李偉其?曾龍宏?莫玉前

【摘要】 目的 探討應(yīng)用蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）檢測對(duì)冠脈粥樣硬化的診斷意義。方法 對(duì)60例冠脈粥樣硬化患者按照冠脈狹窄程度分為輕度組（狹窄<50%）23例、中度組（狹窄50%～75%）26例及重度組（狹窄>75%）11例。對(duì)比三組PCSK9含量差異， 同時(shí)對(duì)所有患者PCSK9含量與甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及冠脈狹窄程度的相關(guān)性進(jìn)行分析， 并分析PCSK9對(duì)診斷冠脈粥樣硬化的意義。結(jié)果 重度組PCSK9含量明顯高于中度組及輕度組（P<0.05）， 同時(shí)PCSK9含量與TG、LDL-C及冠脈狹窄程度存在顯著正向直線相關(guān)性（P<0.05）， 與HDL-C存在負(fù)向相關(guān)性（P<0.05）， PCSK9對(duì)冠脈粥樣硬化存在診斷意義（P<0.05）。結(jié)論 PCSK9檢測對(duì)冠脈粥樣硬化有著明確的診斷意義。

【關(guān)鍵詞】 PCSK9；冠脈粥樣硬化；診斷意義

Clinical significance of convertase subtilisin 9 （PCSK9） for diagnosis of coronary atherosclerosis LI Wei-qi， ZENG Long-hong， MO Yu-qian. Department of Blood Transfusion， Dongguan People's Hospital of Dongguan， 523059， China

【Abstract】 Objective To investigate the diagnostic significance of PCSK9 detection on coronary atherosclerosis. Methods 60 patients of coronary atherosclerosis were divided into three groups according to the degree of coronary artery stenosis. Mild group （narrow<50%）， 23 cases， moderate group （narrow 50-75%）， 26 cases and severe group （narrow>75%）， 11 cases. Differences between three groups of PCSK9 content， and PCSK9 content of all patients with triglyceride （TG）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C） and the relationship between the degree of coronary artery stenosis were analyzed， and the significance of PCSK9 in the diagnosis of coronary atherosclerotic. Results Severe group of PCSK9 content was obviously higher than that in moderate group and mild group（P<0.05）， while PCSK9 content and TG， LDL-C and degree of coronary stenosis in a significant positive linear correlation（P<0.05），and negative correlation with HDL-C（P<0.05），PCSK9 diagnosis of coronary atherosclerosis existed （P<0.05）.Conclusion PCSK9 detection has a definite diagnosis of coronary atherosclerosis.

【Key words】 PCSK9； Coronary atherosclerosis； Diagnostic significance

動(dòng)脈粥樣硬化屬因血脂代謝異常所導(dǎo)致的全身動(dòng)脈疾病， 其是臨床多種疾病的病理基礎(chǔ)， 是威脅中老年健康的主要危險(xiǎn)因素之一。目前對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化檢查主要依靠于動(dòng)脈彩超及血脂檢測， 但因冠狀動(dòng)脈部位的特殊性， 因此臨床診斷冠狀動(dòng)脈粥樣硬化常受到局限。近年來， PCSK9與脂代謝及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性受到臨床重視[1]， 因此本文對(duì)本院行冠狀動(dòng)脈造影檢查明確診斷為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者的PCSK9進(jìn)行分析， 探討應(yīng)用PCSK9檢測對(duì)冠脈粥樣硬化的診斷意義。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2013年3月～2013年10月本院收治的經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查明確存在冠脈狹窄， 且入院前均未服用降脂藥物的患者60例， 按照主動(dòng)脈狹窄程度分為輕度組（狹窄<50%）23例、中度組（狹窄50～75%）26例及重度組（狹窄>75%）11例。輕度組， 男14例， 女9例；年齡41～61歲， 平均（55.41±10.14）歲；中度， 男18例， 女8例；年齡42～60歲， 平均（54.97±9.97）歲；重度組， 男7例， 女4例；年齡40～63歲， 平均（55.66±9.89）歲。三組以上臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 具可比性（P>0.05）。

1. 2 觀察指標(biāo)及方法

1. 2. 1 化驗(yàn)檢測 所有患者均于行冠脈造影檢查前抽取空腹肘靜脈血， 進(jìn)行PCSK9、TG、LDL-C及HDL-C檢查， PCSK9檢測采用ELISA法， TG、LDL-C及HDL-C檢測采用酶法定量。分別統(tǒng)計(jì)各組患PCSK9、TG、LDL-C及HDL-C含量， 對(duì)比三組PCSK9含量， 同時(shí)對(duì)所有患者PCSK9含量與TG、LDL-C及HDL-C的相關(guān)性進(jìn)行分析。

1. 2. 2 冠脈造影檢查 所有患者入組后均行冠脈造影檢查， 切口選擇右股動(dòng)脈， 通過造影檢查， 明確冠脈狹窄程度， 并對(duì)患者進(jìn)行分組。對(duì)比所有患者PCSK9含量與狹窄程度的相關(guān)性。

1. 2. 3 診斷價(jià)值分析 對(duì)PCSK9對(duì)冠脈粥樣硬化診斷的敏感性進(jìn)行分析。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件， 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 用F檢驗(yàn)、直線相關(guān)分析及ROC分析進(jìn)行比較。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 PCSK9含量差異 重度組PCSK9含量明顯高于中度組及輕度組（P<0.05）。見表1。

2. 2 PCSK9含量與TG、LDL-C、HDL-C及冠脈狹窄相關(guān)性 PCSK9含量與TG、LDL-C及冠脈狹窄程度存在顯著正向直線相關(guān)性（P<0.05）， 與HDL-C存在負(fù)向相關(guān)性（P<0.05）。具體見表2。

2. 3 診斷價(jià)值分析 PCSK9對(duì)冠脈粥樣硬化存在診斷意義（P<0.05）。具體見ROC曲線圖（見圖1）和表3。

圖1 ROC曲線

3 討論

PCSK9屬調(diào)控膽固醇代謝的一種特異性分子， 其屬于蛋白酶的一種?；A(chǔ)研究顯示：人類PCSK9基因位于1號(hào)染色體上[2]， 為氨基酸的酸性糖蛋白[3]， 被譽(yù)為第九種蛋白轉(zhuǎn)化酶[4]。PCSK9在成人人體中主要在肝臟、小腸和腎臟中表達(dá)， 在皮膚及神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)較少[5]。PCSK9為脂質(zhì)代謝中的重要調(diào)控因子之一， 臨床有研究顯示PCSK9調(diào)控膽固醇機(jī)制主要通過PCSK9的表達(dá)產(chǎn)物NARC-1實(shí)現(xiàn)， NARC-1可刺激調(diào)節(jié)膽固醇的位點(diǎn)， 并通過與細(xì)胞表面LDL受體黏合， 使LDLs從血液中被除去， 發(fā)生黏合后， 細(xì)胞對(duì)膽固醇與受體均執(zhí)行內(nèi)在化處理， LDLR被循環(huán)到細(xì)胞表面并與新的膽固醇分子結(jié)合， 而膽固醇被處理。PCSK9通過減少細(xì)胞表面LDLR的數(shù)量， 從而達(dá)到影響膽固醇代謝的作用[6]。因體內(nèi)膽固醇的含量對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生有著直接的作用， 因此可見， PCSK9可間接起到影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

本研究主要對(duì)于應(yīng)用PCSK9檢測對(duì)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的診斷的臨床意義進(jìn)行分析。首先研究通過將經(jīng)行冠脈造影證實(shí)存在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的患者按照冠脈狹窄程度進(jìn)行分組， 對(duì)比各組PCSK9含量差異， 結(jié)果顯示重度組PCSK9含量明顯高于中度組及輕度組（P<0.05）。可見隨著冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度的加重， PCSK9含量也隨之升高。同時(shí)本研究又將PCSK9含量與引起動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素TG、LDL-C、HDL-C及冠脈狹窄程度的相關(guān)性進(jìn)行分析， 結(jié)果顯示：PCSK9含量與TG、LDL-C及冠脈狹窄程度存在顯著正向直線相關(guān)性（P<0.05）， 與HDL-C存在負(fù)向相關(guān)性（P<0.05）?？梢奝CSK9含量在脂質(zhì)代謝及動(dòng)脈粥樣硬化的過程中均起到了十分重要的影響作用， 其含量的升高可加重脂代謝異常及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度。此外本研究對(duì)于應(yīng)用PCSK9檢測對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的診斷敏感性進(jìn)行分析， 結(jié)果顯示：PCSK9對(duì)冠脈粥樣硬化存在診斷意義。提示可以應(yīng)用檢測PCSK9含量來用于診斷冠脈粥樣硬化。

通過本研究結(jié)果可見， PCSK9含量增多可顯著增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的程度， 同時(shí)臨床應(yīng)用檢測PCSK9含量， 可對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的診斷及嚴(yán)重程度進(jìn)行初步評(píng)估， 可用于臨床早期診斷冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)準(zhǔn)之一。

參考文獻(xiàn)

[1] Hoffhines AJ，Jen CH，Leary JA，et al. Tyrosylprotein sulfotran-sferase-2 expression is required for sulfation of RNase 9 and Mfge8 in vivo.J Biol Chem， 2009，284（5）：3095-3105.

[2] Seidah NG， Be njannet S， Wickham L， et al. The secretory proprotei n convertase neural apoptosis-regulated convertase1 （NARC-1）： liver regenera tion and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci USA， 2003，100（3）：928-933.

[3] Benjannet S， Rhainds D， Essalmani R， et al. NARC-1/PCSK9 and its natural muta nts：zymogen cleavage and effects on the low density lip oprote in（LDL）receptor and LDL cholesterol. J Biol Chem， 2004，279（47）：48865-48875.

[4] Hunt S C， Hopkins P N， Bulka K， et al. Genetic localization to chromosome1p 32 of the third locus for familial hypercholesterolemia in all tall kindred. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2000，20（4）：1089-1093.

[5] Cunningham D， Danley D E， Geoghegan K F， et al. Structural and biophysical studies of PCSK9 and its mutants linked to familial hypercholesterolemia.Nat Struct Mol Biol， 2007，14（5）：413-419.

[6] Dubuc G， Chamberland A， Wassef H， et al. Statins upreguulate PCSK9， the gene encoding the proprotein convertase neuralapoptosis -regulated convertase-1 implicated in familial huper-choles-terolemia.Arterioscler Thromb Vase Biol， 2004（24）：1454-1459.

1. 2. 2 冠脈造影檢查 所有患者入組后均行冠脈造影檢查， 切口選擇右股動(dòng)脈， 通過造影檢查， 明確冠脈狹窄程度， 并對(duì)患者進(jìn)行分組。對(duì)比所有患者PCSK9含量與狹窄程度的相關(guān)性。

1. 2. 3 診斷價(jià)值分析 對(duì)PCSK9對(duì)冠脈粥樣硬化診斷的敏感性進(jìn)行分析。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件， 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 用F檢驗(yàn)、直線相關(guān)分析及ROC分析進(jìn)行比較。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 PCSK9含量差異 重度組PCSK9含量明顯高于中度組及輕度組（P<0.05）。見表1。

2. 2 PCSK9含量與TG、LDL-C、HDL-C及冠脈狹窄相關(guān)性 PCSK9含量與TG、LDL-C及冠脈狹窄程度存在顯著正向直線相關(guān)性（P<0.05）， 與HDL-C存在負(fù)向相關(guān)性（P<0.05）。具體見表2。

2. 3 診斷價(jià)值分析 PCSK9對(duì)冠脈粥樣硬化存在診斷意義（P<0.05）。具體見ROC曲線圖（見圖1）和表3。

圖1 ROC曲線

3 討論

PCSK9屬調(diào)控膽固醇代謝的一種特異性分子， 其屬于蛋白酶的一種。基礎(chǔ)研究顯示：人類PCSK9基因位于1號(hào)染色體上[2]， 為氨基酸的酸性糖蛋白[3]， 被譽(yù)為第九種蛋白轉(zhuǎn)化酶[4]。PCSK9在成人人體中主要在肝臟、小腸和腎臟中表達(dá)， 在皮膚及神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)較少[5]。PCSK9為脂質(zhì)代謝中的重要調(diào)控因子之一， 臨床有研究顯示PCSK9調(diào)控膽固醇機(jī)制主要通過PCSK9的表達(dá)產(chǎn)物NARC-1實(shí)現(xiàn)， NARC-1可刺激調(diào)節(jié)膽固醇的位點(diǎn)， 并通過與細(xì)胞表面LDL受體黏合， 使LDLs從血液中被除去， 發(fā)生黏合后， 細(xì)胞對(duì)膽固醇與受體均執(zhí)行內(nèi)在化處理， LDLR被循環(huán)到細(xì)胞表面并與新的膽固醇分子結(jié)合， 而膽固醇被處理。PCSK9通過減少細(xì)胞表面LDLR的數(shù)量， 從而達(dá)到影響膽固醇代謝的作用[6]。因體內(nèi)膽固醇的含量對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生有著直接的作用， 因此可見， PCSK9可間接起到影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

本研究主要對(duì)于應(yīng)用PCSK9檢測對(duì)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的診斷的臨床意義進(jìn)行分析。首先研究通過將經(jīng)行冠脈造影證實(shí)存在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的患者按照冠脈狹窄程度進(jìn)行分組， 對(duì)比各組PCSK9含量差異， 結(jié)果顯示重度組PCSK9含量明顯高于中度組及輕度組（P<0.05）?？梢婋S著冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度的加重， PCSK9含量也隨之升高。同時(shí)本研究又將PCSK9含量與引起動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素TG、LDL-C、HDL-C及冠脈狹窄程度的相關(guān)性進(jìn)行分析， 結(jié)果顯示：PCSK9含量與TG、LDL-C及冠脈狹窄程度存在顯著正向直線相關(guān)性（P<0.05）， 與HDL-C存在負(fù)向相關(guān)性（P<0.05）?？梢奝CSK9含量在脂質(zhì)代謝及動(dòng)脈粥樣硬化的過程中均起到了十分重要的影響作用， 其含量的升高可加重脂代謝異常及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度。此外本研究對(duì)于應(yīng)用PCSK9檢測對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的診斷敏感性進(jìn)行分析， 結(jié)果顯示：PCSK9對(duì)冠脈粥樣硬化存在診斷意義。提示可以應(yīng)用檢測PCSK9含量來用于診斷冠脈粥樣硬化。

通過本研究結(jié)果可見， PCSK9含量增多可顯著增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的程度， 同時(shí)臨床應(yīng)用檢測PCSK9含量， 可對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的診斷及嚴(yán)重程度進(jìn)行初步評(píng)估， 可用于臨床早期診斷冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)準(zhǔn)之一。

參考文獻(xiàn)

[1] Hoffhines AJ，Jen CH，Leary JA，et al. Tyrosylprotein sulfotran-sferase-2 expression is required for sulfation of RNase 9 and Mfge8 in vivo.J Biol Chem， 2009，284（5）：3095-3105.

[2] Seidah NG， Be njannet S， Wickham L， et al. The secretory proprotei n convertase neural apoptosis-regulated convertase1 （NARC-1）： liver regenera tion and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci USA， 2003，100（3）：928-933.

[3] Benjannet S， Rhainds D， Essalmani R， et al. NARC-1/PCSK9 and its natural muta nts：zymogen cleavage and effects on the low density lip oprote in（LDL）receptor and LDL cholesterol. J Biol Chem， 2004，279（47）：48865-48875.

[4] Hunt S C， Hopkins P N， Bulka K， et al. Genetic localization to chromosome1p 32 of the third locus for familial hypercholesterolemia in all tall kindred. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2000，20（4）：1089-1093.

[5] Cunningham D， Danley D E， Geoghegan K F， et al. Structural and biophysical studies of PCSK9 and its mutants linked to familial hypercholesterolemia.Nat Struct Mol Biol， 2007，14（5）：413-419.

[6] Dubuc G， Chamberland A， Wassef H， et al. Statins upreguulate PCSK9， the gene encoding the proprotein convertase neuralapoptosis -regulated convertase-1 implicated in familial huper-choles-terolemia.Arterioscler Thromb Vase Biol， 2004（24）：1454-1459.

1. 2. 2 冠脈造影檢查 所有患者入組后均行冠脈造影檢查， 切口選擇右股動(dòng)脈， 通過造影檢查， 明確冠脈狹窄程度， 并對(duì)患者進(jìn)行分組。對(duì)比所有患者PCSK9含量與狹窄程度的相關(guān)性。

1. 2. 3 診斷價(jià)值分析 對(duì)PCSK9對(duì)冠脈粥樣硬化診斷的敏感性進(jìn)行分析。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件， 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 用F檢驗(yàn)、直線相關(guān)分析及ROC分析進(jìn)行比較。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 PCSK9含量差異 重度組PCSK9含量明顯高于中度組及輕度組（P<0.05）。見表1。

2. 2 PCSK9含量與TG、LDL-C、HDL-C及冠脈狹窄相關(guān)性 PCSK9含量與TG、LDL-C及冠脈狹窄程度存在顯著正向直線相關(guān)性（P<0.05）， 與HDL-C存在負(fù)向相關(guān)性（P<0.05）。具體見表2。

2. 3 診斷價(jià)值分析 PCSK9對(duì)冠脈粥樣硬化存在診斷意義（P<0.05）。具體見ROC曲線圖（見圖1）和表3。

圖1 ROC曲線

3 討論

PCSK9屬調(diào)控膽固醇代謝的一種特異性分子， 其屬于蛋白酶的一種?；A(chǔ)研究顯示：人類PCSK9基因位于1號(hào)染色體上[2]， 為氨基酸的酸性糖蛋白[3]， 被譽(yù)為第九種蛋白轉(zhuǎn)化酶[4]。PCSK9在成人人體中主要在肝臟、小腸和腎臟中表達(dá)， 在皮膚及神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)較少[5]。PCSK9為脂質(zhì)代謝中的重要調(diào)控因子之一， 臨床有研究顯示PCSK9調(diào)控膽固醇機(jī)制主要通過PCSK9的表達(dá)產(chǎn)物NARC-1實(shí)現(xiàn)， NARC-1可刺激調(diào)節(jié)膽固醇的位點(diǎn)， 并通過與細(xì)胞表面LDL受體黏合， 使LDLs從血液中被除去， 發(fā)生黏合后， 細(xì)胞對(duì)膽固醇與受體均執(zhí)行內(nèi)在化處理， LDLR被循環(huán)到細(xì)胞表面并與新的膽固醇分子結(jié)合， 而膽固醇被處理。PCSK9通過減少細(xì)胞表面LDLR的數(shù)量， 從而達(dá)到影響膽固醇代謝的作用[6]。因體內(nèi)膽固醇的含量對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生有著直接的作用， 因此可見， PCSK9可間接起到影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

本研究主要對(duì)于應(yīng)用PCSK9檢測對(duì)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的診斷的臨床意義進(jìn)行分析。首先研究通過將經(jīng)行冠脈造影證實(shí)存在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的患者按照冠脈狹窄程度進(jìn)行分組， 對(duì)比各組PCSK9含量差異， 結(jié)果顯示重度組PCSK9含量明顯高于中度組及輕度組（P<0.05）?？梢婋S著冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度的加重， PCSK9含量也隨之升高。同時(shí)本研究又將PCSK9含量與引起動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素TG、LDL-C、HDL-C及冠脈狹窄程度的相關(guān)性進(jìn)行分析， 結(jié)果顯示：PCSK9含量與TG、LDL-C及冠脈狹窄程度存在顯著正向直線相關(guān)性（P<0.05）， 與HDL-C存在負(fù)向相關(guān)性（P<0.05）。可見PCSK9含量在脂質(zhì)代謝及動(dòng)脈粥樣硬化的過程中均起到了十分重要的影響作用， 其含量的升高可加重脂代謝異常及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度。此外本研究對(duì)于應(yīng)用PCSK9檢測對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的診斷敏感性進(jìn)行分析， 結(jié)果顯示：PCSK9對(duì)冠脈粥樣硬化存在診斷意義。提示可以應(yīng)用檢測PCSK9含量來用于診斷冠脈粥樣硬化。

通過本研究結(jié)果可見， PCSK9含量增多可顯著增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的程度， 同時(shí)臨床應(yīng)用檢測PCSK9含量， 可對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的診斷及嚴(yán)重程度進(jìn)行初步評(píng)估， 可用于臨床早期診斷冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)準(zhǔn)之一。

參考文獻(xiàn)

[1] Hoffhines AJ，Jen CH，Leary JA，et al. Tyrosylprotein sulfotran-sferase-2 expression is required for sulfation of RNase 9 and Mfge8 in vivo.J Biol Chem， 2009，284（5）：3095-3105.

[2] Seidah NG， Be njannet S， Wickham L， et al. The secretory proprotei n convertase neural apoptosis-regulated convertase1 （NARC-1）： liver regenera tion and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci USA， 2003，100（3）：928-933.

[3] Benjannet S， Rhainds D， Essalmani R， et al. NARC-1/PCSK9 and its natural muta nts：zymogen cleavage and effects on the low density lip oprote in（LDL）receptor and LDL cholesterol. J Biol Chem， 2004，279（47）：48865-48875.

[4] Hunt S C， Hopkins P N， Bulka K， et al. Genetic localization to chromosome1p 32 of the third locus for familial hypercholesterolemia in all tall kindred. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2000，20（4）：1089-1093.

[5] Cunningham D， Danley D E， Geoghegan K F， et al. Structural and biophysical studies of PCSK9 and its mutants linked to familial hypercholesterolemia.Nat Struct Mol Biol， 2007，14（5）：413-419.

[6] Dubuc G， Chamberland A， Wassef H， et al. Statins upreguulate PCSK9， the gene encoding the proprotein convertase neuralapoptosis -regulated convertase-1 implicated in familial huper-choles-terolemia.Arterioscler Thromb Vase Biol， 2004（24）：1454-1459.