張志廣

（廣東省韶關(guān)市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一區(qū)，廣東 韶關(guān)512000）

不寧腿綜合征 （restless legs syndrome，RLS）主要表現(xiàn)為安靜及休息狀態(tài)下雙下肢難以形容的感覺異常與不適，迫使患者不停地拍打或者活動下肢，多在夜間休息時出現(xiàn)或加重，造成患者睡眠質(zhì)量下降，根據(jù)病因分為原發(fā)性與繼發(fā)性，而尿毒癥是主要的繼發(fā)病因，發(fā)生率為20%～40%［1］，給尿毒癥患者的生活帶來嚴(yán)重影響。有研究指出［2］，在尿毒癥RLS患者中，腎移植可以緩解RLS癥狀，但透析卻不能，仍然需要對RLS對癥治療。本研究探討了硫酸亞鐵聯(lián)合美多芭治療尿毒癥性不寧腿綜合征的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009－06—2012－06月在韶關(guān)市第一人民醫(yī)院接受尿毒癥相關(guān)治療并合并RLS的患者65例，其中男35例，女30例；年齡42～79歲，平均 （59.2±15.2）歲；血清鐵蛋白8～142μg·L－1，平均 （58.6±12.5）μg·L－1；符合2003年國際不寧腿綜合征委員會 （International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG）制定的RLS診斷標(biāo)準(zhǔn)，除外嚴(yán)重貧血、心衰、感染及帕金森病等。致尿毒癥的原發(fā)?。郝阅I小球腎炎30例，糖尿病腎病10例，高血壓腎病10例，梗阻性腎病6例，慢性間質(zhì)性腎病4例，多囊腎2例，狼瘡性腎炎2例，移植腎失功1例。入組患者抽簽隨機分成治療組33例和對照組32例。兩組患者性別、年齡、原發(fā)病、血清鐵蛋白指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

不寧腿綜合征的診斷須符合2003年國際不寧腿綜合征委員會制定的RLS診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，包括4個基本診斷標(biāo)準(zhǔn)：①強烈活動雙下肢的愿望，常伴感覺異?；虿贿m；②運動不寧；③僅在靜息時癥狀出現(xiàn)或者加重，活動時可部分和暫時消失；④癥狀在傍晚或者夜間加重。此外，還有5個附加臨床癥狀：①睡眠障礙及其后果，如入睡困難、易醒、不多見的白天過度睡眠；②不自主運動，包括睡眠中間歇性肢體運動及覺醒時和休息時不自主肢體運動；③原發(fā)性類型中無異常的神經(jīng)病學(xué)檢查，繼發(fā)性類型中則可見異常實驗室結(jié)果和有關(guān)的臨床體征；④臨床病程：任何年齡均可起病，多呈慢性狀態(tài)，并可長期緩解；⑤部分存在家族史：多為常染色體顯性遺傳。

1.3 治療方法

所有入組患者均在充分血液透析等治療條件下，治療組采取硫酸亞鐵片每次0.3g，每天2到3次，飯后服用；美多芭125～250mg，每日睡前1h口服1次治療。對照組采取美多芭125～250mg，每日睡前1h口服1次治療。

1.4 觀察指標(biāo)

分別在治療前，治療后2、4、12周進(jìn)行評估，包括①根據(jù)IRLSSG評分量表［4］進(jìn)行評分，輕度：1～10分，中度：11～20分，重度：21～30分，極重度：31～40分；②多導(dǎo)睡眠圖 （polysomnography，PSG）對患者進(jìn)行夜間睡眠監(jiān)測，雙側(cè)脛骨前電極記錄睡眠中腿動狀況，主要評價周期性肢動指數(shù)，即平均每小時腿動的次數(shù)［5］，輕度：5～24次，中度：25～49次，重度：≥50次；其次是腿動伴隨的腦電圖覺醒 （微覺醒，arousal）進(jìn)行微覺醒指數(shù)的判定，即睡眠中每小時腿動伴隨覺醒的次數(shù)［6］，輕度：5～20次，中度：20～40次，重度：＞40次。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 IRLSSG量表評分結(jié)果

兩組患者在治療后IRLSSG量表評分均有下降，治療后2、4、12周與治療前比較，評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）。治療后2、4、12周兩組間比較表明治療組療效與對照組在三個時間點上差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （表1）。

表1 兩組治療前后IRLSSG量表評分比較 （分） （＋s）

表1 兩組治療前后IRLSSG量表評分比較 （分） （＋s）

注：與治療前比較ΔP＜0.05，與對照組相比＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

n治療前 治療后2周 治療后4周 治療后12周治療組 33 21±4.8 14±6.1＊Δ 11±5.7＊＊Δ 7±4.0＊Δ對照組 32 22±4.3 16±6.2Δ 13±6.4Δ 8±6.2Δ

2.2 PSG檢查結(jié)果

治療前RLS合并睡眠中周期性肢動 （periodic leg movements in sleep，PLMS）的患者58例 （89%），輕度、中度、重度分別為17、31、10例。治療前兩組間的肢動指數(shù)和微覺醒指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P值分別為0.219，0.373）。治療2、12周后，肢動指數(shù)、微覺醒指數(shù)分別與治療前比較，P值均小于0.05，表明治療后患者顯著好轉(zhuǎn)。治療12周后PSG復(fù)查，有5例肢動指數(shù)和11例覺醒指數(shù)顯示轉(zhuǎn)為正常，其余均為輕度。組間比較顯示，治療2周和治療12周后，治療組與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合治療方案要優(yōu)于常規(guī)治療方案 （表2）。

表2 兩組治療前后PSG指數(shù)比較 （次）（±s）

表2 兩組治療前后PSG指數(shù)比較 （次）（±s）

治療前 治療2周后 治療12周后肢動指數(shù) 微覺醒 肢動指數(shù) 微覺醒 肢動指數(shù) 微覺醒治療組n 33 24±9 23±8 15±8 14±9 5±5 4±4對照組32 23±11 22±10 17±9 15±7 7±4 6±4

2.3 不良反應(yīng)

治療組與對照組均存在惡心、便秘、食道燒灼感等胃腸道刺激癥狀，而治療組相對較多，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。

3 討 論

尿毒癥合并不寧腿綜合征的發(fā)病機制目前尚不十分明確，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)非黑質(zhì)－紋狀體系統(tǒng)，如間腦A11區(qū)、第三腦室旁A14區(qū)、視上核和視交叉及脊髓后角的多巴胺能神經(jīng)元損害是現(xiàn)今RLS發(fā)病機制中較為公認(rèn)的學(xué)說之一，臨床應(yīng)用左旋多巴和多巴胺受體激動劑可明顯地緩解RLS癥狀，相反，多巴胺受體拮抗劑、抗精神病藥可誘發(fā)RLS。此外，有研究者指出［7］，RLS發(fā)病機制可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)鐵缺乏有關(guān)，鐵是多巴胺合成限速酶酪氨酸羥化酶的輔基和多巴胺D2受體輔助因子，鐵缺乏必然導(dǎo)致多巴胺的合成障礙，從而影響多巴胺能神經(jīng)元的功能。國際RLS治療流程中首先把血清鐵蛋白≥45μg·L－1或＜45μg·L－1作為區(qū)分治療的指引［8］，亦進(jìn)一步說明鐵缺乏在RLS發(fā)病機制中的重要作用。而尿毒癥患者由于尿毒癥毒素的作用，食欲不佳及低蛋白飲食、胃腸道功能紊亂等易導(dǎo)致不同程度的缺鐵狀態(tài)，尤其血液透析時鐵的丟失明顯增多，同時治療中促紅細(xì)胞生成素及抗酸藥物的使用也進(jìn)一步加重鐵缺乏。此外，尿毒癥患者鈣磷代謝障礙，甲狀旁腺素及β2－MG等大分子毒素蓄積，亦造成多巴胺的系統(tǒng)功能障礙。但目前國際上關(guān)于鐵缺乏在尿毒癥不寧腿綜合征發(fā)病機制中作用的研究，迄今尚未獲得腎衰竭患者不寧腿綜合征與鐵缺乏有關(guān)的證據(jù)［9］。而在尿毒癥不寧腿綜合征的治療研究中鐵劑多是作為綜合治療的一部分，并未單獨列出。本研究采取硫酸亞鐵聯(lián)合美多芭治療尿毒癥不寧腿綜合征，在直接補充左旋多巴的基礎(chǔ)上，復(fù)方制劑中的周圍脫羧酶抑制劑芐絲肼，避免了大劑量左旋多巴的不良反應(yīng)，而硫酸亞鐵則減少鐵缺乏對多巴胺代謝障礙的作用，從而更好的控制和改善尿毒癥不寧腿綜合征患者的癥狀。研究證實硫酸亞鐵聯(lián)合美多芭治療尿毒癥不寧腿綜合征較單獨使用美多芭治療的療效佳，而在更遠(yuǎn)的時間節(jié)點上效果差異更為明顯。為減輕胃腸道不良反應(yīng)，可以在治療中改良使用有機鐵劑，并輔以維生素C利于鐵劑的吸收。但硫酸亞鐵聯(lián)合美多芭治療尿毒癥不寧腿綜合征的中長期療效及不良反應(yīng)，需要更多樣本進(jìn)行更長時間的研究。有趣的是，本研究入組患者的血清鐵蛋白均值是在正常值范圍，高于45μg·L－1，或許提示尿毒癥不寧腿綜合征患者并非單純的鐵缺乏，而是腦內(nèi)鐵儲備減少或者鐵轉(zhuǎn)運異常，所以我們認(rèn)為腦脊液鐵蛋白含量較血清鐵蛋白對于RLS發(fā)病更為重要和更具有臨床價值。

［1］Collado－seidel V，kohnen R，Samtleben W，et al.Clinical and biochemical findings in uremic patients with and without restless legs syndrome［J］.Am J Kidney Dis，1998，3l（2）：324－328.

［2］中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組.不寧腿的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指南［J］.中華神經(jīng)科雜志，2009，42（10）：709－710.

［3］Collado－Seidel V，Winkelmann J，Trenkwalder C.Antiology and treatment of restless legs syndrome［J］.CNS Drugs，1999，12：9－20.

［4］Walters A S，LeBrocq C，Dhar A，et al.Validation of the international restless legs syndrome study group rating scale for restless legs syndrome［J］.Sleep Med，2003，4：12l－132.

［5］Michael Bonnet，David Carley，Mary Carskadon，et al.Recording and scoring leg movemnts［J］.Atlas Task Force Sleep，1993，16：748－759.

［6］EEG arousals：scoring rules and examples：apreliminary report form the Sleep Disorders Atlas Task Force of the American Sleep Discorders Association［J］.Sleep，1992，15：173－184.

［7］單若瑩，朱艷玲.不寧腿綜合征的臨床分析［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2009，12（6）：39－41.

［8］Silber M H，Ehrenberg B L，Allen R P，et al.An algorithm for the management of restless legs syndrome［J］.Mayo Clin Proc，2004，79：916－922.

［9］沈贅，毛成潔，劉春風(fēng).繼發(fā)性不寧腿綜合征［J］.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2013，13.