王蘇會(huì)+王瑞+孫曉迪+李志平+楊峰

[摘要] 目的 了解血塞通滴丸中的藥物三七總皂苷與載體聚乙二醇（PEG）形成的低共熔固體分散體。 方法 以差示掃描量熱法（DSC）對(duì)血塞通滴丸、PEG4000、PEG1500和三七總皂苷及其物理混合物進(jìn)行試驗(yàn)掃描并分析圖譜。 結(jié)果 PEG4000、PEG1500、三七總皂苷及其物理混合物分別存在著對(duì)應(yīng)的吸熱峰，而血塞通滴丸中PEG1500和三七總皂苷吸熱峰消失。 結(jié)論 初步分析認(rèn)為血塞通滴丸中藥物與載體已經(jīng)發(fā)生相互作用形成低共熔固體分散體。

[關(guān)鍵詞] 差示掃描量熱法；固體分散體；血塞通滴丸

[中圖分類號(hào)] R657.99 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2014）02（c）-0004-03

Investigation of thermal decomposition for Xuesaitong Drop Pills by differentia scanning calorimetry

WANG Suhui WANG Rui SUN Xiaodi LI Zhiping YANG Feng

Department of Pharmacy， General Hospital of Beijing Military Command， Beijing 100700， China

[Abstract] Objective To learn about the eutectic solid dispersion formed by Panax notoginseng saponins （PNS） and polyethylene glycol （PEG） in Xuesaitong Drop Pills. Methods The PEG4000， PEG1500， PNS， physical mixture of PNS and PEG， and Xuesaitong Drop Pills were scaned， compared and analyzed by differential scanning calorimetry （DSC） method. Results The correlative endothermic peak could be observed in PEG4000， PEG1500， PNS， and the physical mixture. However， the endothermic peaks of PEG1500 and PNS were disappeared in Xuesaitong Drop Pills. Conclusion A preliminary analysis shows that the drug and carriers interact and form the eutectic solid dispersion in Xuesaitong Drop Pills.

[Key words] Differentia scanning calorimetry； Solid dispersion； Xuesaitong Drop Pills

固體分散體指藥物以分子、微晶、膠態(tài)等形式均勻分散在某一固態(tài)載體中所形成的分散狀態(tài)[1]。利用固體分散體技術(shù)可使藥物，尤其是難溶性藥物高度分散于另一載體中，固體分散體是一種新型的載藥系統(tǒng)，能夠提高藥物溶出度、溶解速率及生物利用度。作為一種中間劑型，固體分散體可根據(jù)臨床需要制成膠囊劑、片劑、微丸、滴丸、軟膏等多種劑型。鑒定藥物形成固體分散體的方法主要有：差示掃描量熱法（DSC）、X-射線衍射光譜法、紅外光譜測(cè)定法、平衡相圖法、顯微鏡法、溶出速率測(cè)定法和生物實(shí)驗(yàn)法等，但目前較為常用的以DSC為主[2]，DSC以其操作簡(jiǎn)單、靈敏度高、重現(xiàn)性好、所需供試品量少、不用預(yù)處理，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于藥學(xué)各個(gè)領(lǐng)域中。DSC指在一定的程序溫度下使樣品和參照品在升溫或降溫的過程中，用補(bǔ)償器測(cè)量使兩者的溫度差保持為零所必須的熱量對(duì)溫度（或時(shí)間）的依賴關(guān)系。DSC曲線以熱流率dH/dt為縱坐標(biāo)，以溫度T或時(shí)間t為橫坐標(biāo)，可以測(cè)定多種熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如熔點(diǎn)熔距、比熱容、反應(yīng)熱、相圖、物質(zhì)相變熱、結(jié)晶速度、反應(yīng)速率、高聚物結(jié)晶度、供試品純度等[3]。

血塞通滴丸是北京軍區(qū)總醫(yī)院自制非標(biāo)制劑，由三七總皂苷加適量載體聚乙二醇（PEG）4000和聚乙二醇1500兩種混合基質(zhì)依照制備方法滴制而成，血塞通滴丸具有活血祛瘀、通脈活絡(luò)等多種功效。臨床上多用于治療中風(fēng)偏癱、心脈腦絡(luò)癖阻、胸痹及心絞痛、腦血管病后遺癥等多種病癥，臨床應(yīng)用多年，療效顯著，受到廣大患者好評(píng)。三七屬于五加科多年生草本植物，具有散瘀止血、消腫定痛、改善心肌供血、增加血管彈性、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的功效，對(duì)冠心病、心絞痛有預(yù)防和治療作用[4]，三七總皂苷是采用中藥現(xiàn)代化提取、分離技術(shù)從優(yōu)質(zhì)三七中提取的有效的藥用組分，其中含有多種皂苷類活性物質(zhì)成分、多種微量元素、豐富的維生素和多糖類成分等。研究中采用DSC對(duì)三七總皂苷、PEG4000、PEG1500以及三種物質(zhì)的物理混合物、空白滴丸、血塞通滴丸進(jìn)行熱分析試驗(yàn)掃描，并對(duì)圖譜和數(shù)據(jù)分析處理，比較PEG4000、PEG1500、三七總皂苷、物理混合物、空白滴丸和血塞通滴丸的DSC譜圖，通過吸熱峰的變化了解血塞通滴丸中藥物與載體之間固體分散體的形成。

1 儀器與試藥

TA-DSC-Q20型差示掃描量熱計(jì)；三七總皂苷（從五加科人參屬植物三七中提取的有效部位，云南玉溪萬方天然藥物有限公司，批號(hào)：030102）；聚乙二醇（PEG）4000（批號(hào)：030516）、聚乙二醇（PEG）1500（批號(hào)030422）（均由北京市海淀會(huì)友精細(xì)化工廠提供）?？瞻椎瓮?、物理混合物、血塞通滴丸均由北京軍總醫(yī)院制劑中心提供。

2 方法

2.1 物理混合物制備

將三七總皂苷置于乳缽中，加入二倍量PEG4000和PEG1500（1∶1）混合物研磨制成均勻的物理混合物，備用。

2.2 空白滴丸制備

PEG4000/1500（1∶1），置水浴熔融后，攪拌均勻并轉(zhuǎn)移至儲(chǔ)液瓶中，保溫90℃左右，滴入冷卻劑為輕狀液體石蠟（12.5℃）溶液中，滴制成丸，晾干備用。

2.3 血塞通滴丸制備[5]

稱取三七總皂苷二倍量的PEG4000/1500（1∶1），置水浴熔融后，加入藥物三七總皂苷，攪拌均勻并轉(zhuǎn)移至儲(chǔ)液瓶，保溫90℃左右，滴入冷卻劑輕狀液體石蠟（12.5℃）中，滴制成丸，晾干備用。

2.4 差示掃描熱分析條件[6-7]

樣品質(zhì)量3～5 mg；升溫速率：10℃/min；坩堝：鋁制；氣氛：氮?dú)猓涣魉伲?0 mL/min；初始溫度：20℃；最高溫度220℃。

3 結(jié)果

按照上述實(shí)驗(yàn)分析條件，依次對(duì)各個(gè)樣品進(jìn)行DSC分析，并對(duì)聚乙二醇4000、聚乙二醇1500和三七總皂苷及其三者物理混合物、空白滴丸、血塞通滴丸進(jìn)行圖譜分析。結(jié)果見圖1～5。

結(jié)果表明：PEG1500和PEG4000吸熱峰分別為48.64℃和58.96℃，制成空白滴丸的PEG1500和PEG4000發(fā)生低共熔作用，PEG1500的吸熱峰消失，空白滴丸吸熱峰與PEG4000基本一致。三七總皂苷吸熱峰為83.39℃，制劑血塞通滴丸中PEG1500和三七總皂苷吸熱峰消失，血塞通滴丸DSC曲線峰與PEG4000峰基本相同。對(duì)比物理混合物和血塞通滴丸的DSC曲線圖譜，在物理混合物DSC曲線中三七總皂苷、PEG4000和PEG1500的吸熱峰基本保留，但三七總皂苷峰型不明顯；血塞通滴丸中PEG4000吸熱峰基本不變，但三七總皂苷和PEG1500吸熱峰消失，初步分析認(rèn)為三七總皂苷與載體PEG在通過熔融法制備成滴丸過程中發(fā)生相互作用，形成低共熔固體分散體。

4 討論

藥物在固體分散體中分散狀態(tài)有多種形式[8]：分子狀態(tài)、亞穩(wěn)定狀態(tài)、膠體狀態(tài)、微晶或微粉狀態(tài)[9]，各種分散狀態(tài)與原藥物的DSC圖譜比較有明顯的變化。如果有藥物晶體存在，吸收峰會(huì)存在，晶體越多，吸收峰總面積越大。上述實(shí)驗(yàn)研究表明：三七總皂苷吸熱峰為83.39℃，但峰型較差，吸熱峰面積較大，峰型寬度大，峰分辨率低，可能因?yàn)槿呖傇碥蘸喾N物質(zhì)和晶型。三種物質(zhì)的物理混合物中，PEG1500和PEG4000吸熱峰峰型尖銳明顯，分辨率高，但三七總皂苷峰分辨率很低，可能由于在物理混合物中三七總皂苷含量偏低，或者由于PEG1500和PEG4000載體在程序升溫過程中先于三七總皂苷溶解，載體成為三七總皂苷的有效溶劑，使三七總皂苷在實(shí)驗(yàn)升溫過程中溫度升高到達(dá)熔點(diǎn)前就逐漸溶解在熔融的PEG載體中[10]。物理混合物中，由于藥物和載體簡(jiǎn)單混合，沒有改變藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu)，仍以多晶形式存在，在載體和藥物的位置可見晶體峰，但強(qiáng)度有所下降。血塞通滴丸DSC圖譜中，三七總皂苷的特征峰消失，與PEG4000/1500形成低共熔物固體分散體，藥粉以細(xì)微晶或分子形態(tài)均勻分散存在于PEG載體中，由于PEG為親水性載體，當(dāng)藥物和載體所形成的分散體與水接觸時(shí)，載體親水性發(fā)揮作用首先溶解，隨之藥物以細(xì)微晶體或分子狀態(tài)分散在水中，從而加快藥物溶出，且利于人體吸收[11]，提高藥物療效。

利用DSC測(cè)定曲線判斷藥物晶型或者物質(zhì)相變的影響因素較多，如物質(zhì)顆粒大小、樣品的質(zhì)量和升溫速率等。郭永輝等[12]通過實(shí)驗(yàn)研究，對(duì)影響DSC圖譜的因素進(jìn)行歸納總結(jié)。首先應(yīng)盡可能減小物質(zhì)顆粒直徑，粒度以過100目篩較合適，增加供試品與坩堝底部接觸面積，增加受熱面積，使供試品快速均勻升溫加熱；其次供試品稱樣量以3 mg為宜。如超過5 mg，供試品厚度相應(yīng)增加，傳熱速度減慢，溫度梯度變大，導(dǎo)致DSC曲線中峰寬度增大，熔點(diǎn)熔距測(cè)量值偏差增大，供試品峰分辨率降低。上述血塞通滴丸DSC試驗(yàn)中，取樣量控制在3～4 mg之間，以達(dá)到較好的峰型和分辨率；再次需控制升溫速率，升溫過程中有些供試品對(duì)熱不穩(wěn)定，會(huì)發(fā)生部分分解和物質(zhì)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化等問題，從而影響DSC曲線和峰型寬度等熱分析參數(shù)，控制升溫速率至關(guān)重要。文獻(xiàn)查閱表明升溫速率一般控制在10℃/min較為合適，保證供試品的不穩(wěn)定熱分解發(fā)生在熔融相變之后，對(duì)DSC曲線和峰型影響較小，同時(shí)保證分析參數(shù)的準(zhǔn)確性和實(shí)驗(yàn)重現(xiàn)性。

固體分散體作為中間體可后續(xù)根據(jù)臨床需要制備成多種制劑，但由于貯存期的穩(wěn)定性、制備過程、擴(kuò)大生產(chǎn)等問題的制約，上市品種受到的限制因素較多。首要問題是固體分散體性質(zhì)不穩(wěn)定，如采用熔融法制備的固體分散體，藥物中一部分以分子狀態(tài)存在，另一部分以無定形或微晶形式存在，隨儲(chǔ)存時(shí)間推移會(huì)慢慢老化甚至析出結(jié)晶：如滴丸類制劑容易發(fā)生開裂、含量下降等問題，對(duì)長期儲(chǔ)存造成困難需要進(jìn)行工藝優(yōu)化和改進(jìn)[13]，保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定。其次是不利于大規(guī)模生產(chǎn)，作為中間體的固體分散一般比較軟且粘度大，流動(dòng)性較差，混合困難，可壓性比較差，與藥物載體相溶性比較差，難以粉碎和過篩，對(duì)大規(guī)模生產(chǎn)不利[14]。

綜上所述，對(duì)固體分散體的藥學(xué)制劑開發(fā)利用前景廣闊，但實(shí)際操作過程中的問題也不容忽視。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 閆波，孫志海，馬靜.固體分散技術(shù)對(duì)中藥制劑的影響探析[J].臨床合理用藥，2012，5（1）：177-178.

[2] 丁洪，吳芳.差示掃描量熱法在藥劑學(xué)研究中的應(yīng)用[J].國外醫(yī)藥：抗生素分冊(cè)，2002，23（5）：193-195.

[3] 張曉楠，郭士嶺，陳宜俍，等.差示掃描量熱法在藥物多晶型定量分析中的應(yīng)用[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10（32）：435-437.

[4] 龍朝明.三七研究綜述[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2013，29（6）：502-503.

[5] 閆薈，趙漢臣，靳英華，等.血塞通滴丸成型工藝的研究[J].中國藥房，2005，16（17）：1299-1230.

[6] 李維峰，王玉蓉，楊春梅.五味子及其滴丸差示掃描量熱法分析研究[J].中成藥，2005，27（10）：1218-1219.

[7] 周毅生，賈永艷，申小清，等.葛根素固體分散體的制備及其體外研究[J].中國藥學(xué)雜志，2003，38（1）：42-44.

[8] 陳超，周福軍，劉時(shí)喬，等.固體分散技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用[J].藥物評(píng)價(jià)研究，2011，34（4）：279-281.

[9] 劉娛姍，高署，柯學(xué)，等.難溶性藥物固體分散體研究新進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展，2013，37（4）：166-173.

[10] 李娜，崔翰明，吳萍，等.丹參酮固體分散體滴丸的制備工藝優(yōu)選[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（3）：8-12.

[11] 趙巧玲.固體分散體的釋藥機(jī)制及其穩(wěn)定性的研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)：藥學(xué)分冊(cè)，2005，32（1）：52-56.

[12] 郭永輝，楊寧，呂揚(yáng).差示掃描量熱法在晶型藥物研究中的應(yīng)用[R].第二屆中國晶型藥物研發(fā)技術(shù)研討會(huì)，2010-5-（21-23）.

[13] 閆薈，費(fèi)嘉，王蘇會(huì).血塞通滴丸長期試驗(yàn)及其影響性考察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2008，10（9）：1438-1440.

[14] 任秀華，李高.固體分散體在藥劑學(xué)中的應(yīng)用及進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2003，23（2）：110-112.

（收稿日期：2013-10-15 本文編輯：衛(wèi) 軻）

2 方法

2.1 物理混合物制備

將三七總皂苷置于乳缽中，加入二倍量PEG4000和PEG1500（1∶1）混合物研磨制成均勻的物理混合物，備用。

2.2 空白滴丸制備

PEG4000/1500（1∶1），置水浴熔融后，攪拌均勻并轉(zhuǎn)移至儲(chǔ)液瓶中，保溫90℃左右，滴入冷卻劑為輕狀液體石蠟（12.5℃）溶液中，滴制成丸，晾干備用。

2.3 血塞通滴丸制備[5]

稱取三七總皂苷二倍量的PEG4000/1500（1∶1），置水浴熔融后，加入藥物三七總皂苷，攪拌均勻并轉(zhuǎn)移至儲(chǔ)液瓶，保溫90℃左右，滴入冷卻劑輕狀液體石蠟（12.5℃）中，滴制成丸，晾干備用。

2.4 差示掃描熱分析條件[6-7]

樣品質(zhì)量3～5 mg；升溫速率：10℃/min；坩堝：鋁制；氣氛：氮?dú)猓涣魉伲?0 mL/min；初始溫度：20℃；最高溫度220℃。

3 結(jié)果

按照上述實(shí)驗(yàn)分析條件，依次對(duì)各個(gè)樣品進(jìn)行DSC分析，并對(duì)聚乙二醇4000、聚乙二醇1500和三七總皂苷及其三者物理混合物、空白滴丸、血塞通滴丸進(jìn)行圖譜分析。結(jié)果見圖1～5。

結(jié)果表明：PEG1500和PEG4000吸熱峰分別為48.64℃和58.96℃，制成空白滴丸的PEG1500和PEG4000發(fā)生低共熔作用，PEG1500的吸熱峰消失，空白滴丸吸熱峰與PEG4000基本一致。三七總皂苷吸熱峰為83.39℃，制劑血塞通滴丸中PEG1500和三七總皂苷吸熱峰消失，血塞通滴丸DSC曲線峰與PEG4000峰基本相同。對(duì)比物理混合物和血塞通滴丸的DSC曲線圖譜，在物理混合物DSC曲線中三七總皂苷、PEG4000和PEG1500的吸熱峰基本保留，但三七總皂苷峰型不明顯；血塞通滴丸中PEG4000吸熱峰基本不變，但三七總皂苷和PEG1500吸熱峰消失，初步分析認(rèn)為三七總皂苷與載體PEG在通過熔融法制備成滴丸過程中發(fā)生相互作用，形成低共熔固體分散體。

4 討論

藥物在固體分散體中分散狀態(tài)有多種形式[8]：分子狀態(tài)、亞穩(wěn)定狀態(tài)、膠體狀態(tài)、微晶或微粉狀態(tài)[9]，各種分散狀態(tài)與原藥物的DSC圖譜比較有明顯的變化。如果有藥物晶體存在，吸收峰會(huì)存在，晶體越多，吸收峰總面積越大。上述實(shí)驗(yàn)研究表明：三七總皂苷吸熱峰為83.39℃，但峰型較差，吸熱峰面積較大，峰型寬度大，峰分辨率低，可能因?yàn)槿呖傇碥蘸喾N物質(zhì)和晶型。三種物質(zhì)的物理混合物中，PEG1500和PEG4000吸熱峰峰型尖銳明顯，分辨率高，但三七總皂苷峰分辨率很低，可能由于在物理混合物中三七總皂苷含量偏低，或者由于PEG1500和PEG4000載體在程序升溫過程中先于三七總皂苷溶解，載體成為三七總皂苷的有效溶劑，使三七總皂苷在實(shí)驗(yàn)升溫過程中溫度升高到達(dá)熔點(diǎn)前就逐漸溶解在熔融的PEG載體中[10]。物理混合物中，由于藥物和載體簡(jiǎn)單混合，沒有改變藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu)，仍以多晶形式存在，在載體和藥物的位置可見晶體峰，但強(qiáng)度有所下降。血塞通滴丸DSC圖譜中，三七總皂苷的特征峰消失，與PEG4000/1500形成低共熔物固體分散體，藥粉以細(xì)微晶或分子形態(tài)均勻分散存在于PEG載體中，由于PEG為親水性載體，當(dāng)藥物和載體所形成的分散體與水接觸時(shí)，載體親水性發(fā)揮作用首先溶解，隨之藥物以細(xì)微晶體或分子狀態(tài)分散在水中，從而加快藥物溶出，且利于人體吸收[11]，提高藥物療效。

利用DSC測(cè)定曲線判斷藥物晶型或者物質(zhì)相變的影響因素較多，如物質(zhì)顆粒大小、樣品的質(zhì)量和升溫速率等。郭永輝等[12]通過實(shí)驗(yàn)研究，對(duì)影響DSC圖譜的因素進(jìn)行歸納總結(jié)。首先應(yīng)盡可能減小物質(zhì)顆粒直徑，粒度以過100目篩較合適，增加供試品與坩堝底部接觸面積，增加受熱面積，使供試品快速均勻升溫加熱；其次供試品稱樣量以3 mg為宜。如超過5 mg，供試品厚度相應(yīng)增加，傳熱速度減慢，溫度梯度變大，導(dǎo)致DSC曲線中峰寬度增大，熔點(diǎn)熔距測(cè)量值偏差增大，供試品峰分辨率降低。上述血塞通滴丸DSC試驗(yàn)中，取樣量控制在3～4 mg之間，以達(dá)到較好的峰型和分辨率；再次需控制升溫速率，升溫過程中有些供試品對(duì)熱不穩(wěn)定，會(huì)發(fā)生部分分解和物質(zhì)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化等問題，從而影響DSC曲線和峰型寬度等熱分析參數(shù)，控制升溫速率至關(guān)重要。文獻(xiàn)查閱表明升溫速率一般控制在10℃/min較為合適，保證供試品的不穩(wěn)定熱分解發(fā)生在熔融相變之后，對(duì)DSC曲線和峰型影響較小，同時(shí)保證分析參數(shù)的準(zhǔn)確性和實(shí)驗(yàn)重現(xiàn)性。

固體分散體作為中間體可后續(xù)根據(jù)臨床需要制備成多種制劑，但由于貯存期的穩(wěn)定性、制備過程、擴(kuò)大生產(chǎn)等問題的制約，上市品種受到的限制因素較多。首要問題是固體分散體性質(zhì)不穩(wěn)定，如采用熔融法制備的固體分散體，藥物中一部分以分子狀態(tài)存在，另一部分以無定形或微晶形式存在，隨儲(chǔ)存時(shí)間推移會(huì)慢慢老化甚至析出結(jié)晶：如滴丸類制劑容易發(fā)生開裂、含量下降等問題，對(duì)長期儲(chǔ)存造成困難需要進(jìn)行工藝優(yōu)化和改進(jìn)[13]，保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定。其次是不利于大規(guī)模生產(chǎn)，作為中間體的固體分散一般比較軟且粘度大，流動(dòng)性較差，混合困難，可壓性比較差，與藥物載體相溶性比較差，難以粉碎和過篩，對(duì)大規(guī)模生產(chǎn)不利[14]。

綜上所述，對(duì)固體分散體的藥學(xué)制劑開發(fā)利用前景廣闊，但實(shí)際操作過程中的問題也不容忽視。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 閆波，孫志海，馬靜.固體分散技術(shù)對(duì)中藥制劑的影響探析[J].臨床合理用藥，2012，5（1）：177-178.

[2] 丁洪，吳芳.差示掃描量熱法在藥劑學(xué)研究中的應(yīng)用[J].國外醫(yī)藥：抗生素分冊(cè)，2002，23（5）：193-195.

[3] 張曉楠，郭士嶺，陳宜俍，等.差示掃描量熱法在藥物多晶型定量分析中的應(yīng)用[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10（32）：435-437.

[4] 龍朝明.三七研究綜述[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2013，29（6）：502-503.

[5] 閆薈，趙漢臣，靳英華，等.血塞通滴丸成型工藝的研究[J].中國藥房，2005，16（17）：1299-1230.

[6] 李維峰，王玉蓉，楊春梅.五味子及其滴丸差示掃描量熱法分析研究[J].中成藥，2005，27（10）：1218-1219.

[7] 周毅生，賈永艷，申小清，等.葛根素固體分散體的制備及其體外研究[J].中國藥學(xué)雜志，2003，38（1）：42-44.

[8] 陳超，周福軍，劉時(shí)喬，等.固體分散技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用[J].藥物評(píng)價(jià)研究，2011，34（4）：279-281.

[9] 劉娛姍，高署，柯學(xué)，等.難溶性藥物固體分散體研究新進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展，2013，37（4）：166-173.

[10] 李娜，崔翰明，吳萍，等.丹參酮固體分散體滴丸的制備工藝優(yōu)選[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（3）：8-12.

[11] 趙巧玲.固體分散體的釋藥機(jī)制及其穩(wěn)定性的研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)：藥學(xué)分冊(cè)，2005，32（1）：52-56.

[12] 郭永輝，楊寧，呂揚(yáng).差示掃描量熱法在晶型藥物研究中的應(yīng)用[R].第二屆中國晶型藥物研發(fā)技術(shù)研討會(huì)，2010-5-（21-23）.

[13] 閆薈，費(fèi)嘉，王蘇會(huì).血塞通滴丸長期試驗(yàn)及其影響性考察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2008，10（9）：1438-1440.

[14] 任秀華，李高.固體分散體在藥劑學(xué)中的應(yīng)用及進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2003，23（2）：110-112.

（收稿日期：2013-10-15 本文編輯：衛(wèi) 軻）

2 方法

2.1 物理混合物制備

將三七總皂苷置于乳缽中，加入二倍量PEG4000和PEG1500（1∶1）混合物研磨制成均勻的物理混合物，備用。

2.2 空白滴丸制備

PEG4000/1500（1∶1），置水浴熔融后，攪拌均勻并轉(zhuǎn)移至儲(chǔ)液瓶中，保溫90℃左右，滴入冷卻劑為輕狀液體石蠟（12.5℃）溶液中，滴制成丸，晾干備用。

2.3 血塞通滴丸制備[5]

稱取三七總皂苷二倍量的PEG4000/1500（1∶1），置水浴熔融后，加入藥物三七總皂苷，攪拌均勻并轉(zhuǎn)移至儲(chǔ)液瓶，保溫90℃左右，滴入冷卻劑輕狀液體石蠟（12.5℃）中，滴制成丸，晾干備用。

2.4 差示掃描熱分析條件[6-7]

樣品質(zhì)量3～5 mg；升溫速率：10℃/min；坩堝：鋁制；氣氛：氮?dú)?；流速?0 mL/min；初始溫度：20℃；最高溫度220℃。

3 結(jié)果

按照上述實(shí)驗(yàn)分析條件，依次對(duì)各個(gè)樣品進(jìn)行DSC分析，并對(duì)聚乙二醇4000、聚乙二醇1500和三七總皂苷及其三者物理混合物、空白滴丸、血塞通滴丸進(jìn)行圖譜分析。結(jié)果見圖1～5。

結(jié)果表明：PEG1500和PEG4000吸熱峰分別為48.64℃和58.96℃，制成空白滴丸的PEG1500和PEG4000發(fā)生低共熔作用，PEG1500的吸熱峰消失，空白滴丸吸熱峰與PEG4000基本一致。三七總皂苷吸熱峰為83.39℃，制劑血塞通滴丸中PEG1500和三七總皂苷吸熱峰消失，血塞通滴丸DSC曲線峰與PEG4000峰基本相同。對(duì)比物理混合物和血塞通滴丸的DSC曲線圖譜，在物理混合物DSC曲線中三七總皂苷、PEG4000和PEG1500的吸熱峰基本保留，但三七總皂苷峰型不明顯；血塞通滴丸中PEG4000吸熱峰基本不變，但三七總皂苷和PEG1500吸熱峰消失，初步分析認(rèn)為三七總皂苷與載體PEG在通過熔融法制備成滴丸過程中發(fā)生相互作用，形成低共熔固體分散體。

4 討論

藥物在固體分散體中分散狀態(tài)有多種形式[8]：分子狀態(tài)、亞穩(wěn)定狀態(tài)、膠體狀態(tài)、微晶或微粉狀態(tài)[9]，各種分散狀態(tài)與原藥物的DSC圖譜比較有明顯的變化。如果有藥物晶體存在，吸收峰會(huì)存在，晶體越多，吸收峰總面積越大。上述實(shí)驗(yàn)研究表明：三七總皂苷吸熱峰為83.39℃，但峰型較差，吸熱峰面積較大，峰型寬度大，峰分辨率低，可能因?yàn)槿呖傇碥蘸喾N物質(zhì)和晶型。三種物質(zhì)的物理混合物中，PEG1500和PEG4000吸熱峰峰型尖銳明顯，分辨率高，但三七總皂苷峰分辨率很低，可能由于在物理混合物中三七總皂苷含量偏低，或者由于PEG1500和PEG4000載體在程序升溫過程中先于三七總皂苷溶解，載體成為三七總皂苷的有效溶劑，使三七總皂苷在實(shí)驗(yàn)升溫過程中溫度升高到達(dá)熔點(diǎn)前就逐漸溶解在熔融的PEG載體中[10]。物理混合物中，由于藥物和載體簡(jiǎn)單混合，沒有改變藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu)，仍以多晶形式存在，在載體和藥物的位置可見晶體峰，但強(qiáng)度有所下降。血塞通滴丸DSC圖譜中，三七總皂苷的特征峰消失，與PEG4000/1500形成低共熔物固體分散體，藥粉以細(xì)微晶或分子形態(tài)均勻分散存在于PEG載體中，由于PEG為親水性載體，當(dāng)藥物和載體所形成的分散體與水接觸時(shí)，載體親水性發(fā)揮作用首先溶解，隨之藥物以細(xì)微晶體或分子狀態(tài)分散在水中，從而加快藥物溶出，且利于人體吸收[11]，提高藥物療效。

利用DSC測(cè)定曲線判斷藥物晶型或者物質(zhì)相變的影響因素較多，如物質(zhì)顆粒大小、樣品的質(zhì)量和升溫速率等。郭永輝等[12]通過實(shí)驗(yàn)研究，對(duì)影響DSC圖譜的因素進(jìn)行歸納總結(jié)。首先應(yīng)盡可能減小物質(zhì)顆粒直徑，粒度以過100目篩較合適，增加供試品與坩堝底部接觸面積，增加受熱面積，使供試品快速均勻升溫加熱；其次供試品稱樣量以3 mg為宜。如超過5 mg，供試品厚度相應(yīng)增加，傳熱速度減慢，溫度梯度變大，導(dǎo)致DSC曲線中峰寬度增大，熔點(diǎn)熔距測(cè)量值偏差增大，供試品峰分辨率降低。上述血塞通滴丸DSC試驗(yàn)中，取樣量控制在3～4 mg之間，以達(dá)到較好的峰型和分辨率；再次需控制升溫速率，升溫過程中有些供試品對(duì)熱不穩(wěn)定，會(huì)發(fā)生部分分解和物質(zhì)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化等問題，從而影響DSC曲線和峰型寬度等熱分析參數(shù)，控制升溫速率至關(guān)重要。文獻(xiàn)查閱表明升溫速率一般控制在10℃/min較為合適，保證供試品的不穩(wěn)定熱分解發(fā)生在熔融相變之后，對(duì)DSC曲線和峰型影響較小，同時(shí)保證分析參數(shù)的準(zhǔn)確性和實(shí)驗(yàn)重現(xiàn)性。

固體分散體作為中間體可后續(xù)根據(jù)臨床需要制備成多種制劑，但由于貯存期的穩(wěn)定性、制備過程、擴(kuò)大生產(chǎn)等問題的制約，上市品種受到的限制因素較多。首要問題是固體分散體性質(zhì)不穩(wěn)定，如采用熔融法制備的固體分散體，藥物中一部分以分子狀態(tài)存在，另一部分以無定形或微晶形式存在，隨儲(chǔ)存時(shí)間推移會(huì)慢慢老化甚至析出結(jié)晶：如滴丸類制劑容易發(fā)生開裂、含量下降等問題，對(duì)長期儲(chǔ)存造成困難需要進(jìn)行工藝優(yōu)化和改進(jìn)[13]，保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定。其次是不利于大規(guī)模生產(chǎn)，作為中間體的固體分散一般比較軟且粘度大，流動(dòng)性較差，混合困難，可壓性比較差，與藥物載體相溶性比較差，難以粉碎和過篩，對(duì)大規(guī)模生產(chǎn)不利[14]。

綜上所述，對(duì)固體分散體的藥學(xué)制劑開發(fā)利用前景廣闊，但實(shí)際操作過程中的問題也不容忽視。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 閆波，孫志海，馬靜.固體分散技術(shù)對(duì)中藥制劑的影響探析[J].臨床合理用藥，2012，5（1）：177-178.

[2] 丁洪，吳芳.差示掃描量熱法在藥劑學(xué)研究中的應(yīng)用[J].國外醫(yī)藥：抗生素分冊(cè)，2002，23（5）：193-195.

[3] 張曉楠，郭士嶺，陳宜俍，等.差示掃描量熱法在藥物多晶型定量分析中的應(yīng)用[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10（32）：435-437.

[4] 龍朝明.三七研究綜述[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2013，29（6）：502-503.

[5] 閆薈，趙漢臣，靳英華，等.血塞通滴丸成型工藝的研究[J].中國藥房，2005，16（17）：1299-1230.

[6] 李維峰，王玉蓉，楊春梅.五味子及其滴丸差示掃描量熱法分析研究[J].中成藥，2005，27（10）：1218-1219.

[7] 周毅生，賈永艷，申小清，等.葛根素固體分散體的制備及其體外研究[J].中國藥學(xué)雜志，2003，38（1）：42-44.

[8] 陳超，周福軍，劉時(shí)喬，等.固體分散技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用[J].藥物評(píng)價(jià)研究，2011，34（4）：279-281.

[9] 劉娛姍，高署，柯學(xué)，等.難溶性藥物固體分散體研究新進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展，2013，37（4）：166-173.

[10] 李娜，崔翰明，吳萍，等.丹參酮固體分散體滴丸的制備工藝優(yōu)選[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（3）：8-12.

[11] 趙巧玲.固體分散體的釋藥機(jī)制及其穩(wěn)定性的研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)：藥學(xué)分冊(cè)，2005，32（1）：52-56.

[12] 郭永輝，楊寧，呂揚(yáng).差示掃描量熱法在晶型藥物研究中的應(yīng)用[R].第二屆中國晶型藥物研發(fā)技術(shù)研討會(huì)，2010-5-（21-23）.

[13] 閆薈，費(fèi)嘉，王蘇會(huì).血塞通滴丸長期試驗(yàn)及其影響性考察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2008，10（9）：1438-1440.

[14] 任秀華，李高.固體分散體在藥劑學(xué)中的應(yīng)用及進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2003，23（2）：110-112.

（收稿日期：2013-10-15 本文編輯：衛(wèi) 軻）