化β－環(huán)糊精等。通常環(huán)糊精通過提高藥物穩(wěn)定性[26]、增加藥物溶解度及黏膜透過性，促進藥物吸收[27]。

3.7 螯合劑

主要有乙二胺四乙酸（EDTA）、枸櫞酸、水楊酸鹽等。EDTA與鈣離子螯合，能特異性促進藥物通過細胞旁路途徑吸收[28]。

3.8 殼聚糖

包括殼聚糖鹽、三甲基殼聚糖等。He等[29]的研究結(jié)果表明，殼聚糖及其衍生物通過改變角質(zhì)層中的水含量，角蛋白的二級結(jié)構(gòu)，細胞的膜電位和流動性促進藥物的透皮吸收。并且由于其分子量大，除角質(zhì)層以外幾乎不能滲透到其他的皮膚組織中，可避免帶來一些不必要的不良反應(yīng)。

3.9 Azone

該類物質(zhì)的促透機理是增加角質(zhì)層細胞間磷脂雙分子層的流動性，擾亂脂質(zhì)結(jié)構(gòu)從而形成通道，并且氮酮和丙二醇以適當比例混合能夠促進親脂性藥物的滲透[30]。

3 結(jié)語

口腔黏膜給藥方式是新興的研究熱點，具有起效快、避免首過效應(yīng)和患者順應(yīng)性好等優(yōu)點，促透劑能夠增加藥物的口腔黏膜透過率，對于口腔給藥的臨床推廣具有重要意義。根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)特性不同，促透劑對其的促透機理也復(fù)雜多變。目前，化學促透劑應(yīng)用最為普遍，但當用量較大或長時間使用含有這些成分的制劑時會引起毒副作用；天然促透劑如揮發(fā)油及植物油等萜（烯）類化合物，作用于粘膜后可不同程度地改變其理化性質(zhì)及正常生理結(jié)構(gòu)，但同時具有起效快、效果好、可逆速度快等優(yōu)點。近年來研究發(fā)現(xiàn)，兩種甚至多種促透劑聯(lián)合使用可以取得優(yōu)于單一促透劑的經(jīng)皮滲透效果，可減少促透劑的使用量，降低不必要的毒副作用，同時增加主藥利用率。因此，今后研究方向應(yīng)為尋找藥物最適促透劑，以及對復(fù)合促透劑的研究。

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