田星宇，白 敏，劉岳峰，馬二奎

（1.北京市房山區(qū)第一醫(yī)院影像科，北京102400；2.聊城市人民醫(yī)院核磁共振室，山東聊城252000）

肝膽特異性對比劑Gd－EOB－PTA（釓塞酸）對膽管細(xì)胞癌的評價價值

田星宇1，白 敏2＊，劉岳峰1，馬二奎1

（1.北京市房山區(qū)第一醫(yī)院影像科，北京102400；2.聊城市人民醫(yī)院核磁共振室，山東聊城252000）

膽管癌是繼肝細(xì)胞癌之后第二大常見的肝臟惡性腫瘤，占原發(fā)性肝癌的8%。一些報道發(fā)現(xiàn)使用以釓為基礎(chǔ)的對比劑來描述肝內(nèi)膽管癌的MR影像可獲得較好的結(jié)果，這是因為釓塞酸（Gd－EOBPTA）是一種新型的肝MRI細(xì)胞外和肝膽期對比劑［1］，在與肝內(nèi)其它類型腫瘤（再生結(jié)節(jié)，肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤或HCC）的區(qū)分中，由于肝細(xì)胞能選擇性攝入釓塞酸，而膽管癌來源于膽道上皮，對釓塞酸無明顯攝入，因而從理論上推測通過肝膽期的影像能夠區(qū)別和檢測肝內(nèi)膽管癌［2，3］。本試驗回顧性的觀察Gd－EOB－DTPA增強的MRI與常見的細(xì)胞外MR對比劑對肝內(nèi)膽管癌診斷的差異，探討其臨床應(yīng)用價值。

1 對象和方法

1.1 試驗對象納入標(biāo)準(zhǔn)為：①組織學(xué)檢查證明所有病例肝內(nèi)膽管癌均為原發(fā)腫瘤。②術(shù)前接受Gd－EOB－DTPA作為對比劑進(jìn)行了增強的MRI檢查。在2011年2月到2013年2月間總共有54例病例符合標(biāo)準(zhǔn)，其中男29例，女25例；平均年齡為65.3 ±12.2歲，年齡范圍為28－85歲，腫瘤位于肝臟右葉的占40.7%（22／54），左葉24.1（13／54），中央或雙葉35.2%（19／54）。病灶的平均直徑為（5.9± 3.9）cm。研究得到了我院的倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 MRI檢查方法應(yīng)用西門子MAGIVETOM verio 3.0T磁共振掃描儀，MR平掃常規(guī)掃描序列包括：①軸位快速自旋回波序列T1W1，②軸位快速自旋回波序列（TSE）脂肪抑制T2W1；③冠狀位快速自旋回波序列（TSE）。動態(tài)增強掃描前進(jìn)行預(yù)掃，采用三維容積內(nèi)插快速擾相梯度回波序列，然后使用電動注射器以1ml／s的速度靜脈注射0.025 mmol／kg的Gd－EOB－DTPA。隨后以相同的速率注射30ml 0.9%的生理鹽水沖洗導(dǎo)管。使用T1－w 3DGRE序列（fs）通過透視法從動脈早期（15s）開始掃描，觀察動脈晚期（25s）、門靜脈期（59.5± 3.7）s、平衡期（1min 40.5s±9s）、延遲期（5 min10.8s±3min）和肝膽特異期（60min40s±5 min24s和97min 30s±15min9s）的增強圖像（具體掃描參數(shù)見表1）。

表1 MRI參數(shù)

1.3 影像學(xué)評估由兩名具有豐富肝臟MRI經(jīng)驗的放射科醫(yī)生（5－10年從業(yè)經(jīng)驗）根據(jù)該成像方法中的MRI序列以隨機(jī)順序評估所有的MRI掃描數(shù)據(jù)。如果兩名醫(yī)生的意見不同，納入第三名醫(yī)生，并進(jìn)行討論，以達(dá)到最終統(tǒng)一。如果患者有不止一個病灶，評估最大的一個病灶。比較MR序列和時期中肝內(nèi)膽管癌的邊界和顯示程度，對比不同圖像中噪聲比（CNR）和信噪比（SNR）。為了量化病灶顯示的清晰程度，我們對膽管癌與周圍肝臟組織之間邊界的清晰度進(jìn)行如下界定：1＝邊界模糊，2＝邊界清晰，3＝非常清晰，檢測上述序列中哪種序列以及對比劑注射后延遲時間檢測可以取得最佳的顯示效果。以毗鄰的肝臟實質(zhì)以及背景，觀察CNR和SNR，按如下公式計算：SNR＝SIlesion／SDnoise，CNR＝（SIlesion－SIliver）／SDnoise，其中SIliver和SIlesion分別為肝臟和病灶的信號強度，SDnoise為背景噪聲的標(biāo)準(zhǔn)差［4］。本研究中觀察圖像內(nèi)容還包括腫瘤的影像特征：信號強度，內(nèi)部結(jié)構(gòu)以及病灶同質(zhì)性，中央壞死，對比增強模式，周圍膽管擴(kuò)張以及周圍／中央膽管Gd－EOB－DTPA排泄情況。根據(jù)T2w和未增強的T1w圖像中檢測有代表性的病灶（＞1cm）以及毗鄰的正常肝實質(zhì)信號強度（SI），將腫瘤肝臟病灶分為：與周圍肝實質(zhì)相比，1＝低強度（SIlesion＜SIliver），2＝等強度（SIlesion＝SIliver），3＝高強度（SIlesion＞SIliver）。根據(jù)中央壞死程度，當(dāng)中央病變區(qū)T1w圖像中弱于SI而T2w圖像中信號強認(rèn)定為有液化壞死。按不同動態(tài)時相對比劑增強模式分為：1＝動脈邊緣增強然后間質(zhì)增強，2＝血供豐富整體增強。在T2wTSE fs和T2w HASTE圖像中膽管分支遠(yuǎn)端膨脹則表明出現(xiàn)周圍膽管擴(kuò)張。在肝膽期圖像中評估Gd－EOB－DTPA的外周排泄情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析使用Kolmogorov－Smirnov和Shapiro－Wilk檢驗驗證SNR和CNR的正態(tài)性，并求得其均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。使用方差分析比較正態(tài)分布的變量并檢驗其差異是否具有統(tǒng)計學(xué)意義。使用Bonferroni的方法進(jìn)行成對比較檢驗不同成對序列的SNR和CNR之間的顯著差異。使用Kruskal－Wallis檢驗比較同一病例分類變量（如病灶顯示程度）間的差異的顯著性。然后使用Wilcoxon秩和檢驗對配對樣本進(jìn)行成對比較。統(tǒng)計學(xué)軟件為SPSS16.0，P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 膽管癌MR序列中的主要特點（病灶顯示程度，CNR和SNR）病灶邊緣清晰程度，在肝膽期T1w肝膽特異期中圖像中病灶清晰程度最高，n＝9模糊（16.6%），n＝31清晰（57.4%），n＝14非常清晰（26%）；P＜0.000 1。其次為T1w期，n＝26模糊（48.1%），n＝27清晰（50%），n＝1非常清晰（1.9%）；P＜0.000 1。比例顯著高于其他序列的病灶的顯示程度（圖1）。病灶邊界顯示程度的詳細(xì)情況見表2。肝膽期T1w圖像中CNR最高（76.8± 51.3），其數(shù)值顯著高于未增強的T1w序列（CNR：35.6±21.0；P＜0.000 1）以及肝動脈T1w序列（CNR：53.6±36.8；P＜0.000 1）（圖2），肝膽期圖像比門靜脈圖像的CNR更高，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。T1w中肝內(nèi)膽管癌的SNR最低，為60.4± 35.3。在注射對比劑后T1w序列病灶的SNR提高并在肝膽期達(dá)到峰值（97.3±59.7，與前對比期T1w有顯著差異，P＞0.001）。靜脈晚期和肝膽期SNR之間無明顯的差異，提示膽管癌攝入對比劑主要是由于細(xì)胞外滯留所造成的，而非肝膽攝入。SNR的詳細(xì)情況見表2。

圖1 膽管癌MR序列中的主要特點

圖2 膽管癌MR序列中的主要特點

2.2 腫瘤形態(tài)學(xué)特征所有病例T2w－TSE－fs中肝內(nèi)膽管癌的相對信號強度高，未增強T1w序列中相對信號強度低。多數(shù)病灶內(nèi)部結(jié)構(gòu)不具同質(zhì)性（98.2%）。16例病灶（29.6%）出現(xiàn)中央液化壞死。在動脈期多數(shù)（77.8%）的病灶為動脈邊緣增強之后逐漸下降，腫瘤病灶中央的信號強度在動態(tài)增強早期出現(xiàn)迅速升高，至平衡期達(dá)到一個高值（18.5%），之后病灶中央的信號強度持續(xù)緩慢升高，直至延遲中晚期達(dá)到峰值并開始緩慢下降。在不同動態(tài)時期和肝膽期中，靜脈晚期和肝膽期腫瘤的信號強度最弱（圖2）。多數(shù)病例膽管分支遠(yuǎn)端出現(xiàn)外圍膽管擴(kuò)張，有79.6%的病例在T2w像中顯示出周圍膽道分支擴(kuò)張。有59.3%的病例沒有Gd－EOB－DTPA周圍排泄，約20%的病例膽管系統(tǒng)中可以看見Gd－EOB－DTPA增強，同時還有可見的膽管擴(kuò)張。

表2 成像結(jié)果

3 討論

本試驗中我們使用Gd－EOB－DTPA－MR評估了不同序列中肝內(nèi)膽管癌的顯示程度，增強特性和對比現(xiàn)象。試驗提示在T1w肝膽特異期中肝內(nèi)膽管癌病灶顯示程度最高，并且CNR顯著高于T1w增強和肝動脈期的CNR。說明在肝膽期圖像中肝內(nèi)膽管癌腫瘤邊界的評估價值最高。因此我們認(rèn)為Gd－EOB－DTPA增強的MR成像能顯著改善肝內(nèi)膽管癌的發(fā)現(xiàn)和診斷率。

近來人們不斷開發(fā)肝膽顯像劑來改善其非特異性，細(xì)胞外Gd螯合物（如Gd－DTPA）在局部肝臟病灶的檢出率并確定其特征有重要作用，已經(jīng)證實這種對比劑有助于鑒定肝細(xì)胞癌，F(xiàn)NH（再生結(jié)節(jié)），肝轉(zhuǎn)移癌和肝血管瘤。但對肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的診斷目前國內(nèi)數(shù)據(jù)較少［5，6］，本試驗?zāi)康氖怯^察肝內(nèi)膽管癌的特性并描述不同時期時相信號強度，CNR和肝內(nèi)膽管癌顯示強度程度的變化，以進(jìn)一步提高Gd－DTPA的診斷價值。在本試驗中，我們發(fā)現(xiàn)在T1w肝膽期中圖像病灶顯示程度最高，CNR最高，這提示Gd－EOB－DTPA增強MR成像有助于增強肝內(nèi)膽管癌的可視性，特別是在確定腫瘤邊界及切除范圍中有重要意義。細(xì)胞外含釓對比劑作為臨床應(yīng)用最廣泛的細(xì)胞外對比劑（ECCM）診斷性藥物投入MRI診斷已經(jīng)超過二十年，多數(shù)人認(rèn)為Gd－EOBDTPA和普通ECCM十分相似［7］，但我們試驗中觀察到了二者存在顯著差異。這是因為Gd－EOB－DTPA增強掃描能起到雙期掃描增強作用，在注射后的早期肝動態(tài)掃描中具有細(xì)胞外間隙對比劑的作用，而在延遲相（肝膽特異期）中具有肝細(xì)胞特異性的檢測能力。因此通過第一次動態(tài)增強掃描可以了解病灶血供特點；而第二次動態(tài)掃描可以區(qū)分病灶為肝細(xì)胞性或非肝細(xì)胞性，兩次掃描結(jié)合分析將極大提高定性診斷的準(zhǔn)確性和可靠性［8－10］。ECCM和Gd－EOB－DTPA增強的MRI在肝內(nèi)膽管癌成像中的主要差異在于靜脈晚期和延遲期的增強過程（信號強度和動態(tài)增強模式），這是由于釓不會在腫瘤內(nèi)滯留，因而在對比劑處理后的序列中肝內(nèi)膽管癌通常會出現(xiàn)低強度信號（圖1，2），試驗指出在病例隊列中膽管癌患者靜脈期表現(xiàn)出低信號強度的現(xiàn)象，與動脈血管形成無關(guān)。這是因為在Gd－EOB－DTPA增強的MR成像中，由于腫瘤中功能性肝細(xì)胞缺失，因而肝膽期圖像中肝內(nèi)膽管癌病灶信號弱。但Gd－EOB－DTPA的不足在于很難分辨強動脈增強病灶和靜脈期信號弱的病灶，因為在這種情況下肝細(xì)胞癌和肝內(nèi)膽管癌之間可以沒有差異，其他肝癌（包括從不同原發(fā)腫瘤遷移來的肝轉(zhuǎn)移瘤）可能出現(xiàn)相同的圖像［11］。因此我們還要考慮病灶的形態(tài)學(xué)特征和一般外形，臨床實踐表明肝內(nèi)膽管癌中很少見肝動脈血管增生現(xiàn)象，我們病例隊列中只有2／54例（3.7%），另外，在有對比劑增強CT和MRI檢查中，肝細(xì)胞癌／膽管癌或硬化性HCC／膽管癌都會出現(xiàn)大量纖維化，這也給二者的診斷造成很大的難度。

肝細(xì)胞選擇性對比劑的一個特性是對比劑會在一定程度上被膽管系統(tǒng)排泄出去。核磁共振胰膽管造影術(shù)（MRCP）T2－加權(quán)RARE和HASTE序列已經(jīng)成為肝內(nèi)／肝外膽管形態(tài)學(xué)評估的一種重要的成像方式。對比劑增強的核磁共振膽管造影（CEMRC）使用肝膽對比劑，這種肝膽對比劑會被膽管系統(tǒng)排泄［12］。因此這些底物可以作為T1－加權(quán)MR成像中的膽管對比劑。使用這種方法就可以通過無創(chuàng)途徑對肝膽系統(tǒng)進(jìn)行形態(tài)學(xué)和功能評估。這就解釋了通過Gd－EOB－DTPA的外周排泄可能有助于對膽汁淤積或膽道梗阻的評判。我們發(fā)現(xiàn)約20%沒有膽道局部增強的病例中在腫瘤的遠(yuǎn)端有周圍膽管擴(kuò)張，這是一種膽管阻塞的前期癥狀，但這并不意味著膽汁排泄完全阻斷。

我們試驗對外科具有重要的臨床意義，多數(shù)沒有接受手術(shù)治療的肝內(nèi)膽管癌的患者都會發(fā)展成為晚期肝癌，肝門未受累的肝內(nèi)膽管癌患者的平均存活時間為18－30個月。肝門膽管癌患者的平均存活時間略短，僅為12－24個月。盡管肝門膽管癌患者大部分預(yù)后不佳，但過去10－15年中［13］，由于技術(shù)的進(jìn)步，手術(shù)治療能改善肝門膽管癌患者的存活率，特別是能夠行RO切除的患者5年存活率高達(dá)37%，而R1切除5年存活率為0%［14］。因此這對于腫瘤范圍的精確鑒定是現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)面臨的新的挑戰(zhàn)。這不僅是因為周圍組織的硬化和纖維化很難與肝內(nèi)膽管癌組織區(qū)分開，而且無法解決腫瘤沿神經(jīng)周隙擴(kuò)散的問題。甚至在手術(shù)探查有時也很難確定膽管和肝實質(zhì)腫瘤的實際范圍。我們的試驗分析了肝內(nèi)膽管癌的影像學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)一種最適合評估腫瘤特征的MR序列，以指導(dǎo)外科醫(yī)生更好地界定腫瘤切除范圍。試驗中發(fā)現(xiàn)對比度最高和腫瘤顯示程度最好的序列為Gd－EOB－DTPA增強的肝膽期MR圖像。肝內(nèi)膽管癌肝膽期病灶顯示程度最高，其顯著高于未增強圖像和動態(tài)對比增強圖像，因此在肝膽期MRI圖像對手術(shù)前治療計劃的制定具有重要意義。但需要指出的是制定手術(shù)方案時還要考慮血管立體圖像，為了進(jìn)一步了解該領(lǐng)域，還需要分析其與手術(shù)結(jié)果的相關(guān)性。

我們的試驗還存在一些局限性。首先，單中心回顧性試驗只能在我們院的可用資源隨機(jī)選擇肝內(nèi)膽管癌病例。病例的年齡，腫瘤大小以及腫瘤位置之間存在很大差異。第二，我們的試驗沒有對細(xì)胞外和肝細(xì)胞特異性對比劑進(jìn)行直接比較。近期細(xì)胞ECCM已經(jīng)成為肝臟增強MR成像的金標(biāo)準(zhǔn)。試驗中沒有使用ECCM的平行對照。為了更加準(zhǔn)確的闡述Gd－EOB－DTPA增強MR肝臟成像的優(yōu)勢，應(yīng)該直接比較ECCM和細(xì)胞內(nèi)對比劑（如，Gd－EOB－DTPA）的差異。第三，試驗沒有對病灶顯示程度明顯提高是否有利于患者的治療，改善手術(shù)結(jié)果或延長患者的存活時間進(jìn)行觀察。

總之，肝內(nèi)膽管癌通常在T1w肝膽期影像中呈現(xiàn)低信號病灶，Gd－EOB－DTPA增強MRI在肝膽期表現(xiàn)出病灶顯示程度提高和肝臟－病灶CNR高的特點。因此肝膽期圖像有助于肝內(nèi)膽管癌的診斷并指導(dǎo)醫(yī)生更好地評估腫瘤的可切除性和切除范圍。

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2013－10－16）

1007－4287（2014）10－1670－04

＊通訊作者