余波，李?lèi)?，朱春潮，楊曉紅，章潔，袁也豐，羅達(dá)亞△，徐方云△

(南昌大學(xué)1基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，2公共衛(wèi)生學(xué)院，3第一附屬醫(yī)院精神衛(wèi)生科，江西南昌 330006)

江西地區(qū)漢族精神分裂癥與短串聯(lián)重復(fù)序列D6S285和D6S296多態(tài)性的關(guān)聯(lián)分析*

余波1，李?lèi)?，朱春潮1，楊曉紅1，章潔1，袁也豐3，羅達(dá)亞1△，徐方云1△

(南昌大學(xué)1基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，2公共衛(wèi)生學(xué)院，3第一附屬醫(yī)院精神衛(wèi)生科，江西南昌 330006)

目的:分析臨床患者短串聯(lián)重復(fù)(STR)序列D6S285和D6S296的基因多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)性，探討精神分裂癥發(fā)病學(xué)的分子機(jī)制。方法：選取江西地區(qū)漢族精神分裂癥患者100例為病例組，健康人群100例為對(duì)照組，采集血液樣本抽提DNA;采用毛細(xì)管電泳技術(shù)檢測(cè)分析STR位點(diǎn)D6S285和D6S296的各等位基因的分布，綜合運(yùn)用多種遺傳學(xué)分析方法統(tǒng)計(jì)分析檢測(cè)結(jié)果。結(jié)果:(1)對(duì)照組D6S285和D6S296各等位基因頻率符合Hardy-Weinberg平衡定律(P＞0.05);(2)病例組D6S285-206等位基因的檢出率為6.60%，明顯低于對(duì)照組的13.70%(P＜0.05)，其相對(duì)危險(xiǎn)度OR=0.448(OR＜1);病例組D6S285-212等位基因的檢出率為82.70%，明顯高于對(duì)照組的73.20%(P＜0.05)，其OR=1.748(OR＞1);(3)在D6S296位點(diǎn)上共檢測(cè)到18種等位基因，各等位基因的檢出率在兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論:人類(lèi)6號(hào)染色體短臂上的D6S285位點(diǎn)附近可能存在與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)的微效基因。

精神分裂癥;短串聯(lián)重復(fù);基因多態(tài)性

精神分裂癥(schizophrenia，SZ)是人類(lèi)最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的精神性疾?。?］，發(fā)病率約為1%，主要表現(xiàn)為思維、情感與行為障礙以及精神活動(dòng)與社會(huì)不協(xié)調(diào)。該病病程遷延反復(fù)，病后患者的學(xué)習(xí)、工作與生活均受到顯著影響，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。大量的證據(jù)已表明，遺傳因素是精神分裂癥的主要病因，其遺傳度約為60%～85%［2］，且屬多基因遺傳。此外還有眾多影響因素如人體必需微量元素的含量等［3］。由于存在生活和社會(huì)環(huán)境、不完全外顯以及遺傳異質(zhì)性等諸多復(fù)雜因素的影響，至今對(duì)其易感基因及患病風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)的定位仍不明確［4-7］。從已有的研究看，除少數(shù)可重復(fù)的陽(yáng)性結(jié)果，如5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)受體、多巴胺D2(dopamine D2)受體基因多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)性已被多家研究機(jī)構(gòu)證實(shí)［8］外，更多的是一些相互矛盾或不一致的研究結(jié)果。這些相互矛盾的結(jié)果也更進(jìn)一步說(shuō)明了該病的異質(zhì)性和作為多基因遺傳的復(fù)雜性。

為了探究精神分裂癥的致病基因，世界各地的研究者付出了極大的努力。大量基因組掃描研究顯示:除了19號(hào)、21號(hào)和Y染色體以外，其余的染色體上都可能含有SZ的易感基因。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)精神分裂癥與6號(hào)染色體的關(guān)系尤其關(guān)注，且對(duì)6p22～24區(qū)域的研究中有較多的陽(yáng)性報(bào)道［6-7］。

本實(shí)驗(yàn)所檢測(cè)的2個(gè)位點(diǎn)D6S285與D6S296均位于第6號(hào)染色體的6p22～24區(qū)域。之所以選擇這2個(gè)侯選位點(diǎn)進(jìn)行精神分裂癥的關(guān)聯(lián)研究，主要的理由是:(1)該區(qū)域已成為近年來(lái)眾多學(xué)者研究精神分裂癥易感基因的熱點(diǎn)區(qū)域。章潔等［9］在2010年的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)6號(hào)染色體上D6S289及D6S1610兩位點(diǎn)可能與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)，這2個(gè)位點(diǎn)均位于6p22～24區(qū)域;張咸寧等［10］和陳建芳等［11］的研究也提出了慢性精神分裂癥可能與人類(lèi)6號(hào)染色體上D6S296位點(diǎn)關(guān)聯(lián)的證據(jù);Moises等［12］對(duì)精神分裂癥的家系研究結(jié)果證實(shí)，在染色體6p區(qū)具有遺傳標(biāo)記連鎖位點(diǎn)，有部分中國(guó)人精神分裂癥患者在D6S285處存在連鎖，但在歐洲人種中并未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的遺傳標(biāo)記連鎖位點(diǎn)。(2)到目前為止，國(guó)內(nèi)外對(duì)D6S285和D6S296這2個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)志與精神分裂癥關(guān)系的研究報(bào)道不多，而有關(guān)江西省漢族精神分裂癥與6號(hào)染色體上D6S285短串聯(lián)重復(fù)(short tandem repeat，STR)序列關(guān)聯(lián)性的研究迄今尚未見(jiàn)報(bào)道，故本實(shí)驗(yàn)具有一定的創(chuàng)新性。

本研究采用STR技術(shù)，以江西地區(qū)漢族精神分裂癥患者為研究對(duì)象，以健康人群為對(duì)照，檢測(cè)其血液標(biāo)本第6號(hào)染色體短臂上D6S285和D6S296各等位基因的頻率分布，探討基因多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)系，以期闡明精神分裂癥發(fā)病學(xué)的分子機(jī)制。

材料和方法

1 研究對(duì)象

1.1 精神分裂癥組精神分裂癥組病例均來(lái)自江西省精神病專(zhuān)科醫(yī)院2010年至2011年間的住院患者，共收集精神分裂癥病例100例，其中男性54例，女性46例，平均年齡為(35.2±6.9)歲。

1.1.1 患者納入標(biāo)準(zhǔn)病例診斷按照國(guó)際疾病分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)第10版精神分裂癥爭(zhēng)端標(biāo)準(zhǔn)(International Classification of Disease，10th Revision，ICD-10)，并參照中國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)精神科分會(huì)2001年出版的《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版。無(wú)器質(zhì)性精神障礙及其它精神疾病，病程在3個(gè)月以上。本實(shí)驗(yàn)收集的樣本主要來(lái)自江西漢族地區(qū)年滿(mǎn)14～55歲的患者，同意參加本研究并取得病人及家屬或法定監(jiān)護(hù)人的同意(簽署知情同意書(shū)并取得倫理委員會(huì)的同意)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)診斷不明確;伴有嚴(yán)重的軀體疾病和腦器質(zhì)性疾病;精神發(fā)育遲緩、癡呆患者;有乙醇依賴(lài)和其它藥物依賴(lài)史;父輩、祖輩近親結(jié)婚或遷移入江西居住者。

1.2 健康人群對(duì)照組健康人群對(duì)照組全血標(biāo)本均來(lái)自南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，系同一時(shí)期健康成人送檢的標(biāo)本。共收集樣本100例，其中男性58例，女性42例，平均年齡(39.5±8.3)歲。

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)患者均來(lái)自于江西漢族地區(qū)并同意參加本次研究;本人及一級(jí)親屬無(wú)精神疾病及自殺史;無(wú)藥物依賴(lài)史及其它嚴(yán)重軀體疾病;志愿者間無(wú)親屬關(guān)系。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)資料不齊全或者不愿意參加本次研究者。

2 方法

2.1 血液標(biāo)本的采集與處理對(duì)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者和對(duì)照組志愿者在征得其知情同意后，用含有EDTA抗凝的真空采血管抽取外周靜脈血3 mL，-20℃保存。

2.2 DNA提取采用百泰克全血基因組DNA快速提取試劑盒(北京百泰克生物技術(shù)有限公司)提取各樣品基因組DNA。

2.3 引物設(shè)計(jì)與配制通過(guò)http://www.ncbi.nlm.nih.gov等人類(lèi)基因組數(shù)據(jù)庫(kù)和Primer3軟件(http://www.sagb.co.uk)，設(shè)計(jì)各微衛(wèi)星位點(diǎn)的熒光引物:D6S285位點(diǎn)5＇端標(biāo)記N，N，N'，N'-四甲基-6-羧基羅丹明(N，N，N'，N'-tetramethyl-6-carboxyrhodamine，TAMRA)，D6S296位點(diǎn)5＇端標(biāo)記6-羧基熒光素(6-carboxyfluorescein，6FAM)，均委托上海生工公司完成。D6S285上游引物5＇-TAMRA-TGTGAAATGGAGAATGACACAGACA-3＇，下游引物5＇-TCCAATAGAAATCAAGCCCTGGTT-3＇;D6S296上游引物:5＇-6FAM-TCTATCCCAGGTTTCTCCAA-3＇，下游引物5＇-GCTTCATCTATAATCAAGACACTCA-3＇。

2.4 PCR擴(kuò)增擴(kuò)增體系:總體積20 μL，其中含有TaKaRa Taq(5×106U/L)0.1 μL、10×PCR Buffer 2.0 μL、dNTP 1.6 μL、DNA模板2 μL、上下游混合熒光引物1 μL和雙蒸水13.3 μL。反應(yīng)條件:95℃變性5 min，分別為95℃30 s，56℃30 s，72℃30 s，35個(gè)循環(huán)，72℃10 min。

2.5 瓊脂糖凝膠電泳鑒定取PCR產(chǎn)物5 μL，用20 g/L瓊脂糖凝膠電泳，以20 bp DNA Ladder Marker為分子量標(biāo)準(zhǔn)品(有13條帶，其中100 bp、200 bp 和500 bp 3條為指示帶，顯示亮帶)。電泳完畢后用Bio-Rad凝膠成像分析系統(tǒng)進(jìn)行照相和保存。

2.6 毛細(xì)管電泳PCR產(chǎn)物的毛細(xì)管電泳按本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的要求，委托上海生工生物工程有限公司完成。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

首先對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行哈迪-溫伯格(Hardy-Weinberg)平衡檢驗(yàn)，確定候選基因各個(gè)位點(diǎn)分布符合Hardy-Weinberg平衡定律;再采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的運(yùn)算與處理，得出各等位基因的頻率，將病例組與對(duì)照組的各頻率進(jìn)行組間比較分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;最后計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度，OR=［Pd×(1-Pc)］/［Pc×(1-Pd)］(Pd為患者組基因頻率，Pc為對(duì)照組基因頻率)，OR＞1時(shí)判為有易感傾向，OR＜1時(shí)判為有抗性?xún)A向。

結(jié)果

1 對(duì)照組D6S285和D6S296各等位基因Hardy-Weinberg平衡分析

經(jīng)哈迪-溫伯格平衡檢驗(yàn)，健康對(duì)照組人群D6S285和D6S296位點(diǎn)上各等位基因頻率分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律(P＞0.05)，表明所選擇的個(gè)體達(dá)到遺傳平衡。

2 D6S285和D6S296各等位基因檢出率及與SZ的關(guān)聯(lián)分析

(1)精神分裂癥病例組和健康對(duì)照組檢出D6S285共有7種等位基因，其片段大小在206～220 bp之間，具體瓊脂糖電泳和毛細(xì)管基因分型見(jiàn)圖1、2。經(jīng)卡方檢驗(yàn)分析后發(fā)現(xiàn)其中有2個(gè)等位基因頻率存在顯著差異，見(jiàn)表1。病例組D6S285位點(diǎn)206等位基因的檢出率為6.60%，對(duì)照組為13.70%，2組比較差異顯著(P＜0.05)，其OR=0.448(OR＜1);病例組D6S285位點(diǎn)212等位基因的檢出率為82.70%，對(duì)照組為73.20%，2組比較有顯著差異(P＜0.05)，其OR=1.748(OR＞1);后采用精確概率法加以驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)上述2個(gè)陽(yáng)性位點(diǎn)P值均為0.027(P＜0.05)，其余5個(gè)等位基因的檢出率經(jīng)組間比較均無(wú)顯著差異(P＞0.05)。(2)2組檢出的D6S296共有18種等位基因，其片段大小在258～296 bp之間，具體瓊脂糖電泳和毛細(xì)管基因分型見(jiàn)圖3、4。各等位基因檢出率在2組間比較，均無(wú)顯著差異(P＞0.05)。在剔除不符合要求的研究數(shù)據(jù)后，我們又選擇了11個(gè)D6S285和D6S296的相關(guān)等位基因進(jìn)行單倍體分析，單倍型頻率的比較采用精確概率法，結(jié)果亦無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，見(jiàn)表3。

Figure 1.The agarose gel electrophoresis of the PCR amplification products of D6S285 in the case group.M:DNA marker;1～7:the samples of the PCR amplification products.圖1 病例組D6S285位點(diǎn)PCR擴(kuò)增產(chǎn)物瓊脂糖凝膠電泳圖譜

Figure 2.The capillary electrophoresis figure of the D6S285-212 alleles in the case group.圖2 病例組D6S285位點(diǎn)212 bp等位基因片段毛細(xì)管電泳圖

表1 精神分裂癥與正常對(duì)照人群D6S285等位基因的關(guān)聯(lián)分析Table 1.The linkage analysis of the D6S285 alleles between the schizophrenia group and the control group

Figure 3.The agarose gel electrophoresis of the PCR amplification products of D6S296 in the case group.M:DNA marker;1～7:the samples of the PCR amplification products.圖3 病例組D6S296位點(diǎn)DNA擴(kuò)增產(chǎn)物瓊脂糖凝膠電泳圖譜

討論

本實(shí)驗(yàn)選擇的研究區(qū)域?yàn)榈?號(hào)染色體的6p22～24區(qū)域，所檢測(cè)的2個(gè)位點(diǎn)D6S285與D6S296均位于此，其中D6S285是位于第6號(hào)染色體短臂上6p22～24區(qū)域內(nèi)一段短串聯(lián)重復(fù)序列。本研究觀察到2組的D6S285位點(diǎn)共檢出7種等位基因，其片段大小介于206～220 bp之間。通過(guò)采用2種不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法均發(fā)現(xiàn)其中有2種等位基因頻率存在顯著差異，具體為:(1)精神分裂癥組D6S285位點(diǎn)206等位基因的檢出率顯著低于對(duì)照組，其OR值為0.448(OR＜1)，關(guān)聯(lián)分析提示D6S285上206等位基因位點(diǎn)附近可能存在精神分裂癥的保護(hù)基因;(2)精神分裂癥組D6S285位點(diǎn)212等位基因的檢出率顯著高于對(duì)照組，其OR值為1.748(OR＞1)，關(guān)聯(lián)分析強(qiáng)烈提示D6S285的212等位基因位點(diǎn)附近可能存在精神分裂癥的易感基因。本片段的其它5個(gè)等位基因檢出率在2組間比較均無(wú)顯著差異(P＞0.05)。該位點(diǎn)的檢測(cè)分析結(jié)果與Moises等［12］的報(bào)道相似，表明江西地區(qū)漢族精神分裂癥人群的D6S285位點(diǎn)附近可能存在與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)的微效基因。

Figure 4.The capillary electrophoresis figure of the D6S296-264 and-274 alleles in the case group.圖4 病例組D6S296位點(diǎn)264 bp及274 bp等位基因片段毛細(xì)管電泳圖

表2 精神分裂癥患者與對(duì)照人群D6S296等位基因的關(guān)聯(lián)分析Table 2.The linkage analysis of the D6S296 alleles between the schizophrenia group and the control group

表3 精神分裂癥與正常對(duì)照人群D6S285與D6S296相關(guān)等位基因的單倍型分析Table 3.The haplotype analysis of the D6S285 and D6S296 alleles between the schizophrenia group and the control group

D6S296也是位于第6號(hào)染色體短臂6p22～p24區(qū)域上的一段短串聯(lián)重復(fù)序列，不同國(guó)家和地區(qū)對(duì)于該位點(diǎn)的研究報(bào)道均有所差異。Straub等［13］、張咸寧等［10］和陳建芳等［11］的研究認(rèn)為慢性精神分裂癥可能與人類(lèi)6號(hào)染色體上D6S296位點(diǎn)相關(guān)聯(lián)，但本研究的結(jié)果與他們的報(bào)道并不一致。本研究觀察到D6S296共有18種等位基因，其片段大小介于258～296 bp之間，通過(guò)對(duì)該位點(diǎn)進(jìn)行單位點(diǎn)分析以及聯(lián)合D6S285與D6S296的相關(guān)等位基因進(jìn)行單倍型關(guān)聯(lián)分析，均未能發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)上各等位基因在2組間存在顯著差異(P＞0.05)，提示該位點(diǎn)可能與江西地區(qū)漢族精神分裂癥人群的發(fā)病因素關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)。我們分析這種差異可能與以下因素有關(guān):(1)精神分裂癥是多基因遺傳疾病，存在顯著的異質(zhì)性和復(fù)雜性，從而會(huì)導(dǎo)致不同實(shí)驗(yàn)室、不同地區(qū)的研究結(jié)果存在較大差異;(2)本研究目前僅限于單個(gè)候選基因的關(guān)聯(lián)性研究策略模式，而靠單個(gè)STR位點(diǎn)進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究的統(tǒng)計(jì)效力較弱;(3)樣本的局限性也可能影響統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的效力;(4)參與本次研究的精神分裂癥患者的病程(急、慢性)參差不齊。因此，要確定D6S296與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)關(guān)系，還需要加大樣本量、明確參與研究的精神分裂癥各亞型及病程、擴(kuò)大采集樣本的研究區(qū)域以盡可能減少疾病的地區(qū)性差異和更多的人種研究等各個(gè)方面來(lái)提供證據(jù)支持。

精神分裂癥是一種高度異質(zhì)性疾病，且屬于多基因遺傳。Maziade等［14］認(rèn)為，精神分裂癥的遺傳特異性研究可能不單單是由一個(gè)特異的位點(diǎn)或者基因所決定的，而可能是由許多相關(guān)易感基因的特殊結(jié)合共同作用的。因此，就本研究結(jié)果而言，雖然發(fā)現(xiàn)D6S285的一些等位基因頻率有顯著差異，顯示可能存在著精神分裂癥的易感基因，但尚不能就此認(rèn)定這些易感基因就是致病基因，且這種基因多態(tài)性也只是一個(gè)包含多種因素相互作用進(jìn)而產(chǎn)生最終表型的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的某一組成部分。因此，擴(kuò)大樣本含量、增加多態(tài)位點(diǎn)的分析和提高相鄰基因的協(xié)同分析，并從基因表達(dá)及腦功能活動(dòng)水平的層面來(lái)進(jìn)一步探索微衛(wèi)星DNA與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)將顯得極為重要。

隨著全基因組關(guān)聯(lián)分析等新的研究手段的日漸成熟，未來(lái)會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的候選基因，但距我們真正在分子遺傳學(xué)水平上揭密精神分裂癥的愿望還相差甚遠(yuǎn)。如何在眾多候選基因中去蕪存菁?如何鑒別基因之間、基因與蛋白質(zhì)之間以及基因與環(huán)境之間的復(fù)雜關(guān)系?這些都是研究者們今后需要面臨的更大挑戰(zhàn)。

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Association between polymorphisms of short tandem repeats D6S285/ D6S296 and schizophrenia among the Han nationality in Jiangxi area

YU Bo1，LI Yue2，ZHU Chun-chao1，YANG Xiao-hong1，ZHANG Jie1，YUAN Ye-feng3，LUO Da-ya1，XU Fang-yun1
(1School of Basic Medical Sciences，2School of Public Health，3Department of Psychiatry，The First Affiliated Hospital，Nanchang University，Nanchang 330006，China.E-mail:luodaya@hotmail.com;scbxu999@sina.com)

AIM:To analyze the association between the genetic polymorphisms of short tandem repeat(STR) sequences of D6S285/D6S296 and schizophrenia.METHODS:Schizophrenia patients of Han nationality in Jiangxi province(n=100)were selected as case group，and 100 normal people served as control group.DNA was extracted from the blood samples and the allelic frequency distribution of STR loci D6S285 and D6S296 was detected by capillary electrophoresis and analyzed by comprehensive genetic methods.RESULTS:The distribution of the alleles in D6S285 and D6S296 in control group was confirmed to match the Hardy-Weinberg equilibrium(P＞0.05).The detection rate of D6S285-206 alleles in case group was 6.60%，which was obviously less than that in control group(13.70%，P＜0.05)，and the relative risk OR was 0.448(OR＜1).The detection rate of D6S285-212 alleles in case group was 82.70%，which was obviously higher than that in control group(73.20%，P＜0.05)，and the OR was 1.748(OR＞1).Eighteen alleles were detected at the D6S296 locus，but no statistically significant difference was found between the 2 groups(P＞0.05).CONCLUSION:The results indicate that minor genes associated with schizophrenia may exist at the D6S285 locus on the short arm of human chromosome 6.

Schizophrenia;Short tandem repeats;Genetic polymorphisms

R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2014.02.013

1000-4718(2014)02-0268-06

2013-08-09

2014-01-01

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.30860319;No.81160248)

△通訊作者羅達(dá)亞Tel:0791-86360581;E-mail:luodaya@hotmail.com;徐方云Tel:0791-88531697;E-mail:scbxu999@sina.com